O
Osstteeo op po orro ozza a jja ak ko o p po ow wiik k³³a an niiee
lleecczzeen niia a n niieek kttó órryycch h n no ow wo ottw wo orró ów w
O
Osstteeooppoorroossiiss dduuee ttoo tthhee ttrreeaattm meenntt ooff ssoom mee nneeooppllaassm mss
M
Maarreekk SSppaacczzyyññsskkii,, MMaarrcciinn PPrrzzyybbyyllsskkii,, IIrriinnaa KKaapplleennkkoo,, EEwwaa NNoowwaakk--MMaarrkkwwiittzz
Artyku³ omawia najwa¿niejsze problemy zwi¹zane z osteoporoz¹, wystêpuj¹c¹ jako konsekwencja chorób nowotworowych lub ich leczenia. Charakteryzuje patogenezê tego zjawiska wraz z jego implikacjami klinicznymi oraz wp³ywem na jakoœæ ¿ycia pacjenta.
Jednak zasadniczym celem artyku³u jest wyodrêbnienie grup wysokiego ryzyka zagro¿enia osteoporoz¹ wtórn¹ oraz uœwiadomienie tego problemu praktykuj¹cym klinicystom, stykaj¹cym siê na co dzieñ z problemem choroby nowotworowej.
S³owa kluczowe: osteoporoza, rak, nowotwór, jakoœæ ¿ycia
(Przegl¹d Menopauzalny 2003; 4:46–52)
W Wssttêêp p
Œledz¹c artyku³y ukazuj¹ce siê na ³amach periody- ków medycznych czy te¿ czasopism popularnonauko- wych, mog³oby siê wydawaæ, ¿e na temat osteoporozy napisano i powiedziano ju¿ wszystko. Jednak po g³êb- szej analizie tego problemu dochodzimy do przekona- nia, ¿e tak nie jest.
Problem osteoporozy wtórnej, kiedyœ marginalny, zatacza coraz szersze krêgi wœród pacjentów, wraz z postêpem, który dokonuje siê z ka¿dym rokiem w naukach medycznych. Nawet pomimo braku spek- takularnych sukcesów, podobnie sytuacja przedstawia siê w onkologii. Nowoczesna diagnostyka, która po- zwala na szybsze postawienie diagnozy, oraz leczenie oparte ju¿ nie na wyczuciu pojedynczych osób lecz na zasadach EBM (evidence based medicine) przyczy- niaj¹ siê do sta³ego zwiêkszania odsetka prze¿yæ 5-letnich u pacjentów leczonych z powodu chorób no- wotworowych. Sukcesy te sk³aniaj¹ jednak do zasta- nowienia siê nad dalszymi losami tych ludzi i konse- kwencjami, nieraz bardzo agresywnego leczenia, w aspekcie jakoœci ich ¿ycia.
P
Po od dsstta aw wo ow wee p po ojjêêcciia a
Dla porz¹dku i w³aœciwego zrozumienia przedsta- wiono najistotniejsze definicje.
Osteoporoza jest to uogólniona choroba koœci, któ- r¹ wyró¿nia spadek masy kostnej oraz zniszczenie jej mikroarchitektury, co w konsekwencji prowadzi do zwiêkszonej podatnoœci na z³amania. Osteoporoza dzieli siê na 2 grupy – pierwotn¹ i wtórn¹. W osteopo- rozie pierwotnej ze wzglêdu na patomechanizm wyod- rêbniono inwolucyjn¹ i idiopatyczn¹. Osteoporoza in- wolucyjna dzieli siê na typ I – pomenopauzalny, który dotyczy kobiet i typ II – starczy, dotycz¹cy obu p³ci.
Jednak przedmiotem tego artyku³u jest osteoporoza wtórna, zwi¹zana z okreœlonymi jednostkami chorobo- wymi lub stosowaniem leków (ryc. 1.).
Wœród czynników ryzyka osteoporozy nale¿y wy- mieniæ: zaawansowany wiek, czynniki genetyczne (p³eæ ¿eñska, rasa bia³a, osteoporoza w wywiadzie ro- dzinnym), czynniki antropometryczne (niski wzrost, ma³a masa cia³a, szczup³a sylwetka) i hormonalne (przedwczesna menopauza, zarówno naturalna, jak i chirurgiczna). Bardzo istotny jest równie¿ szeroko po- K
Klliinniikkaa OOnnkkoollooggiiii GGiinneekkoollooggiicczznneejj KKaatteeddrryy GGiinneekkoollooggiiii ii PPoo³³oo¿¿nniiccttwwaa,, AAkkaaddeemmiiaa MMeeddyycczznnaa iimm.. KKaarroollaa MMaarrcciinnkkoowwsskkiieeggoo ww PPoozznnaanniiuu,, kkiieerroowwnniikk:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. MMaarreekk SSppaacczzyyññsskkii
jêty styl ¿ycia, a szczególnie niew³aœciwa dieta, palenie tytoniu, nadu¿ywanie alkoholu, brak æwiczeñ fizycz- nych. Analizuj¹c problem osteoporozy wtórnej, czy te¿
nasilenia osteoporozy pierwotnej, istotne s¹ choroby towarzysz¹ce, spoœród których wymieniæ nale¿y hiper- kortyzolizm, nadczynnoœæ tarczycy, nadczynnoœæ przy- tarczyc, cukrzycê typu 1, anorexia nervosa.
Jak ju¿ wspominano, wraz z postêpem diagnostyki i leczenia w onkologii, osteoporoza sta³a siê jednym z nieod³¹cznych nastêpstw skutecznego leczenia prze- ciwnowotworowego. Doskonale wiadomo, ¿e pozosta- wiona sama sobie prowadzi do z³amañ, które trudno wyleczyæ, co w konsekwencji upoœledza aktywnoœæ, a dla wielu pacjentów – szczególnie w podesz³ym wie- ku – koñczy siê œmierci¹.
Z³amania spowodowane osteoporoz¹ najczêœciej zlokalizowane s¹ w okolicy szyjki koœci udowej, nasa- dy dalszej koœci promieniowej i okolicy lêdŸwiowej krêgos³upa – tzw. z³amania kompresyjne. Skutkiem ta- kich z³amañ jest przewlek³y ból, unieruchomienie i co za tym idzie – brak samodzielnoœci, które drastycznie obni¿aj¹ jakoœæ ¿ycia pacjentów. Wykazano, ¿e 10–20% pacjentów ze z³amaniem szyjki koœci udowej wymaga d³ugotrwa³ej hospitalizacji, a u 20% niezbêd- na jest dalsza sta³a opieka po opuszczeniu szpitala [1].
U wielu pomimo intensywnego leczenia choroba pro- wadzi do œmierci.
Leczenie objawowej osteoporozy jest bardzo trud- ne i daje niezadowalaj¹ce rezultaty. Skuteczna terapia jest mo¿liwa tylko we wczesnym okresie rozwoju cho- roby. Badania densytometryczne, które nale¿y wyko- nywaæ okresowo w grupach podwy¿szonego ryzyka, przyczyniaj¹ siê do poprawy skutecznoœci leczenia osteoporozy.
W trakcie leczenia przeciwnowotworowego docho- dzi do rozwoju osteoporozy wtórnej, na drodze dwóch mechanizmów: hipogonadyzmu lub bezpoœredniego oddzia³ywania na tkankê kostn¹.
O
Osstteeo op po orro ozza a w w m meecch ha an niizzm miiee h
hiip po og go on na ad dyyzzm mu u
Hipogonadyzm mo¿e byæ zjawiskiem zamierzo- nym w strategii przeciwnowotworowej lub nieuniknio- n¹ konsekwencj¹ dzia³añ lekarskich. U kobiet zdro- wych estrogeny w swoim dzia³aniu na tkankê kostn¹ obni¿aj¹ wydzielanie IL-1, TNF-α, GM-CSF (z mono- cytów) oraz IL-6 (z osteoblastów), co hamuje procesy koœciogubne, promuj¹c osteogenezê. Prowadzi to do obni¿enia stê¿enia Ca++ w surowicy krwi i hamuje wydalania Ca++ przez nerki, w konsekwencji przeciw- dzia³aj¹c obni¿eniu poziomu kalcytoniny. W sytuacji niedoboru estrogenów dochodzi do nasilenia procesów resorbcji w koœciach, wzrostu stê¿enia Ca++ w surowi- cy, obni¿enia stê¿enia parathormonu (PTH), obni¿enia
powstawania aktywnej postaci witaminy D3w nerkach i obni¿enia wch³aniania Ca++ w jelitach. Odbija siê to negatywnie na strukturze tkanki kostnej. Z zamierzo- nym hipogonadyzmem mamy najczêœciej do czynienia u pacjentów leczonych z powodu raka piersi i raka pro- staty, gdzie jest czêœci¹ strategii. Natomiast jako skutek uboczny terapii wystêpuje m.in. w czasie leczenia ziar- nicy z³oœliwej (ch³oniak Hodkina) i ch³oniaków nie- ziarniczych, przy przeszczepach szpiku kostnego, w le- czeniu guzów mózgu i raka tarczycy.
O
Osstteeo op po orro ozza a u u p pa accjjeen ntteek k lleecczzo on nyycch h zz p po ow wo od du u rra ak ka a p piieerrssii
Mechanizm hipogonadyzmu w czasie leczenia raka piersi zwi¹zany jest z pooperacyjn¹ chemioterapi¹ ad- juwantow¹. W stosowanych schematach leczenia znaj- duje siê cyklofosfamid (CMF, AC, FAC etc.), który uznano za g³ówny czynnik sprawczy. PóŸniejsze uzu- pe³niaj¹ce leczenie hormonalne antyestrogenami lub inaczej selektywnymi modulatorami receptora estroge- nowego (SERMs), takimi jak tamoxifen, toremifen, droloxifen, inhibitorami aromatazy – aminoglutetymid, anastrozol, letrozol czy te¿ analogami GnRH, dodatko- wo przyczynia siê do wyst¹pienia osteoporozy wtórnej.
W badaniach pacjentek poddanych chemioterapii z powodu raka piersi zaobserwowano, ¿e u 63–96%
miesi¹czkuj¹cych kobiet pojawia siê niewydolnoœæ jaj- ników w ci¹gu pierwszego roku stosowania chemiotera- pii pooperacyjnej, a cyklofosfamid uznano za g³ówny czynnik sprawczy. Obserwowany równoczeœnie wzrost stê¿enia LH i FSH wyklucza pierwotne uszkodzenie przysadki lub podwzgórza i potwierdza pierwotne uszkodzenie gonady [2]. Ryzyko wyst¹pienia niedomo- gi jajników zale¿y od wieku pacjentki, czasu leczenia, ca³kowitej dawki leku. U pacjentek starszych, leczonych d³u¿ej, wy¿szymi dawkami leków, ryzyko jest wy¿sze.
I Pierwotna.
1. Inwolucyjna:
a. typ I – pomenopauzalna – dotyczy kobiet,
b. typ II – starcza – dotyczy obu p³ci:
2. Idiopatyczna.
II Wtórna– zwi¹zana z okreœlonymi jednostkami chorobowymi lub stosowaniem leków.
Ryc. 1. Podzia³ osteoporozy
W leczeniu hormonalnym raka piersi wykorzystuje siê selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERMs), np. tamoxifen, które g³ównie blokuj¹ recep- tory estrogenowe i pomimo ¿e posiadaj¹ pewn¹ we- wnêtrzn¹ aktywnoœæ estrogenn¹, prowadz¹ do rozwoju osteoporozy, która jest skutkiem du¿o s³abszego dzia³a- nia w porównaniu do naturalnych estrogenów. W przy- padku analogów GnRH, bardzo skutecznych w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet przed menopauz¹ zaobserwowano, ¿e prowadz¹ do obni¿enia gêstoœci ko- œci w odcinku lêdŸwiowym po 6 mies. terapii [3].
W leczeniu raka piersi u kobiet po menopauzie, u których Ÿród³em estrogenów pozostaje obwodowa konwersja z androgenów, stosuje siê inhibitory aroma- tazy (np. letrozol). Wydaje siê, ¿e dodatkowo nasilaj¹ one procesy koœciogubne przez zahamowanie resorbcji zwrotnej Ca++ w nerkach i zmniejszenie jego wch³a- niania w jelitach, co z kolei prowadzi do wtórnej nad- czynnoœci przytarczyc (wzrost PTH), a w konsekwen- cji do nasilenia procesów osteoporotycznych [4–6].
H
Hiip po og go on na ad dyyzzm m w w p prrzzeeb biieeg gu u lleecczzeen niia a rra ak ka a p prro osstta attyy
Bezspornym faktem jest, ¿e d³ugotrwa³a terapia an- tyandrogenna jest leczeniem z wyboru w zaawansowa- nych stadiach raka prostaty, daj¹c dobre wyniki. Istnie- j¹ 2 formy takiego leczenia. Pierwsza to kastracja chi- rurgiczna, natomiast druga to kastracja farmakologicz- na z wykorzystaniem analogów GnRH. Ka¿da z nich doprowadza do obni¿enia stê¿enie androgenów o 90%, nie wp³ywaj¹c jednak na androgeny produkowane w nadnerczach. Jest to powód, dla którego w leczeniu konieczny jest uzupe³niaj¹cy dodatek antyandrogenów.
Leki te mo¿na podzieliæ na 2 grupy. Pierwsza to antyan- drogeny steroidowe (octan cyproteronu), które maj¹ zdolnoœæ blokowania androgenów na poziomie komór- ki docelowej oraz wykazuj¹ efekt dzia³ania oœrodkowe- go. Drug¹ ich grup¹ s¹ antyandrogeny niesteroidowe (np. flutamid), niewykazuj¹ce dzia³ania oœrodkowego.
Wp³yw leczenia hormonalnego analogami GnRH na koœci oceniano w licznych pracach. Maillefert w swoich badaniach obserwowa³ zmniejszenie BMD o ok. 7%
w odcinku lêdŸwiowym krêgos³upa i o ok. 6,5% w oko- licy szyjki koœci udowej u mê¿czyzn leczonych analo- gami GnRH przez 18 mies. [7]. Natomiast Townsend odnotowa³ z³amania zwi¹zane z osteoporoz¹, wystêpu- j¹ce u 5% mê¿czyzn leczonych analogami GnRH przez 7 lat [8]. Nale¿y przy tym pamiêtaæ, ¿e zmniejszenie BMD o 1/10 podwaja ryzyko z³amania [9].
Z
Ziia arrn niicca a zz³³o oœœlliiw wa a ii cch h³³o on niia ak kii n niieezziia arrn niicczzee
Leczenie ziarnicy z³oœliwej obejmuje chemiotera- piê wg schematów MOPP (mechloretamina + vincristi-
na + procarbazyna + prednison), COPP (cyklofosfamid + vincristina + procarbazyna + prednison) oraz radiote- rapiê z naœwietlaniem okolic podprzeponowych.
Do rozwoju hipogonadyzmu w ziarnicy z³oœliwej dochodzi w zwi¹zku ze stosowaniem prokarbazyny, co wydaje siê byæ zwi¹zane z wy¿szym odsetkiem wystê- powania uszkodzenia gonad u pacjentów, w leczeniu których wykorzystano ten lek. W doniesieniach Hassel i wsp. zauwa¿yæ mo¿na mniejszy odsetek uszkodzeñ j¹der u ch³opców choruj¹cych na ziarnicê z³oœliw¹, których leczono chemicznie wg schematów bez pro- karbazyny [10]. Bockemeyera w swoich badaniach ob- serwowa³ znacznie ni¿szy odsetek uszkodzeñ gonad wœród chorych na ch³oniaki nieziarnicze, w porówna- niu do chorych na ziarnicê z³oœliw¹ – co istotne w ich leczeniu nie stosuje siê prokarbazyny [11]. Wielu auto- rów obserwowa³o u pacjentek leczonych z powodu ch³oniaków, a niestosuj¹cych hormonalnej terapii za- stêpczej ni¿sz¹ gêstoœæ mineraln¹ koœci w porównaniu do kobiet zdrowych [12–14]. Potwierdza to teoriê o rozwoju hipogonadyzmu jako czynnika sprawczego u pacjentów choruj¹cych na ch³oniaki. Obserwuj¹c pa- cjentów z rozpoznan¹ ziarnic¹ z³oœliw¹ zauwa¿ono, ¿e u 90–100% mê¿czyzn, u których wykorzystano stan- dardowe leczenie ziarnicy z³oœliwej dosz³o do wywo³a- nia dysfunkcji gonad. Tylko u pacjentów, u których nie stosowano prokarbazyny i chemioterapeutyków alkilu- j¹cych, funkcja j¹der pozostawa³a niezaburzona [15].
Wydaje siê, ¿e fizjologicznie powolne procesy prolife- racyjne zachodz¹ce w kanalikach nasiennych stanowi¹ tu pewien mechanizm ochronny dla gonady mêskiej.
W czasie 3, 4 lat obserwacji pacjentów z ziarnic¹ z³o- œliw¹ Holmes odnotowa³ obni¿enie wskaŸnika Z-score œrednio do wartoœci -0,8 w koœci promieniowej, -0,6 w odcinku lêdŸwiowym krêgos³upa i -0,4 w szyjce ko- œci udowej. W badaniach tych gêstoœæ mineralna koœci w odcinku lêdŸwiowym krêgos³upa i szyjce koœci udo- wej korelowa³y ze stê¿eniem testosteronu, co jest po- twierdzeniem roli hipogonadyzmu w procesach ko- œciogubnych u tych pacjentów [16]. U kobiet leczo- nych naœwietlaniem z powodu ziarnicy z³oœliwej, u których radioterapia obejmowa³a swoim zasiêgiem jajniki, a której dawka przekracza 6 Gy na gonadê do- chodzi³o zwykle do wygaœniêcia ich funkcji [17]. Gdy obszar naœwietlania nie obejmowa³ gonad, ryzyko przedwczesnej menopauzy by³o niskie [18]. Zaobser- wowano te¿, ¿e u chorych w wieku do 30 lat chemiote- rapia wywo³uje menopauzê w 1/3 przypadków, pod- czas gdy u starszych odsetek ten wynosi ju¿ ok. 70%.
P
Prrzzeesszzcczzeep p sszzp piik ku u
Przeszczep szpiku jest jedn¹ z mo¿liwoœci leczenia w ostrej bia³aczce szpikowej, ostrej bia³aczce limfa- tycznej, przewlek³ej bia³aczce szpikowej, ziarnicy z³o-
œliwej, ch³oniakach nieziarniczych i szpiczaku mno- gim. Wysokodawkowa chemioterapia i napromienia- nie, które stanowi¹ procedury przygotowawcze do przeszczepu powoduj¹ uszkodzenie jajników ponad 90% pacjentek [19]. Nawet przy daleko id¹cych œrod- kach ostro¿noœci funkcja jajników zostaje utrzymana tylko u jednej na trzy leczone pacjentki [20]. Niewy- dolnoœæ jajników jest rzadko odwracalna i zawsze pro- wadzi do osteoporozy. Castaneda w swoich badaniach obserwowa³ u kobiet z przedwczesn¹ menopauz¹ po przeszczepie szpiku osteoporozê w 20% przypadków, a osteopeniê w 30% [21].
W przypadku mê¿czyzn uszkodzenie gonady mê- skiej daje bardziej dyskretne objawy. Sarafoglou i wsp.
obserwowali 17 ch³opców cierpi¹cych na ostr¹ bia³acz- kê, u których przed okresem pokwitania wykonano przeszczep szpiku. U 13 poziom testosteronu by³ sto- sowny do wieku, u 1 stwierdzono niedomogê komórek Leydiga wymagaj¹c¹ suplementacji androgenów. 36%
mia³o podwy¿szony poziom LH, 64% w okresie po- kwitania mia³o podwy¿szone stê¿enie FSH [22]. Po- dobne wyniki obserwowa³ w swoich badaniach Kaup- pila. Spoœród 10 pacjentów leczonych, 100% mia³o podwy¿szony poziom FSH, 4 nieprawid³owe stê¿enia LH, natomiast poziom testosteronu by³ prawid³owy u wszystkich [23].
H
Hiip po og go on na ad dyyzzm m u u cch ho orryycch h n na a rra ak ka a jj¹ ¹d drra a
Od chwili wprowadzenia do schematów leczenia ci- splatyny trwa³a remisja wystêpuje u 70–90% pacjen- tów z rakiem j¹dra [24]. Skutkiem ubocznym takiego leczenia jest uszkodzenie gonad, objawiaj¹ce siê: pod- wy¿szeniem stê¿enia LH utrzymuj¹cym siê przez wie- le lat, obni¿eniem stê¿enia testosteronu wystêpuj¹cym u 5 do 10% pacjentów. Dodatkowo u ponad 60% pa- cjentów wystêpuje podwy¿szone stê¿enie FSH, które œwiadczy o upoœledzeniu spermatogenezy [25, 26].
Stopieñ uszkodzenia gonady mêskiej koreluje z ca³ko- wit¹ dawk¹ cisplatyny. Uwa¿a siê, ¿e dawka >400 mg/m2wywo³uje efekt toksyczny.
H
Hiip po og go on na ad dyyzzm m u u cch ho orryycch h zz g gu uzza am mii m mó ózzg gu u
Naœwietlanie okolicy guza skutkuje czêsto niedobo- rami w sekrecji gonadotropin, co prowadzi do hipogo- nadyzmu [27]. Rozwa¿a siê równie¿ taki efekt na sku- tek uszkodzenia mechanizmu, który dzia³a hamuj¹co na wydzielanie prolaktyny (PRL) [28]. Podwy¿szone stê¿enie PRL prowadzi do upoœledzenia uk³adu pod- wzgórzowo-przysadkowego.
H
Hiip po og go on na ad dyyzzm m u u cch ho orryycch h n na a rra ak ka a tta arrcczzyyccyy
Radioaktywne izotopy jodu u¿ywane w leczeniu ra- ka tarczycy czêsto wywo³uj¹ przedwczesne wyst¹pie- nie menopauzy. Zjawisko to obserwowane jest szcze- gólnie czêsto u kobiet starszych [29].
O
Osstteeo op po orro ozza a w wttó órrn na a w w m meecch ha an niizzm miiee b
beezzp po oœœrreed dn niieeg go o o od dd dzziia a³³yyw wa an niia a n
na a ttk ka an nk kêê k ko ossttn n¹ ¹
Niezale¿ny od hormonów wp³yw leczenia przeciw- nowotworowego na uk³ad kostny dotyczy przede wszystkim bezpoœredniego oddzia³ywania leków stoso- wanych w schematach przeciwnowotworowych na tkankê kostn¹. Nie bez znaczenia pozostaj¹ leki stoso- wane os³onowo. Na liœcie leków negatywnie wp³ywaj¹- cych na gêstoœæ mineraln¹ koœci znajduj¹ siê metotre- xat, ifosfamid, cyclofosfamid, doxorubicyna, interferon alfa, glukokortykoidy i L-tyroksyna. Nie bez znaczenia pozostaje przeszczep szpiku, o którym pisano wy¿ej oraz niedobór hormonu wzrostu po naœwietlaniu czasz- ki, a tak¿e resekcja ¿o³¹dka.
M
Meetto ottrreexxa att
Metotrexat jest wykorzystywany w leczeniu: raka
¿o³¹dka, guzów pêcherza moczowego, guzów Ewinga, ch³oniaków nieziarniczych, choriocarcinoma, bia³a- czek wieku dzieciêcego, osteosarkomy. Mechanizm osteopatii po metotrexacie polega na kompetycyjnym blokowaniu przez MTX wykorzystania kwasu foliowe- go, który jest niezbêdny do prawid³owego przebiegu procesów powstawania DNA. W koœciach skutkuje to zmniejszon¹ liczb¹ osteoblastów powstaj¹cych z ko- mórek pierwotnych [30, 31]. Natomiast wyniki innych badañ wskazuj¹ na negatywny wp³yw MTX na procesy mineralizacji. Wed³ug autorów, MTX mniej upoœledza funkcjê osteoklastów, co skutkuje przewag¹ procesów koœciogubnych [32]. Liczne doniesienia wskazuj¹, ¿e zastosowanie MTX w leczeniu ostrej bia³aczki limfa- tycznej powodowa³o rozwój zaawansowanej osteopo- rozy i wyst¹pienie z³amañ patologicznych nawet do 50% leczonych [33, 34]. Halton w grupie 40 dzieci le- czonych z powodu ostrej bia³aczki limfatycznej obser- wowa³ u ponad 10% osteopeniê ju¿ przed leczeniem, natomiast po zakoñczonym leczeniu ju¿ u ponad 60%, a u prawie 40% dosz³o do wyst¹pienia z³amañ patolo- gicznych [35]. Podobne obserwacje poczyniono w przypadku osteosarcoma, czy guzów mózgu leczo- nych metotreksatem, co mo¿e sugerowaæ, ¿e za nasile- nie procesów koœciogubnych odpowiada lek. Metotre- xat stosowany w niskich dawkach wydaje siê nie przy- spieszaæ procesów utraty masy kostnej.
IIffo ossffa am miid d
Ifosfamid wykorzystuje siê w leczeniu guzów li- tych u dzieci (osteosarcoma). W czasie jego stosowa- nia radiologiczne objawy osteomalacji obserwowano u ponad 10% dzieci leczonych ifosfamidem z powodu guza Wilmsa oraz u prawie 20% leczonych z powodu fibrosarcoma [36]. Mechanizm osteopatii po ifosfami- dzie polega na czasowym lub sta³ym uszkodzeniu ka- nalików proksymalnych w nerkach, co skutkuje obni-
¿eniem progu resorbcji fosforanów, a w konsekwencji doprowadza do nerkowej utraty fosforanów, kalciurii i kwasicy przyczyniaj¹c siê do rozwoju osteomalacji.
Rozwa¿a siê te¿ inne mechanizmy.
IIn nn nee cch heem miio otteerra ap peeu uttyyk kii
W badaniach na zwierzêtach, którym podawano cyclofosfamid obserwowano osteopeniê na skutek zmniejszenia liczby osteoblastów i osteoklastów [37].
Natomiast doxorubicyna w badaniach na zwierzêtach i liniach komórkowych zmniejsza³a o 60% formowanie tkanki kostnej[38].
IIn ntteerrffeerro on n a allffa a
Interferon alfa znalaz³ zastosowanie m.in. w lecze- niu bia³aczki w³ochatokomórkowej. Moduluje on funk- cje osteoblastów i osteoklastów, wywo³uj¹c spadek produkcji bia³ek i hamuj¹c ich proliferacjê. Nie ma jed- nak wp³ywu na ró¿nicowanie komórek [39]. Na liniach ludzkich osteoblastów wywo³ywa³ zmniejszenie stê¿e- nia receptorów dla PTH [40]. Jego wp³yw na szkielet nadal pozostaje niejasny.
G
Glliik ko ok ko orrttyyk ko osstteerro oiid dyy
Glikokorykosteroidy stanowi¹ sk³adow¹ wielu schematów leczenia w onkologii. Na drodze ró¿nych mechanizmów doprowadzaj¹ do obni¿enia aktywno- œci osteoblastów [41]. Najszybsze zmniejszenie war- toœci BMD wystêpuje w ci¹gu pierwszego roku ich stosowania.
O
Osstteeo op po orro ozza a p po o ttrra an nssp plla an ntta accjja acch h
Przeszczep szpiku kostnego doprowadza do zmniejszenia mineralnej gêstoœci koœci na skutek hipo- gonadyzmu, o czym pisano wczeœniej, ale równie¿
w mechanizmie bezpoœredniego oddzia³ywania na tkankê kostn¹. Zarówno choroba podstawowa, bêd¹ca przyczyn¹ przeszczepu, jak i stosowanie glukokortyko- idy i cyklosporyna stosowane po nim, dodatkowo nasi- laj¹ procesy koœciogubne [42].
Ocenia siê, ¿e po przeszczepie w¹troby czêstoœæ z³amañ patologicznych wynosi nawet do 70% w ci¹gu pierwszego roku od operacji. [43, 44].
R
Ra ak k tta arrcczzyyccyy ii lleecczzeen niiee L L--ttyyrro ok kssyyn n¹ ¹
Zaobserwowano, ¿e obni¿enie stê¿enia TSH prze- d³u¿a remisjê raku tarczycy. Stosowanie L-tyroksyny korzystnie wp³ywa na utrzymanie niskich stê¿eñ TSH, lecz z drugiej strony w mechanizmie poœrednim silniej pobudza procesy koœciogubne ni¿ koœciotwórcze [45, 46] W zwi¹zku z tym nie zaleca siê stosowania zbyt wysokich dawek L-tyroksyny, a dawkê powinien okre- œlaæ poziom TSH.
N
Niieed do ob bo orryy h ho orrm mo on nu u w wzzrro ossttu u ((G GH H)) p
po o n na aœœw wiieettlla an niiu u o ok ko olliicc cczza asszzk kii
Naœwietlanie czaszki powszechnie wykorzysty- wane w leczeniu guzów mózgu, a przede wszystkim przerzutów ma wiele dzia³añ ubocznych. Jak wiado- mo, hormon wzrostu bezpoœrednio stymuluje proce- sy powstawania koœci. Zaobserwowano, ¿e wydziela- nie GH ulega jako pierwsze upoœledzeniu na skutek dzia³ania jatrogennego, a stosowanie dawek promie- niowania powy¿ej 24 Gy niesie za sob¹ du¿e prawdo- podobieñstwo niedoborów GH. Wysokie dawki na- promieniania w krótkim okresie maj¹ bardziej nieko- rzystny wp³yw na wydzielanie GH ni¿ taka sama dawka ca³kowita w d³u¿szym okresie [47]. U osób doros³ych OUN jest mniej wra¿liwy na dzia³anie czynników zewnêtrznych w porównaniu do dzieci.
W swoich badaniach Vassilopoulou i Selin wykazali osteopeniê u 26 osób poddanych naœwietlaniu OUN z powodu ró¿nych guzów [48].
O
Osstteeo op po orro ozza a p po o w wyycciiêêcciiu u ¿¿o o³³¹ ¹d dk ka a
U pod³o¿a tej niedomogi le¿y upoœledzenie wch³a- niania wit. D i wapnia oraz unikanie przez chorych po operacji spo¿ywania nabia³u ze wzglêdu na mo¿liwoœæ wyst¹pienia zespo³u poresekcyjnego (tzw. Dumping syndrom) lub biegunek.
P
Po od dssu um mo ow wa an niiee ii w wn niio ossk kii
Z powodu wzrastaj¹cej liczby pacjentów onkolo- gicznych, problem osteoporozy po leczeniu przeciw- nowotworowym staje siê coraz bardziej istotny. Inten- cj¹ autorów by³o przedstawienie szerokiej gamy mo¿- liwoœci wyst¹pienia osteoporozy wtórnej na skutek procesów nowotworowych per se i na skutek ich le- czenia. Nale¿y podkreœliæ, ¿e tego typu osteoporozie
mo¿na skutecznie zapobiegaæ, jak i j¹ leczyæ. Wa¿ne tylko, aby zdawaæ sobie sprawê z tego problemu, umieæ wyodrêbniæ grupy o podwy¿szonym ryzyku i m¹drze wykorzystywaæ narzêdzia do wczesnego roz- poznawania choroby. Zaniedbania w opiece po lecze- niu przeciwnowotworowym mog¹ doprowadziæ do wyst¹pienia przewlek³ego bólu, upoœledzaæ spraw-
noœæ, a co za tym idzie, obni¿aæ jakoœæ ¿ycia pacjen- tów skutecznie leczonych na oddzia³ach onkologicz- nych. Podsumowuj¹c, mo¿na powiedzieæ, ¿e najwa¿- niejsza jest w³aœciwa ocena zagro¿enia osteoporoz¹ wtórn¹ i jak najwczeœniejsze jej zapobieganie tak, aby osoby skutecznie leczone z powodu jednej choroby nie stawa³y siê ofiarami innej.
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Cooper C. The crippling consequences of fractures and their impact on quality of life. Am J Med 1997;
103: 12S-19s.
2. Plowchalk DR, Mattison DR. Phosphoramide mustard is responsible for the ovarian toxicity of cyclo- phosphamide. Toxicol Appl Pharmacol 19, 107: 472-81,
3. Johansen J, Riis B, Hassager C, et al. The effect of gonadotropin-releasing hormone agonist analog (na- farelin) on bone metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1988; 91, 67: 701-6.
4. Dowsett M. Future uses for aromatase inhibitors in breast cancer. Mol Biol 1996; 61: 261-6.
5. Brodie A, Lu Q, Long B. Aromatase and its inhibitors. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69: 205-10.
6. Hamilton A, Piccart M. The third-generation non-steroidal aromatase inhibitors: Areview of their cli- nical benefits in the second-line hormonal treatment of advanced breast cancer. Ann Oncol 1999; 10:
377-84.
7. Maillefert JF, Sibilia J, Michel F, et al. Bone mineral density in men treated with synthetic gonadotro- pin-releasing hormone agonists for prostatic carcinoma. J Urol 1999; 161: 1219-22.
8. Townsend MF, Sanders WH, Northway RO, et al. Bone fractures associated with luteinizing hormo- ne-releasing hormone agonists used in the treatment of prostate carcinoma. Cancer 1997; 79: 545-50.
9. Melton LJ III, Atkinson EJ, O’Fallon WM, et al. Long-term fracture prediction by bone mineral asses- sed at different skeletal sites. Bone Miner Res 1993; 8: 1227-33.
10. Hassel JU, Brämswig JH, Schlegel W, et al Testicular function following OPA/COMP-chemotherapy in pubertal boys treated for Hodgkin’s disease: Results in 25 patients of the West-German study DAL-HD- -85 not receiving procarbazine. Padiatr 1991; 203: 268-72.
11. Bokemeyer C, Schmoll HJ, van Rhee J, et al. Lon- term gonadal toxicity after therapy for Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol 1994; 68: 105-10.
12. Redman JR, Bajorunas DR, Wong G, et al. Bone mineralization in women following successful treat- ment of Hodgkin’s disease. Am J Med 1988; 85: 65-72.
13. Ratcliffe MA, Lanham SA, Reid DM, et al. Bone mineral density (BMD) in patients with lymphoma:
The effects of chemotherapy, intermittent corticosteroids and premature menopause. Hematol Oncol 1992; 10: 181-7.
14. Kreuser ED, Felsenberg D, Behles C, et al. Long-term gonadal dysfunction and its impact on bone mi- neralization in patients following COPP/ABVD chemotherapy for Hodgkin’s disease. Ann Oncol 1992;
3: 105-10, (suppl 4).
15. Hassel JU, Brämswig JH, Schlegel W, et al Testicular function following OPA/COMP-chemotherapy in pubertal boys treated for Hodgkin’s disease: Results in 25 patients of the West-German study DAL-HD- 85 not receiving procarbazine. Padiatr 1991; 203: 268-72.
16. Holmes SJ, Whitehouse RW, Clark ST, et al: Reduced bone mineral density in men following chemo- therapy for Hodgkin’s disease. Br J Cancer 1994; 70: 371-5.
17. Howell S, Shalet S. Gonadal damage from chemotherapy and radiotherapy. Clin North Am 1998; 27:
927-43.
18. Madsen BL, Giudice L, Donaldson SS. Radiation-induced premature menopause: Amisconception.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 1461-4.
19. Schimmer AD, Quatermain M, Imrie K, et al: Ovarian function after autologous bone marrow trans- plantation. J Clin Oncol 1998; 16: 2359-63.
Summary
This article describes the most important issues related to osteoporosis secondary to neo- plastic diseases or their treatment with special focus on their pathogenesis and clinical con- sequences and influence on quality of the patient’s life. But the most important aim of this article is to identify the higher risk groups and to remind of this problem to a clinician, who is in has permanent contact with neoplastic disease’s problem.
Key words: osteoporosis, cancer, neoplasm, quality of life
20. Chatterjee R, Mills W, Katz M, et al. Prospective study of pituitary-gonadal function to evaluate short- -term effects of ablative chemotherapy or total body irradiation with autologous or allogenic marrow trans- plantation in post-menarcheal female patients. Transplant 1994; 13: 511-7.
21. Castaneda S, Carmona L, Carvajal I, et al. Reduction of bone mass in women after bone marrow transplantation. Calcif Tissue Int 1997; 60: 343-7.
22. Sarafoglou K, Boulad F, Gillio A, et al. Gonadal function after bone marrow transplantation for acute leukemia during childhood. J Pediatr 1997; 130: 210-6.
23. Kauppila M, Viikari J, Irjala K, et al. The hypothalamus-pituitary-gonad axis and testicular function in male patients after treatment for haematological malignancies. J Intern Med 1998; 244: 411-6.
24. Hartmann JT, Kanz L, Bokemeyer C. Diagnosis and treatment of patients with testicular germ cell can- cer. Drugs 1999; 58: 257-81.
25. Johnson DH, Hainsworth JD, Linde RB, et al. Testicular function following combination chemothera- py with cis-platin, vinblastine, and bleomycin. Med Pediatr Oncol 1984; 12: 233-8.
26. Nijman JM, Schraffordt Koops H, Kremer J, et al. Gonadal function after surgery and chemothera- py in men with stage II and III nonseminomatous tumors. J Clin Oncol 1987; 5: 651-656, 27. Constine LS, Woolf PD, Cann D, et al. Hypothalamic-pituitary dysfunction after radiation for brain
tumors. N Engl J Med 1993; 328: 87-94.
28. Samaan NA, Schultz PN, Yang KP, et al. Endocrine complications after radiotherapy for tumors of the head and neck. J Lab Clin Med 1987; 109: 364-72.
29. Raymond JP, Izembard M, Marliac V, et al. Temporary ovarian failure in thyroid cancer patients after thyroid remnant ablation with radioactive iodine. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69: 186-90.
30. Scheven BA, van der Veen MJ, Damen CA, et al. Effects of methotrexate on human osteoblasts in vi- tro: Modulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3. J Bone Miner Res 1995; 10: 874-80.
31. Preston SJ, Clifton-Blight P, Laurent MR, et al. Effect of methotrexate and sulphasalazine on UMR 106 rat osteosarcoma cells. Rheumatol 1997; 36: 178-84.
32. May KP, Mercill D, McDermott MT, et al. The effect of methotrexate on mouse bone cells in culture.
Arthritis Rheum 1996; 39: 489-94.
33. Ragab AH, Frech RS, Vietti TJ. Osteoporotic fractures secondary to methotrexate therapy of acute leu- kemia in remission. Cancer 1970; 25: 580-5.
34. Schwartz AM, Leonidas JC. Methotrexate osteopathy. Skeletal Radiol 1984; 11: 13-6.
35. Halton JM, Atkinson SA, Fraher L, et al. Altered mineral metabolism and bone mass in children du- ring treatment for acute lymphoblastic leukemia. J Bone Miner Res 1996; 11: 1774-83.
36. Burk CD, Restaino I, Kaplan BS, et al. Ifosfamide-induced renal tubular dysfunction and rickets in chil- dren with Wilms’ tumor. J Pediatr 1990; 117: 331-5.
37. Wang TM, Shih C. Study of histomorphometric changes of the mandibular condyles in neonatal and ju- venile rats after administration of cyclophosphamide. Acta Anat 1986; 127: 93-9.
38. Friedländer GE, Tross RB, Doganis AC, et al. Effects of chemotherapeutic agents on bone: 1. Short- -term methotrexate and doxorubicin (Adriamycin) treatment in a rat model. Bone Joint Surg 1984;
66A: 602-7.
39. Beresford JN, Taylor GT, Triffitt JT. Interferons and bone: Acomparison of the effects of interferon- -alpha and interferon-gamma in cultures of human bone-derived cells and an osteosarcoma cell line. Eur J Biochem 1990; 193: 589-97.
40. Tsuda-Futami E, Shioi A, Jono S, et al. Lymphoblastoid interferon-alpha downregulates parathyroid hormone (PTH) /PTH-related peptide (PTHrP) receptor expression in human osteoblastic cells (Saos-2).
Bone 1998; 23: 205-211,
41. Canalis E. Mechanisms of glucocorticoid action in bone: Implications to glucocorticoid-induced osteoporo- sis. Endocrinol Metab 1996; 81: 3441-7.
42. Keilholz U, Max R, Scheibenbogen C, et al: Endocrine function and bone metabolism 5 years after autologous bone marrow/blood-derived progenitor cell transplantation. Cancer 1997; 79: 1617-22.
43. McDonald JA, Dunstan CR, Dilworth P, et al. Bone loss after liver transplantation. Hepatology 1991; 14: 613-9.
44. Katz IA, Epstein S. Posttransplantation bone disease. J Bone Miner Res 1992; 7: 123-6.
45. Toh SH, Claunch BC, Brown PH. Effect of hyperthyroidism and its treatment on bone mineral content.
Intern Med 145: 883-886, 1985.
46. Diamond T, Vine J, Smart R, et al. Thyrotoxic bone disease in women: Apotentially reversible disor- der. Ann Intern Med 1994; 120: 8-11.
47. Shalet SM. Radiation and pituitary dysfunction. N Engl J Med 1993; 328: 131-3.
48. Vassilopoulou-Sellin R, Brosnan P, Delpassand A, et al. Osteopenia in young adult survivors of chil- dhood cancer. Med Pediatr Oncol 1999; 32: 272-8.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
prof. dr hab. Marek Spaczyñski Klinika Onkologii Ginekologicznej Katedry Ginekologii i Po³o¿nictwa, Akademia Medyczna
im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ul. Polna 33
60-535 Poznañ
