Choroby nerek u pacjenta z cukrzycą Poradnik lekarza praktyka. Prof. dr hab. n. med. Marcin Adamczak dr n. med. Agnieszka Witkowska

Prof. dr hab. n. med. Marcin Adamczak  dr n. med. Agnieszka Witkowska

Choroby nerek u pacjenta z cukrzycą

Poradnik lekarza praktyka

Kryteria wyrównania glikemii u chorych na cukrzycę (1).

HbA

OGÓLNE < 7,0%

Chorzy z cukrzycą typu 1 i krótkotrwałą cukrzycą typu 2 < 6,5%

Kobiety planujące ciążę, z cukrzycą przed ciążą i w I trymestrze ciąży < 6,5%

Kobiety w II i III trymestrze ciąży < 6,0%

Chorzy > 65. r.ż., gdy przewiduje się przeżycie dłuższe niż 10 lat < 7,0%

Chorzy w zaawansowanym wieku i/lub z dużym ryzykiem chorób krążenia < 8,0%

Chorzy z PChN w stadiach 3–5 7–8%

HbA1c – hemoglobina glikowana, PChN – przewlekła choroba nerek

1. Kryteria rozpoznania cukrzycy i przewlekłej choroby nerek

Zasady rozpoznawania zaburzeń gospodarki węglowodanowej (1).

Glikemia przygodna Glikemia na czczo Glikemia w 120 min OGTT Interpretacja wyniku

mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l

70–99 3,9–5,5 < 140 < 7,8 PRAWIDŁOWY

100–125 5,6–6,9 Nieprawidłowa

glikemia na czczo (IFG)

140–199 7,8–11,0 Nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT)

> 200 + objawy

hiperglikemii > 11,1 > 125 oznaczone

dwukrotnie > 7 > 200 > 11,1 CUKRZYCA

glikemia – stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej, OGTT – doustny test obciążenia 75 g glukozy

Docelowe wartości stężeń lipidów w osoczu u chorych na cukrzycę (1).

Ryzyko chorób układu krążenia

Cholesterol LDL Cholesterol nie-HDL Cholesterol HDL Trójglicerydy

mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl mmol/l

Bardzo wysokie* < 55 lub zmniejszenie

o 50%

< 1,4 lub zmniejszenie

o 50% < 85 < 2,2 > 40 u mężczyzn

> 45 u kobiet

> 1,0 u mężczyzn

> 1,2 u kobiet

< 150 < 1,7

Wysokie** < 70 lub zmniejszenie

o 50%

< 1,8 lub zmniejszenie

o 50% < 100 < 2,6

niższe ryzyko chorób układu krążenia.

Umiarkowane*** < 100 < 2,6 Nie podano

* Chorzy z bardzo wysokim ryzykiem chorób układu krążenia: chorzy na cukrzycę z powikłaniami chorób układu krążenia (przebyty zawał serca, ostry zespół wieńcowy, przebyte procedury rewaskularyzacyjne, udar, przejściowy atak niedokrwienny, choroby naczyń obwodowych) lub z innymi uszkodzeniami narządowymi (białkomocz, albuminuria, upośledzenie funkcji nerek:

GFR < 30 ml/min/1,73 m², przerost lewej komory, retinopatia, neuropatia), lub z co najmniej trzema głównymi czynnikami ryzyka (wiek, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, palenie papierosów, otyłość), lub z wczesnym początkiem cukrzycy typu 1 o długim czasie trwania (powyżej 20 lat).

** Chorzy z wysokim ryzykiem chorób układu krążenia: chorzy na cukrzycę bez przewlekłych powikłań cukrzycy i innych czynników ryzyka chorób układu krążenia.

*** Chorzy z umiarkowanym ryzykiem chorób układu krążenia: chorzy na cukrzycę typu 1 (< 35. r.ż.) albo na cukrzycę typu 2 (< 50. r.ż.) z czasem trwania cukrzycy < 10 lat, bez powikłań i czynników ryzyka chorób układu krążenia.

Kryteria rozpoznania PChN (4).

Kryterium (alternatywnie) Opis szczegółowy Badania diagnostyczne Czas trwania Uszkodzenie nerek Nieprawidłowości morfologiczne Badania obrazowe

> 3 miesiące Wskaźniki uszkodzenia nerek Badania krwi, moczu

GFR < 60 ml/min/1,73 m² Z uszkodzeniem nerek lub bez

uszkodzenia Kreatynina w surowicy krwi, (eGFR wg wzoru MDRD lub CKD-EPI)

eGFR – szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR – wskaźnik przesączania kłębuszkowego, PChN – przewlekła choroba nerek

Stadia PChN (4).

Stadium PChN Opis szczegółowy GFR ml/min/1,73 m²

1 Prawidłowe lub zwiększone GFR > 90

2 Niewielkie zmniejszenie GFR 89–60

3a Zmniejszenie GFR między niewielkim a umiarkowanym 59–45

3b Zmniejszenie GFR między umiarkowanym a ciężkim 44–30

4 Ciężkie zmniejszenie GFR 29–15

5 Schyłkowa niewydolność nerek < 15

GFR – wskaźnik przesączania kłębuszkowego, PChN – przewlekła choroba nerek

2. Postępowanie przy rozpoznaniu cukrzycy u chorego z przewlekłą chorobą nerek

Kryteria rozpoznawania cukrzycy u chorych z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w dowolnym stadium, a także metody monitorowania wyrównania metabolicznego cukrzycy są takie same jak w populacji ogólnej.

Odrębności przebiegu cukrzycy u chorych z PChN (3, 4).

Zaburzenia występujące w PChN Wpływ na metabolizm węglowodanów Ryzyko hipoglikemii

Zmniejszenie GFR

Zwiększenie insulinooporności –

Zmniejszony nerkowy i wątrobowy katabolizm insuliny,

powodujący zmniejszenie klirensu tego hormonu  Zmniejszona glukoneogeneza w nerkach  Wtórna nadczynność przytarczyc Zmniejszenie wydzielania insuliny –

Hipoalbuminemia Zwiększenie wolnej frakcji leków wiążących się

z białkami, co nasila ich efekt hipoglikemizujący  Kłębuszkowe zapalenia nerek i inne stany

chorobowe wymagające stosowania glikokortykosteroidów lub inhibitorów

kalcyneuryny

Stosowanie leków diabetogennych –

GFR – wskaźnik przesączania kłębuszkowego, PChN – przewlekła choroba nerek

Monitorowanie i wartości docelowe wyrównania metabolicznego u pacjentów z PChN (1, 3, 5).

Metody monitorowania

wyrównania cukrzycy w PChN Stadium

PChN GFR

ml/min/1,73 m² Wartości docelowe

(wg PTD) Wartości docelowe (wg ERBP)

Hemoglobina glikowana HbA

*

3a 59–45

7–8%

Nie określono

3b 44–30

4 29–15

ok. 8,5%

5 < 15

Fruktozamina

Przydatność kliniczna niepotwierdzona Albumina glikowana

ERBP – European Renal Best Practice, GFR – wskaźnik przesączania kłębuszkowego, PChN – przewlekła choroba nerek, PTD – Polskie Towarzystwo Diabetologiczne

* Czynniki wpływające na wynik stężenia HBA_1c we krwi chorych z PChN: niedokrwistość, niedobór żelaza, niedobór witaminy B₁₂, mocznica, alkoholizm, hipertriglicerydemia, hiperbilirubinemia, hemoglobinopatie, salicylany, przedawkowanie witamin C i E.

3. Postępowanie przy rozpoznaniu przewlekłej choroby nerek u chorego z cukrzycą

Cukrzycowa choroba nerek (CChN) jest jedną z postaci PChN, występującą w przebiegu cukrzycy.

Czynniki ryzyka rozwoju cukrzycowej choroby nerek (CChN):

•

•

•

•

Rozpoznanie CChN (1, 4).

Kryteria

rozpoznania CChN:

– albuminuria – brak innych powodów PChN – retinopatia (lub 10 lat trwania cukrzycy typu 1)

Wskaźniki Badania przesiewowe*

Wskaźnik albumina/kreatynina w moczu przygodnym (ACR) 30–300 mg/24 h dla wczesnej CChN, wskaźnik

albumina/kreatynina w moczu przygodnym (ACR)

> 300 mg/24 h dla zaawansowanej CChN**

Raz w roku oznaczyć wydalanie albuminy z moczem

eGFR < 60 ml/min/1,73 m² Raz w roku oznaczyć stężenie kreatyniny i oszacować eGFR Ocena dna oka Raz w roku skierować chorego

na badanie okulistyczne

CChN – cukrzycowa choroba nerek, eGFR – szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej, PChN – przewlekła choroba nerek

* Badania przesiewowe należy rozpocząć u chorych na cukrzycę typu 1 w 5. roku trwania choroby, u chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozpoznania (1).

** Do rozpoznania upoważnia uzyskanie dwóch dodatnich wyników badań przeprowadzonych w odstępie co najmniej 3 miesięcy (4).

Definicja albuminurii – nieprawidłowego wydalania albumin z moczem (4).

Kategoria Albuminuria Dobowa utrata

albuminy z moczem Wskaźnik albumina/kreatynina

w moczu przygodnym (ACR) Wydalanie albuminy w zbiórce moczu

(mg/24 h) (mg/mmol) (mg/g) (µg/min)

A1 Prawidłowa lub nieznacznie

zwiększona < 30 < 3 < 30 < 20

A2 Umiarkowanie

zwiększona 30–300 3–30 30–300 20–200

A3 Wskazująca

na białkomocz > 300 > 30 > 300 > 200

Przyczyny albuminurii.

Metaboliczne Naczyniowe Inne

Hiperglikemia Uszkodzenie śródbłonka (w przebiegu nadciśnienia

tętniczego, niewydolności serca, miażdżycy) Uogólniony stan zapalny, wysiłek fizyczny, gorączka

Albuminuria i eGFR stanowią niezależne czynniki ryzyka chorób układu krążenia oraz chorób nerek u chorych na cukrzycę.

Cukrzycowa choroba nerek – postępowanie (1).

Stadium

PChN GFR

ml/min/1,73 m² Postępowanie Zapobieganie postępowi nefropatii

G1 > 90

–

●

Stosowanie inhibitorów ACE lub sartanów (nie łączyć!)

●

Utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi

●

Stosowanie inhibitorów SGLT2

G2 89–60

G3a 59–45 Można rozważyć

konsultację nefrologiczną

●

Stosowanie inhibitorów ACE lub sartanów (nie łączyć!

ściśle monitorować stężenie potasu i kreatyniny w surowicy krwi)

●

Stosowanie inhibitorów SGLT2 (dawkowanie patrz strony 15 i 17)

●

Utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi

●

Leczenie kwasicy metabolicznej

●

Utrzymanie prawidłowego nawodnienia

●

Ograniczenie ilości białka w diecie

●

Unikanie leków nefrotoksycznych

G3b 44–30

G4 29–15

Należy skierować chorego do nefrologa

G5 < 15

GFR – wskaźnik przesączania kłębuszkowego, PChN – przewlekła choroba nerek

Pozacukrzycowe przyczyny uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę (3, 4).

Kiedy poszukiwać innej przyczyny PChN u chorego na cukrzycę?

GFR – wskaźnik przesączania kłębuszkowego, PChN – przewlekła choroba nerek

●

Przy braku retinopatii cukrzycowej.

●

Przy szybko postępującym pogorszeniu czynności wydalniczej nerek lub wystąpieniu ostrej niewydolności nerek.

●

U chorych z tzw. aktywnym, bogatokomórkowym osadem moczu, krwinkomoczem pochodzenia

kłębuszkowego (krwinki dysmorficzne, wałeczki erytrocytarne i drobnoziarniste) lub u chorych z incydentami makroskopowego krwiomoczu (po wykluczeniu przyczyn urologicznych).

●

Przy krótkim czasie trwania cukrzycy u chorego z białkomoczem.

●

U chorych ze znaczną hipoalbuminemią.

●

Przy nagłym pojawieniu się znacznego białkomoczu lub wystąpieniu pełnoobjawowego zespołu nerczycowego, jeśli u chorego z rozpoznaną nefropatią cukrzycową były one wcześniej nieobecne.

●

Przy braku innych mikroangiopatycznych powikłań cukrzycy, tj. polineuropatii cukrzycowej.

●

Przy nagłym zwiększeniu ciśnienia tętniczego.

●

U chorych ze zmniejszeniem GFR powyżej 30% po rozpoczęciu leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny

lub antagonistą receptorów angiotensyny.

4. Leczenie

Praktyczny algorytm leczenia cukrzycy typu 2 u chorych z PChN (1, 3).

eGFR – 30–60 ml/min/1,73 m² eGFR 15–30 ml/min/1,73 m² eGFR < 15 ml/min/1,73 m² lub dializoterapia

Etap 1 – monoterapia Metformina w zmniejszonych maksymalnych dawkach:

2 g przy eGFR 45–60 ml/min/1,73 m², 1 g przy eGFR 30–45 ml/min/1,73 m².

Kanagliflozyna – kontynuacja leczenia w dawce 100 mg, jeżeli ACR > 300 mg/g (nie należy rozpoczynać stosowania leku) lub linagliptyna (lub inne inhibitory

DPP4 w zmniejszonych dawkach) lub glikwidon*.

Kanagliflozyna – kontynuacja leczenia w dawce 100 mg, jeżeli ACR > 300 mg/g, do czasu przeprowadzenia dializy

lub przeszczepienia nerki (Nie należy rozpoczynać stosowania leku) lub linagliptyna (lub wildagliptyna, alogliptyna w zmniejszonych dawkach) lub glikwidon*.

Etap 2a – terapia skojarzona nieinsulinowa dwulekowa

Kanagliflozyna w dawce 100 mg (lub kontynuować leczenie innym inhibitorem SGLT2 w zmniejszonych dawkach przy wartościach eGFR

> 45 ml/min /1,73 m²) lub dołączyć analog GLP1 (preferowany liraglutyd) – –

Etap 2b – terapia skojarzona

nieinsulinowa trójlekowa Dołączyć inhibitor DPP4 (jeśli chory nie przyjmuje analogu GLP1) lub

pochodną sulfonylomocznika, lub akarbozę w zmniejszonych dawkach*. – –

Etap 3 – insulinoterapia prosta** Insulina bazowa lub doposiłkowa, lub mieszanki insulinowe + metformina w zmniejszonych dawkach, +/lub analog GLP1, lub kontynuacja

inhibitora SGLT2 lub inhibitora DPP4, lub akarboza*.

Insulina bazowa lub doposiłkowa, lub mieszanki insulinowe z ewentualną kontynuacją linagliptyny (lub

innego inhibitora DPP4 w zmniejszonych dawkach)*.

Insulina bazowa lub doposiłkowa, lub mieszanki insulinowe z ewentualną kontynuacją linagliptyny (lub wildagliptyny, alogliptyny w zmniejszonych dawkach)*.

Etap 4 – insulinoterapia złożona** Wszystkie modele insulinoterapii + metformina w zmniejszonych dawkach. Wszystkie modele insulinoterapii. Wszystkie modele insulinoterapii.

eGFR – szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej, ACR – stosunek albuminy do kreatyniny w moczu

* Uwaga na zwiększone ryzyko hipoglikemii! ** Wstępne wyniki badań klinicznych sugerują preferowanie stosowania u chorych z eGFR < 60 ml/min/1,73m² analogów insulin

a szczególnie insuliny glargina

Charakterystyka i dawkowanie leków przeciwcukrzycowych (oprócz insuliny) u chorych z PChN.

Kardioprotekcja i nefroprotekcja potwierdzone w badaniach klinicznych.

Grupa leków BG Pochodne sulfonylomocznika Analogi GLP1 s.c. Inhibitory DPP4 Inhibitory SGLT2 (flozyny) Inne

Siła działania ++ ++ ++ + ++ + ++

Hipoglikemia 0 ++ 0 0 0 0 0

Masa ciała ()   0  0 

Insulinemia      0 

LEK

M etf or mina Glik laz yd* Glimepir yd Glik widon Glipiz yd Glibenk lamid Eksena ty d Liksy sena ty d Lir aglut yd Semaglut yd D ulaglut yd A lbiglut yd Linaglipt yna Sitaglipt yna W ildaglipt yna A loglipt yna Saksaglipt yna Dapagliflo zyna Kanagliflo zyna Empagliflo zyna Er tugliflo zyna Sotagliflo zyna A kar bo za Pioglitaz on

Kardioprotekcja (+) ++ ++

Nefroprotekcja (+) + + ++ + +

* W porównaniu do pozostałych pochodnych sulfonylomocznika w przypadku stosowania gliklazydu występuje najniższe ryzyko hipoglikemii u chorych z prawidłową czynnością nerek (6).

Charakterystyka i dawkowanie leków przeciwcukrzycowych (oprócz insuliny) u chorych z PChN.

Grupa leków BG Pochodne sulfonylomocznika Analogi GLP1 s.c. Inhibitory DPP4 Inhibitory SGLT2 (flozyny) Inne

LEK

M etf or mina Glik laz yd Glimepir yd Glik widon Glipiz yd Glibenk lamid Eksena ty d Liksy sena ty d Lir aglut yd Semaglut yd D ulaglut yd A lbiglut yd Linaglipt yna Sitaglipt yna W ildaglipt yna A loglipt yna Saksaglipt yna Dapagliflo zyna Kanagliflo zyna Empagliflo zyna Er tugliflo zyna Sotagliflo zyna A kar bo za Pioglitaz on

PChN eGFR Dawkowanie leku podane w mg (lub µg) – wytłuszczono najczęstszą dawkę docelową G1 > 90 3 × d.

500, 850, 1000 1 × d. W (XR/MR) 500, 750, 1000, 1500

2000

2 × d.

40, 80 160 1 × d.

30, 60 (MR) 120

1 × d.

1, 2, 3, 4, 6

3 × d.

30 15 45

1 × d.

(GITS) 2 × d.

2,5 5 10 15 20

masy wg ciała

2 × d.

10 5

1 × d.

10 20

1 × d.

1,2 0,6 1,8

tydz. 1 ×

0,25 0,5 1,0

tydz. 1 ×

0,75 1,5

tydz. 1 ×

30 50

1 × d.

5

1 × d.

100

1 × d.

2 × d.

50

1 × d.

6,25 12,5 25

1 × d.

5

1 × d.

10

1 × d.

300 100

1 × d.

10 25

1 × d.

15 5

1 × d.

200 400

3 × d.

100 50 200

1 × d.

15 30 45 G2 89–60

BG – biguanidy, eGFR – szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej, maks. – dawka maksymalna, PChN – przewlekła choroba nerek, s.c. – podawane podskórnie, W – podawać wieczorem, XR/MR/GITS – formy leków o przedłużonym działaniu

■ pełna dawka ■ zmniejszyć dawkę ■ kontynuować leczenie w zmniejszonej dawce, ale nie rozpoczynać leczenia! ■ nie podawać!

Charakterystyka i dawkowanie leków przeciwcukrzycowych (oprócz insuliny) u chorych z PChN.

Grupa leków BG Pochodne sulfonylomocznika Analogi GLP1 s.c. Inhibitory DPP4 Inhibitory SGLT2 (flozyny) Inne

LEK

M etf or mina Glik laz yd Glimepir yd Glik widon Glipiz yd Glibenk lamid Eksena ty d Liksy sena ty d Lir aglut yd Semaglut yd D ulaglut yd A lbiglut yd Linaglipt yna Sitaglipt yna W ildaglipt yna A loglipt yna Saksaglipt yna Dapagliflo zyna Kanagliflo zyna Empagliflo zyna Er tugliflo zyna Sotagliflo zyna A kar bo za Pioglitaz on

PChN eGFR

Dawkowanie leku podane w mg (lub µg) – wytłuszczono najczęstszą dawkę docelową G3a 59–45 maks. 2 g/d.

1 5 10

100 10 5 200

G3b 44–30 maks. 1 g/d. 50

50

12,5 2,5 100**

G4 29–15

25 6,25 100**

G5 < 15

BG – biguanidy, eGFR – szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej, maks. – dawka maksymalna, PChN – przewlekła choroba nerek, ** Zaleca się stosowanie leku, jeżeli stosunek albuminy do kreatyniny w moczu wynosi > 300 mg/g.

s.c. – podawane podskórnie, W – podawać wieczorem, XR/MR/GITS – formy leków o przedłużonym działaniu

■ pełna dawka ■ zmniejszyć dawkę ■ kontynuować leczenie w zmniejszonej dawce, ale nie rozpoczynać leczenia! ■ nie podawać!

Uwaga: Autor oraz wydawca dołożyli wszelkich starań, by publikacja ta zawierała dokładne, najnowsze informacje zgodne ze standardami akceptowanymi w czasie jej wydania. Autor oraz wydawca nie są odpowiedzialni za błędy lub zaniechania ani za konsekwencje korzystania z tej książki i nie składają żadnych zapewnień, bezpośrednio bądź pośrednio, w odniesieniu do zawartości książki.

Wszelkie praktyki opisane w tej książce powinny być stosowane przez czytelnika zgodnie ze standardami profesji w odniesieniu do wyjątkowych okoliczności, jakie mogą wystąpić w danej sytuacji.

Czytelnikowi zaleca się zawsze sprawdzać informacje o produkcie (ulotki) pod kątem zmian i nowych informacji w kwestii dawkowania i przeciwwskazań przed podaniem leku.

Wszelkie prawa zastrzeżone. Nie ograniczając praw nadmienionych powyżej wynikających z  praw autorskich, żaden fragment tej publikacji nie może być kopiowany, przechowywany bądź wprowadzony do systemu wyszukującego lub przekazywany w jakiejkolwiek formie (elektronicznej, mechanicznej, fotokopii, nagrania lub innych) bez uprzedniej pisemnej zgody wydawcy.

Autorzy:

Prof. dr hab. n. med. Marcin Adamczak, dr n. med. Agnieszka Witkowska

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

© ITEM Publishing 2020 ISBN: xxx

Hoon Jai Chun • Suk-Kyun Yang • Myung-Gyu Choi Redaktorzy

Atlas endoskopii

Tom 1

Redakcja wydania pierwszego polskiego Ewa Małecka-Panas

Hoon Jai Chun • Suk-Kyun Yang • Myung-Gyu Choi Editors

Clinical Gastrointestinal Endoscopy

A Comprehensive Atlas

ITEM Publishing Sp. z o.o. Sp. k.

ul. Tużycka 12 03-683 Warszawa

e-mail: biuro@itempublishing.com www.itempublishing.com

Piśmiennictwo

1. 2020 Guidelines of the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin Diabet 2020; 9(1): 1–101. (Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2020. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego).

2. Davies MJ, D’Alessio DA i wsp. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).

Diabetes Care 2018, Dec; 41(12): 2669–2701.

3. Stompór T, Adamczak M, Masajtis-Zagajewska A i wsp. Diagnosis and treatment of type 2 diabetes mellitus in patients with chronic kidney disease and eGFR < 60 mL/min – a position statement of the Polish Society of Nephrology Working Group on Metabolic and Endocrine Disorders in Kidney Diseases. Endokrynol Pol 2020; 71(1): 3–14.

4. Praca zbiorowa pod redakcją Michała Myśliwca „Nefrologia” z cyklu „Wielka Interna”, wyd. 2, 2017, rozdziały: „Ocena czynności nerek” i „Przewlekła choroba nerek”.

5. Guideline development group. Clinical Practice Guideline on management of patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher (eGFR < 45 mL/min). Nephrol Dial Transplant 2015; 30: ii1–142.

6. Chan SP, Colagiuri S. Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Hypoglycemic Safety of Gliclazide Versus Other Insulinotropic Agents, Diabetes Res Clin Pract. 2015 Oct;110(1): 75-81.

DR200724 Materiał promocyjny kierowany do osób uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi