K
Krrw wa aw wiieen niia a zz m ma acciiccyy p po od dcczza ass zz³³o o¿¿o on neejj ccii¹ ¹g g³³eejj h ho orrm mo on na alln neejj tteerra ap piiii zza assttêêp pcczzeejj
–– p prró ób ba a o occeen nyy k klliin niicczzn neejj p prro ob blleem mu u ii p prro op po ozzyyccjja a a allg go orryyttm mu u
p
po ossttêêp po ow wa an niia a
U
Utteerriinnee bblleeeeddiinnggss dduurriinngg ccoonnttiinnuuoouuss ccoom mbbiinneedd hhoorrm moonnaall rreeppllaacceem meenntt tthheerraappyy –
– aann aatttteem mpptt ttoo cclliinniiccaallllyy eevvaalluuaattee tthhee pprroobblleem m aanndd tthhee pprrooppoossaall ooff tthhee m maannaaggeem meenntt aallggoorriitthhm m
T
Toommaasszz PPaasszzkkoowwsskkii
Jedn¹ z najczêstszych przyczyn dyskontynuacji hormonalnej terapii zastêpczej (HTZ) jest wystêpowanie podczas jej prowadzenia nieprawid³owego krwawienia z macicy. Szczególnie k³opotliwe s¹ w tym kontekœcie krwawienia podczas z³o¿onej ci¹g³ej HTZ (zcHTZ). U pa- cjentek zakwalifikowanych i prowadzonych wg obowi¹zuj¹cych wspó³czeœnie algorytmów, krwawienie podczas zcHTZ wymaga spokojnego potraktowania, tak aby pochopna i nieuza- sadniona dowodami medycznymi decyzja o odstawienia HTZ nie pozbawi³a pacjentki w okresie pomenopauzalnym d³ugoterminowych i wielop³aszczyznowych korzyœci substytucji hormonalnej.
S³owa kluczowe: ci¹g³a hormonalna terapia zastêpcza, krwawienia
(Przegl¹d Menopauzalny 2002, 3: 26–32)
Zaledwie ok. 20 procent kobiet leczonych hormo- naln¹ terapi¹ zastêpcz¹ (HTZ) kontynuuje j¹ d³u¿ej ni¿ 2 lata [5]. Jest to wskaŸnik naszej nieskutecznoœci w oferowaniu pacjentkom d³ugoterminowych korzy- œci estrogenosubstytucji po menopauzie. Odzwiercie- dleniem skutecznoœci medycyny menopauzalnej nie jest bowiem aktualny odsetek kobiet danej populacji
otrzymuj¹cych HTZ, lecz odsetek kobiet po menopau- zie doœwiadczaj¹cych w rezultacie tej terapii d³ugo- trwa³ej poprawy jakoœci ¿ycia. Te niezadowalaj¹ce statystyki zmuszaj¹ do poszukiwania przyczyn prze- rywania HTZ przez pacjentki. Wed³ug Karakoca i Erenusa [23] motywy te kszta³tuj¹ siê nastêpuj¹co:
IIIIII KKaatteeddrraa ii KKlliinniikkaa GGiinneekkoollooggiiii AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj ww LLuubblliinniiee,, kkiieerroowwnniikk KKaatteeddrryy ii KKlliinniikkii::
d
drr hhaabb.. mmeedd.. TToommaasszz PPaasszzkkoowwsskkii,, pprrooff.. nnaaddzzww.. AAMM
epizody nieprawid³owych krwawieñ z macicy 44,8%
obawa przed rakiem 28,9%
niechêæ do codziennego przyjmowania leku 5,6%
inne 20,4%
U pod³o¿a niemal co drugiej decyzji o zaprzestaniu hormonalnej terapii zastêpczej le¿¹ nieprawid³owe krwawienia z macicy. Mo¿na s¹dziæ, ¿e w wiêkszoœci przypadków decyzje pacjentek nie by³y uzasadnione wzglêdami klinicznymi, lecz u ich pod³o¿a le¿a³ brak wiedzy i wynikaj¹cy z niego niepokój. Szczególnego znaczenia nabieraj¹ w tym kontekœcie krwawienia pod- czas z³o¿onej ci¹g³ej hormonalnej terapii zastêpczej (zcHTZ). Negatywny odbiór tych krwawieñ przez pa- cjentki wynika z jednej strony z faktu oczekiwania przez nie terapii bez krwawieñ, z drugiej zaœ strony z faktu, ¿e dotyczy do g³ównie kobiet starszych, u któ- rych od d³u¿szego ju¿ czasu nie wystêpowa³y krwawie- nia z macicy i tym samym nie toleruj¹cych ich nawro- tu. Wiêkszoœæ kobiet doœwiadczaj¹cych krwawieñ pod- czas zcHTZ odbiera je jako k³opotliwe i niepokoj¹ce [14, 35]. Niestety, nadal wiele pacjentek b³êdnie inter- pretuje krwawienie podczas zcHTZ jako sygna³ zagro-
¿enia rakiem.
Skala problemu jest du¿a, albowiem podawane w literaturze przedmiotu odsetki kobiet, u których wy- stêpuj¹ krwawienia z macicy podczas pierwszych 3 mies. zcHTZ wahaj¹ siê od 50 do 86% [11, 12, 33].
Wraz z up³ywem czasu odsetek ten maleje. Po up³ywie 3 mies. u ponad 80% kobiet otrzymuj¹cych zcHTZ nie wystêpuj¹ krwawienia z macicy. Po 6 mies. HTZ z ci¹-
g³¹ progestagenoterapi¹ atrofiê endometrium stwier- dzano u 70%, zaœ po 18 mies. u 100% [26].
Potencjalne przyczyny krwawieñ podczas zcHTZ mo¿na podzieliæ na te, które s¹ zwi¹zane z narz¹dem rodnym oraz te, których pierwotne przyczyny maj¹ Ÿród³o poza uk³adem rozrodczym. Trudno oceniæ, jak czêsto u pod³o¿a epizodów krwawienia podczas zcHTZ le¿y b³¹d pacjentki, polegaj¹cy np. na nieregu- larnym przyjmowaniu leku. Nale¿y s¹dziæ, ¿e nie jest to rzadka przyczyna wystêpowania krwawieñ. Wyeli- minowanie jej mo¿liwe jest tylko przy pomocy jedno- znacznej i zrozumia³ej dla pacjentki informacji na te- mat sposobu leczenia i konsekwencji braku regularno- œci – Ÿród³em tej informacji musi byæ lekarz, a nie ulot- ka za³¹czona do leku.
Pomimo przes³anek teoretycznych za tym przema- wiaj¹cych, miêœniaki macicy nie stanowi¹ znacz¹cej liczbowo przyczyny krwawieñ podczas HTZ [1]. Je- dynie mnogie miêœniaki podœluzówkowe mog¹ zwiêk- szaæ ryzyko nieprawid³owych krwawieñ podczas z³o-
¿onej HTZ, zarówno sekwencyjnej, jak i ci¹g³ej. Nale-
¿y pamiêtaæ o tym, ¿e rozpoznanie miêœniaków maci- cy przed wdro¿eniem HTZ obliguje do czêstszego kontrolnego badania ultrasonograficznego podczas jej prowadzenia oraz do interwencji w przypadku gwa³- townego powiêkszania siê miêœniaka.
Szacuje siê, ¿e co dziesi¹ty epizod nieprawid³owe- go krwawienia z macicy u kobiet pomenopauzalnych spowodowany jest polipem endometrialnym [19]. Jest to równie¿ jedna z czêstszych przyczyn krwawienia podczas zcHTZ. Transwaginalna ultrasonografia po-
Ryc. 1.
P
Prrzzyycczzyyn nyy k krrw wa aw wiieeñ ñ p po od dcczza ass zzccH HT TZ Z
zwi¹zane z narz¹dem rodnym pozagenitalne
atrofia endometrium leki (barbiturany, fenytoina
polip endometrialny NLPZ, antykoagulanty doustne itp.)
hiperplazja/rak endometrium choroby jelit (ch. Leœniowskiego-
brak synchronizacji z endogenn¹ – Crohna, ch. Whipple'a,
czynnoœci¹ jajników wrzodziej¹ce zapalenie jelita
zmiany pseudodoczesnowe grubego itp.)
nieoptymalna kompozycja E+P nadu¿ywanie alkoholu
miêœniaki macicy oty³oœæ
zmiany na szyjce macicy choroby tarczycy, nadnerczy, nerek
guzy jajnika biegunka
vaginitis atrophica koagulopatie
b³¹d pacjentki
zwala z na ogó³ du¿ym prawdopodobieñstwem podej- rzewaæ polip endometrialny – niekiedy pomocne w po- stawieniu rozpoznania jest zastosowanie w trakcie USG infuzji soli fizjologicznej do jamy macicy. Histe- roskopia jest najpewniejsz¹ metod¹ diagnostyczn¹ w odniesieniu do polipów endometrialnych. Jakkol- wiek z³oœliwienie polipowato zmienionego endome- trium nie jest zjawiskiem czêstym – zaleca siê usuwa- nie polipów endometrialnych stwierdzonych podczas HTZ – histeroskopia jest w tych przypadkach metod¹ z wyboru [13].
Paradoksalnie atrofia endometrium nie gwarantuje braku krwawieñ – na skutek zaburzeñ naczyniowych w obrêbie podœcieliska, dzia³ania proapoptotycznego gestagenów oraz stymulacji przez nie naczyniowego czynnika wzrostu, w zanikowym endometrium mo¿e wyst¹piæ krwawienie [15, 18].
W przeciwieñstwie do terapii samymi estrogenami, wyst¹pienie nieprawid³owego krwawienia z macicy podczas zcHTZ nie ma wartoœci predykcyjnej w odnie- sieniu do patologicznych rozrostów endometrium [28].
Czêstoœæ rozpoznawania hiperplazji endometrium pod- czas zcHTZ wynosi mniej ni¿ 1% [34], podczas gdy u kobiet pomenopauzalnych nie stosuj¹cych HTZ wy- nosi 5%. Tym samym doœæ czêsta wœród pacjentek oba- wa, ¿e krwawienie podczas ci¹g³ej estrogenowo-proge- stagenowej HTZ jest manifestacj¹ zagro¿enia rakiem, nie ma uzasadnienia w medycynie opartej na dowo- dach naukowych.
Jedn¹ z czêstszych przyczyn krwawieñ podczas zcHTZ jest zastosowanie nieoptymalnej, Ÿle dobranej do indywidualnego profilu pacjentki kompozycji hor- monów. Szczególnie du¿o uwagi poœwiêca siê w tym kontekœcie progestagenom. Jest to zrozumia³e, jako ¿e jedynym celem stosowania progestagenów w HTZ jest ochrona endometrium, a nieprawid³owe krwawienie jest najczêstszym przejawem niedostatecznej protekcji œluzówki macicy przed dzia³aniem estrogenów. Proge- stageny zmniejszaj¹ liczbê receptorów estrogenowych, zmniejszaj¹ syntezê DNA, modyfikuj¹ aktywnoœæ czynników wzrostu, indukuj¹ aktywnoœæ 17βdehydro- genazy – w ten sposób zmniejszaj¹c onkogenny poten- cja³ estrogenów w odniesieniu do tak wysoce estroge- nozale¿nej tkanki, jak¹ jest œluzówka macicy [29].
Literatura przedmiotu zawiera szereg doniesieñ, su- geruj¹cych lepsz¹ kontrolê krwawieñ podczas zcHTZ przy u¿yciu wy¿szych dawek progestagenu [3, 4]. Po 3 mies. stosowania terapii ci¹g³ej (0,625 mg CEE + MPA) nie krwawi³o 72,4% pacjentek otrzymuj¹cych dawkê 5 mg MPA i zaledwie 59,0% tych, które otrzy- mywa³y 2,5 mg tego progestagenu. Ró¿nica ta okaza³a siê byæ wysoce znamienna statystycznie (p<0,001). Co ciekawe, trend ów dotyczy³ wy³¹cznie pacjentek, u któ- rych od ostatniej miesi¹czki up³ynê³o mniej ni¿ 3 lata.
Natomiast u kobiet 4 lub wiêcej lat po menopauzie
dawka gestagenu nie wi¹za³a siê ze znamiennym obni-
¿eniem ryzyka krwawieñ podczas zcHTZ (dla dawek 5 i 2,5 mg MPA odsetki kobiet bez krwawieñ po roku terapii wynosi³y w tej grupie odpowiednio 93,8% oraz 89,5%). Autorzy tego doniesienia rekomenduj¹ wiêc stosowanie wy¿szych dawek gestagenu u pacjentek rozpoczynaj¹cych zcHTZ, a szczególnie u tych, u któ- rych stosunkowo niedawno wyst¹pi³a menopauza.
Zbli¿one wyniki badañ uzyskano, rejestruj¹c epizody krwawieñ podczas niskodawkowej doustnej zcHTZ [2]. Stosowanie dawki 1 mg E2+ 0,5 mg NETA wi¹za-
³o siê ze znacznie mniejszym ryzykiem krwawieñ ni¿
zastosowanie przy tej samej dawce estrogenu dawki 0,25 czy 0,1 NETA. Opinia wyra¿ona w tytule ostatnio opublikowanej pracy Higher progesterone, less bleeding [22] nie zawsze jednak potwierdza siê w prak- tyce. Porównuj¹c grupy kobiet stosuj¹cych przezskór- ne systemy uwalniaj¹ce w systemie ci¹g³ym 50 µg E2
i 140, 250 lub 400 µg NETA/24 godz. stwierdzono, ¿e najwy¿szy odsetek pacjentek z amenorrhoea po 3 mies. kuracji (50%) dotyczy³ plastra 50/140, podczas gdy dawki 50/250 i 50/400 wi¹za³y siê ze znamiennie ni¿szym procentem pacjentek bez krwawieñ [30].
Transdermalna zcHTZ przy u¿yciu dawek E2/NETA, odpowiednio 50 i 140 µg wi¹za³a siê nie tylko z najni¿- szym odsetkiem krwawieñ, ale równie¿ w grupie tej krwawienia trwa³y najkrócej (œrednio 2,8 dnia/epizod w porównaniu z 3,9 dnia w grupie otrzymuj¹cej plaster 50/250) i oceniane by³y jako najmniej obfite. Wyst¹- pienie histopatologicznych cech hiperplazji endome- trium (bez cech atypii) mia³o miejsce u mniej ni¿ 1%
tych pacjentek i epizody te nie wykazywa³y zwi¹zku z zastosowan¹ dawk¹ octanu noretisteronu. Niski, wy- nosz¹cy zaledwie 0,8% odsetek hiperplazji endome- trium stwierdzono równie¿ po 2 latach stosowania ni- skodawkowej przezkórnej zcHTZ z u¿yciem plastrów uwalniaj¹cych na dobê 25 µg E2i 0,125 mg NETA [6].
Nale¿y pamiêtaæ, ¿e gestageny ró¿ni¹ siê miêdzy sob¹ potencja³em antyproliferacyjnym [24]. A zatem nie tylko dawka, ale i rodzaj progestagenu mo¿e wp³y- waæ na ryzyko wystêpowania nieprawid³owych krwa- wieñ podczas HTZ. Opublikowane niedawno doniesie- nie badaczy szwedzkich wskazuje, ¿e ryzyko powsta- nia procesów rozrostowych endometrium podczas z³o-
¿onej HTZ jest wiêksze, gdy stosowane s¹ pochodne progesteronu, zaœ jest ono ni¿sze, je¿eli u¿ywa siê ge- stagenów pochodnych testosteronu [36].
W prewencji nieprawid³owych krwawieñ z macicy podczas HTZ ogromnie wa¿ne jest, by lekarz propono- wa³ pacjentce substytucjê hormonaln¹ skrojon¹ na jej indywidualn¹ miarê. Leczenie schematyczne, bez uwzglêdnienia indywidualnego zapotrzebowania i pre- ferencji pacjentki, prowadzi do czêstych decyzji o za- przestaniu terapii. Istnienie na rynku ogromnej palety leków do HTZ u³atwia owo indywidualizuj¹ce podej- œcie do pacjentki, poprzez wybór drogi podania, sche-
matu kuracji, dawek i rodzaju zarówno estrogenu, jak i progestagenu.
Przed 16 laty Padwick i wsp. [27] opublikowali da- ne, sugeruj¹ce przydatnoœæ testu progesteronowego w ocenie skutecznoœci ochrony endometrium podczas z³o¿onej HTZ. Jednak¿e publikacje z ostatnich lat [8]
nie potwierdzi³y przydatnoœci testu progestagenowego w przewidywaniu ryzyka krwawieñ. Jednoczeœnie wy- niki uzyskane przez tych samych autorów sugeruj¹, i¿
zastosowanie przed wdro¿eniem zcHTZ 10-dniowej gestagenoterapii (2 razy dziennie 5 mg MPA), zmniej- sza ryzyko wyst¹pienia krwawieñ podczas zastêpczej terapii hormonalnej.
Van de Weijer i wsp. [37] podjêli próbê oceny zwi¹zku miêdzy wystêpowaniem krwawieñ podczas zcHTZ, a poziomem estrogenu i progestagenu w suro- wicy krwi. Jedynie poziom estrogenemii korelowa³ z wystêpowaniem krwawieñ – dla stê¿eñ estradiolu po- wy¿ej 40 pg/mL ryzyko wzglêdne wyst¹pienia krwa- wienia wynosi³o 2,7. Zawartoœæ w surowicy dydroge- steronu nie wp³ywa³a na ryzyko krwawienia. Wyniki tej pracy poœrednio sugeruj¹, ¿e dawka estrogenu wp³ywa na ryzyko krwawienia podczas zcHTZ i ¿e dawki niskie s¹ tu bezpieczniejsze. W kontekœcie wy- ników tej pracy szczególnie interesuj¹co przedstawia siê doniesienie Grubera i wsp. [17], którzy dokonali dynamicznej analizy profilu endokrynnego dwóch pa- cjentek, u których rozpoznano raka endometrium po 15 mies. stosowania HTZ (2 mg zmikronizowanego E2 [codziennie] + 1 mg NETA [wstawki 10-dniowe]). Au- torzy ci stwierdzili w 2 godz. po przyjêciu tabletki za- wieraj¹cej estradiol i octan noretisteronu ponadfizjolo- giczne poziomy E2w surowicy tych pacjentek, wyno- sz¹ce odpowiednio 418 i 687 pg/mL. Wydaje siê, ¿e obok tzw. poor absorbers czyli pacjentek, u których podawanie wysokich dawek estradiolu wywo³uje niski poziom estrogenemii, istniej¹ równie¿ super-absor- bers, czyli kobiety, które po podaniu umiarkowanych dawek maj¹ bardzo wysokie poziomy estradiolu w su- rowicy. Wyjaœnienie tak du¿ych miêdzyosobniczych ró¿nic w absorpcji i metabolizmie estrogenów jest trudne i wymaga oceny wielop³aszczyznowej, pocz¹w- szy od pomiaru wydolnoœci steroidogenezy zarówno jajnikowej, jak i pozagonadalnej, a skoñczywszy na ocenie enzymatycznej wydolnoœci w¹troby. Gruber i wsp. uwa¿aj¹, ¿e u pewnej grupy pacjentek osi¹gaj¹- cych podczas HTZ ponadfizjologiczne poziomy estro- genemii mo¿e dojœæ do procesu rozrostowego endome- trium szczególnie, jeœli gestagen nie jest podawany w sposób ci¹g³y i krócej ni¿ przez 12 dni [17]. Ostatnio opublikowane doniesienia wskazuj¹ na ryzyko rozwi- niêcia siê raka endometrium nawet podczas sekwencyj- nej HTZ z wysokodawkow¹ wstawk¹ gestagenn¹ d³u¿- sz¹ ni¿ 10 dni [36]. Potencjalne ryzyko rozwiniêcia siê raka endometrium podczas z³o¿onej sekwencyjnej HTZ zwi¹zane jest prawdopodobnie równie¿ z faktem,
i¿ po zakoñczeniu krwawieniu z odstawienia pozostaje w macicy ok. 1/3 endometrium [15].
Nie potwierdzono istnienia zale¿noœci miêdzy wy- stêpowaniem krwawieñ podczas ci¹g³ej HTZ a pozio- mem estrogenemii, w odniesieniu do terapii z u¿yciem skoniugowanych estrogenów (CEE). Buyuk i wsp. [9]
stwierdzili, ¿e podczas zcHTZ sk³adaj¹cej siê z 0,625 mg CEE i 2,5 mg octanu medroksyprogesteronu (MPA) ani poziom E2w surowicy, ani BMI nie korelo- wa³y z wystêpowaniem krwawieñ po 1., 5. i 9. cyklu terapii.
Krwawienia podczas zcHTZ wystêpuj¹ czêœciej u pacjentek przestawionych z terapii sekwencyjnej na ci¹g³¹ [6]. Aby temu zapobiec zaleca siê, by u pacjen- tek uprzednio leczonych metod¹ sekwencyjn¹ stoso- waæ miesiêczn¹ przerwê w substytucji hormonalnej przed wdro¿eniem zcHTZ.
Szczegó³owy wywiad lekarski zebrany w przypad- ku krwawieñ podczas zcHTZ pozwala niekiedy na uwidocznienie przyczyn jatrogennych, zwi¹zanych ze stosowaniem przez pacjentkê innych poza hormonami p³ciowymi leków. Stosowanie barbituranów czy feny- toiny mo¿e na drodze modulowania aktywnoœci enzy- mów mikrosomalnych w¹troby wp³ywaæ na metabo- lizm egzogennych estrogenów. Z kolei d³ugotrwa³e stosowanie inhibitorów syntetazy prostaglandyn z gru- py niesteroidowych leków przeciwzapalnych mo¿e wywo³ywaæ krwawienie w mechanizmie zmian krze- pliwoœci. Innym przyk³adem interakcji jest wp³yw do- ustnej szerokospektralnej antybiotykoterapii na fizjolo- giczn¹ florê bakteryjn¹ jelita grubego, w wyniku czego mo¿e ulec zaburzeniu zwrotne wch³anianie estrogenów w tym odcinku przewodu pokarmowego [6].
Nie nale¿y równie¿ zapominaæ o mo¿liwym wp³y- wie chorób jelit, tarczycy, nadnerczy, nerek czy cen- tralnego uk³adu nerwowego na wyst¹pienie nieprawi- d³owego krwawienia z macicy podczas HTZ.
Patomechanizm nieprawid³owych krwawieñ pod- czas zcHTZ nie jest poznany w pe³ni. W ostatnich la- tach pojawiaj¹ siê prace, poszukuj¹ce przyczyn tych epizodów w obrêbie biologii molekularnej. Hormonal- na terapia zastêpcza zmienia ekspresjê matriks metalo- proteinazy-9 (MMP-9) oraz tkankowego inhibitora MMP (TIMP-1), jak równie¿ wp³ywa na równowagê miêdzy tymi moleku³ami w obrêbie endometrium [21].
W patogenezie nieprawid³owych krwawieñ z macicy rozwa¿ana jest równie¿ rola lokalnej ekspresji w obrê- bie endometrium czynników wzrostu o dzia³aniu an- giogenetycznym, takich m. in. jak VEGF-A, C, i D, FGF-1 i 2 i angiopoetyny [32].
Ostatnia dekada przynios³a radykaln¹ zmianê zale- canego postêpowania w przypadkach krwawieñ pod- czas zcHTZ. Wspó³czesna literatura przedmiotu reko- menduje unikanie inwazyjnych metod oceny endome- trium w przypadku plamienia lub niewielkiego krwa-
wienia pojawiaj¹cego siê w pierwszych miesi¹cach zcHTZ w przypadku, gdy rzetelnie wype³niono zaleca- ny panel badañ (w tym oceniono sonomorfologiê endo- metrium) przed wdro¿eniem substytucji hormonalnej.
Szczególnej czujnoœci wymaga pojawienie siê w trakcie zcHTZ krwawienia z macicy po d³u¿szym okresie amenorrhoea. Leather i wsp. [25] diagnozuj¹c 41 takich pacjentek u 2 (4,9%) stwierdzili raka endo- metrium w 8. roku zcHTZ. Niew¹tpliwie najbezpiecz- niejszym dla endometrium schematem HTZ jest terapia
z³o¿ona ci¹g³a. Po 5 latach stosowania zcHTZ ryzyko raka endometrium ulega zmniejszeniu o 80% [16, 36]
i wynosi 0,2%. Otwartym pozostaje pytanie, ile spo- œród tych sporadycznie diagnozowanych podczas zcHTZ raków endometrium rozwija³o siê ju¿ przed wdro¿eniem substytucji hormonalnej. W tym kontek- œcie szczególne znaczenie posiada wiarygodna ocena endometrium przed wdro¿eniem HTZ, dokonana za pomoc¹ ultrasonografii przezpochowowej (rutynowo), a w wybranych przypadkach (np. nieprawid³owe krwa- Ryc. 2.
P
Prro op po ozzyyccjja a a allg go orryyttm mu u p po ossttêêp po ow wa an niia a w w p prrzzyyp pa ad dk ka acch h k krrw wa aw wiieen niia a zz m ma acciiccyy p po od dcczza ass zz³³o o¿¿o on neejj ccii¹ ¹g g³³eejj h ho orrm mo on na alln neejj tteerra ap piiii zza assttêêp pcczzeejj
ppllaammiieenniiee//nniieewwiieellkkiiee kkrrwwaawwiieenniiee ww ccii¹¹gguu ppiieerrwwsszzyycchh 33 mmiieess..
sprawdŸ czy pacjentka prawid³owo przyjmuje lek,
– je¿eli nie zrobiono tego przed wdro¿eniem HTZ lub kto inny rekrutowa³ pacjentkê:
zbierz dok³adny wywiad (interakcje lekowe, choroby wspó³istniej¹ce itd.),
przeprowadŸ badanie ginekologiczne,
wykonaj usg przezpochwowe;
je¿eli wyniki ewentualnych badañ wymienionych wy¿ej s¹ prawid³owe lub nie by³o potrzeby ich wykonywania
uspokój pacjentkê,
zaproponuj kontynuacjê HTZ;
ppllaammiieenniiee//kkrrwwaawwiieenniiee ppoo uupp³³yywwiiee 33 mmiieess..
je¿eli plamienie/krwawienie ma s³abn¹ce nasilenie i jest akceptowane przez pacjentkê
zaproponuj kontynuacjê HTZ;
je¿eli krwawienie nasila siê
przerwij HTZ,
dokonaj oceny endometrium (TVS, histeroskopia, biopsja);
je¿eli ocena endometrium nie wykazuje patologii
rozwa¿ powrót do HTZ ze zmian¹ leku (dawka, rodzaj i droga podania E i P);
kkrrwwaawwiieenniiee ppoo ookkrreessiiee aammeennoorrrrhhooeeaa
przerwij HTZ,
dokonaj oceny endometrium (TVS, histeroskopia, biopsja);
je¿eli ocena endometrium nie wykazuje patologii
rozwa¿ powrót do HTZ ze zmian¹ leku (dawka, rodzaj i droga podania E i P).
wienia z macicy w wywiadzie) za pomoc¹ dodatkowo wykonanej biopsji endometrium. W literaturze przed- miotu ostatnich lat mo¿na zaobserwowaæ obni¿anie górnej granicy normy wysokoœci endometrium u kobiet po menopauzie. Coraz wiêcej doniesieñ sugeruje, by za tak¹ granicê uznaæ 4 mm endometrium o homogennej echostrukturze [6].
Szereg publikowanych w ostatnich latach doniesieñ zawiera analizy porównawcze metod diagnostyki nie- prawid³owych krwawieñ podczas HTZ [10, 13]. Przed- miotem tych opracowañ s¹ najczêœciej takie metody jak:
œlepa biopsja endometrialna,
cytologia (endo-brush),
histeroskopia,
ultrasonografia przezpochwowa z lub bez infuzji p³ynu,
przep³ywometria dopplerowska.
Histeroskopia wydaje siê byæ metod¹ najpe³niej uzupe³niaj¹c¹ diagnostykê ultrasonograficzn¹ endome- trium, poniewa¿ umo¿liwia celowan¹ weryfikacjê hi- stopatologiczn¹ struktur wewn¹trzmacicznych [12].
Niektórzy histopatolodzy uwa¿aj¹, ¿e d³ugotrwa³e nara¿enie endometrium na egzogenne gestageny mo¿e utrudniaæ rozpoznanie stanów rozrostowych tej tkanki poprzez ³agodzenie cech neotypii czy zmianê architek- tury gruczo³ów [31]. W zwi¹zku z tym sugeruje siê, by oceniaæ histopatologicznie endometrium po 60 dniach od odstawienia z³o¿onej HTZ. Zasób informacji uzyska-
nych z badania histopatologicznego endometrium po- zwala nie tylko potwierdziæ lub wykluczyæ proces no- wotworowy, ale mo¿e równie¿ ukierunkowaæ klinicystê w doborze optymalnej kompozycji hormonalnej dla in- dywidualnej pacjentki [20]. Wyk³adniki histopatolo- giczne proliferacji endometrium stwierdzone podczas zcHTZ wskazuj¹ na nieoptymaln¹ dawkê progestagenu.
Z kolei brak synchronizacji miedzy gruczo³ami a pod- œcieliskiem mo¿e byæ wyrazem dysharmonii endome- trium w rezultacie z³ego dobrania dawek estrogenu lub/i progestagenu dla indywidualnej pacjentki [20].
Obecny stan wiedzy uzasadnia traktowanie wiêk- szoœci przypadków krwawienia podczas pierwszych miesiêcy z³o¿onej ci¹g³ej HTZ jako dopuszczalnego objawu, towarzysz¹cego w ponad po³owie przypadków terapii tego typu. Pacjentka powinna zostaæ jeszcze przed rozpoczêciem leczenia substytucyjnego poinfor- mowana przez lekarza, ¿e brak krwawieñ z macicy jest d³ugofalowym celem, a nie natychmiastowym rezulta- tem ci¹g³ej terapii estrogenowo-progestagenowej.
U pacjentek zakwalifikowanych i prowadzonych wg obowi¹zuj¹cych wspó³czeœnie algorytmów, krwa- wienie podczas zcHTZ wymaga spokojnego potrakto- wania, a¿eby pochopna i nieuzasadniona dowodami medycznymi decyzja o odstawienia HTZ nie pozbawi-
³a pacjentki w okresie pomenopauzalnym udowodnio- nych, d³ugoterminowych i wielop³aszczyznowych ko- rzyœci substytucji hormonalnej.
Summary
The abnormal uterine bleedings during hormonal replacement therapy constitute one of the most frequent causes of the HRT discontinuation. Bleeding during continuous combined HRT is of special importance. In patients recruited and monitored according to the modern, evidence-based algorithms, bleeding during ccHRT in most cases requires only expectant management as sudden cessation of the hormonal substitution would deprive many of these patients of the multidirectional benefits of HRT.
Key words: continuous hormonal replacement therapy, bleeding
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. de Aloysio D, Altieri P, Penacchioni P, et al. Bleeding patterns in recent postmenopausal outpatients with uterine myomas: comparison between two regimens of HRT. Maturitas 1998; 29: 261-4.
2. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Obstet Gy- necol 1994; 83: 686-92.
3. Archer DF, Pickar JH. Hormone replacement therapy: effect of progestin dose and time since menopau- se on endometrial bleeding. Obstet Gynecol 2000; 96: 899-905.
4. Archer DF, Dorin MH, Heine W, et al. Uterine bleeding in postmenopausal women on continuous the- rapy with estradiol and norethindrone acetate. Endometrium Study Group. Obstet Gynecol 1999; 94:
323-9.
5. Barret-Connor E. Evidence-based menopausal health: what’s new. 4th International Symposium Wo- men’s Health and Menopause – new strategies; improved quality of life. Washington DC May 19–23, 2001: 29.
6. Biñkowska M. Krwawienia w czasie stosowania HTZ. Ginekologia po Dyplomie 2001; 3: 27-34.
7. Brynhildsen J, Hammar M. Low dose transdermal estradiol/norethisterone acetate treatment over 2 years does not cause endometrial proliferation in postmenopausal women. Menopause 2002; 9: 137-44.
8. Buyuk E, Durmusoglu F, Dokmeci C. Effect of initial gestagen treatment on bleeding patterns in post- menopausal women receiving continuous combined hormone replacement therapy. Menopause 1999;
6: 156-60.
9. Buyuk E, Gurler A, Erenus M. Relationship between circulating estradiol levels, body mass index, and breakthrough bleeding in postmenopausal women receiving hormone replacement therapy. Menopause 1998; 5: 24-7.
10. Cameron ST, Walker J, Chambers S, et al. Comparison of transvaginal ultrasound, saline infusion so- nography and hysteroscopy to investigate postmenopausal bleeding and unscheduled bleeding on HRT.
Aust NZ J Obstet Gynecol 2001; 41: 291-4.
11. Daren M. Hormonal replacement regimens and bleeding. Maturitas 2000; 34 (S1): 17-23.
12. Daren M, Rubig A, Coelingh Bennink HJ, et al. Impact on uterine bleeding and endometrial thick- ness: tibolone compared with continuous combined estradiol and norethisterone acetate replacement the- rapy. Menopause 1999; 6: 299-306.
13. Downes E, Al-Azzawi F. The predictive value of outpatient hysteroscopy in a menopause clinic. Br J Ob- stet Gynecol 1993; 100: 1148-9.
14. Ettinger B, Li DK, Klein R. Unexpected vaginal bleeding and associated gynecologic care in postmeno- pausal women using hormone replacement therapy: comparison of cyclic versus continuous combined sche- dules. Fertil Steril 1998; 69: 865-9.
15. Flowers CE Jr, Wilborn WH, Hyde BM. Mechanisms of uterine bleeding in postmenopausal women receiving estrogen alone or with a progestin. Obstet Gynecol 1983; 61: 135-43.
16. Grady D, Ernster VL. Hormone replacement therapy and endometrial cancer: are current regimens sa- fe? J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1088-9.
17. Gruber DM, Wagner G, Kurz C et al. Endometrial cancer after combined hormone replacement the- rapy. Maturitas 1999; 31: 237-40.
18. Grzechociñska B. Krwawienia u kobiet stosuj¹cych hormonaln¹ terapiê substytucyjn¹. W: Menopauza (red. T. Pertyñski). Wyd ADI, £ódŸ 2000: 41-4.
19. Gull B, Karlsson B, Milsom I, et al. Transvaginal sonography of the endometrium in a representative sample of postmenopausal women. Ultra-sound Obstet Gynecol 1996; 7: 322-7.
20. Habiba MA, Bell SC, AlAzzawi F. Endometrial responses to hormone replecement therapy: histologi- cal features compared with those of late luteal phase endometrium. Hum Reprod 1988; 13: 1674-82.
21. Hickey M, Higham J, Sullivan M, et al. Endometrial bleeding in hormone replacement therapy users:
preliminary findings regarding the role of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) and tissue inhibitors of MMPs. Fertil Steril 2001; 75: 288-96.
22. Higher progesterone, less bleeding. Health News 1999; 5: 5.
23. Karakoc B, Erenus M. Compliance considerations with hormone replacement therapy. Menopause 1998; 5: 102-6.
24. King RJ, Whitehead MI. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Fertil Steril 1986; 46: 1062-6.
25. Leather AT, Savvas M, Studd JW. Endometrial histology and bleeding patterns after 8 years of conti- nuous combined estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1991;
78: 1008-10.
26. Magos AL, Brincat M, Studd JWW et al. Amenorrhea and endometrial atrophy with continuous oral estrogen and progestagen therapy in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1985; 65: 496-99.
27. Padwick ML, Pryse-Davies J, Whitehead MI. A simple method for determining the optimal dose of progestin in postmenopausal women receiving estrogens. N Engl J Med 1986; 315: 930-4.
28. Pickar JH, Archer DF. Is bleeding a prodictor of endometrial hyperplasia in postmenopausal women re- ceiving hormone replacement therapy? Menopause Study Group (United States, Italy, Netherlands, Switzerland, Belgium, Germany, and Finland). Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 1178-83.
29. Reid RL. Progestins in hormone replacement therapy: impact on endometrial and breast cancer. J Soc Obstet Gynecol Can 2000; 22: 677-81.
30. Rhone-Poulenc-Rorer. Final Study Report – Estradiol/Norethisterone Transdermal Delivery System (RPR106552D). USA 1996. Data on file – Novartis sp. z o. o.
31. Richart RM. Symposium participant: global options for postmenopausal hormone therapy. Contemp Obstet Gynecol 2000 (suppl-Jan); 1: 2-26.
32. Smith SK. Angiogenesis and menstrual disorders. 8th European Postgraduate Teaching Course in Ob- stetrics and Gynecology. Davos, Switzerland, March 23-27, 2002. Proceedings: 104-12.
33. Sobczuk A. Hormonalna terapia zastêpcza a problem krwawieñ. W: Menopauza (red. T. Pertyñski).
Wyd. ADI, £ódŸ 2001: 99-109.
34. Sturdee DW. Continuous combined HRT. In: Perspectives in Gynecology and Obstetrics (ed. FG Go- mez, S Palacios) 1999: 93-100.
35. Thomas AM, Hickey M, Fraser IS. Disturbances of endometrial bleeding with hormone replacement therapy. Hum Reprod 2000; 15: 7-17.
36. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1131-7.
37. van de Weijer PH, Barentsen R, de Vries M, et al. Relationship of estradiol levels to breakthrough ble- eding during continuous combined hormone replacement therapy. Obstet Gynecol 1999; 93: 551-7.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
III Katedra i Klinika Ginekologii AM w Lublinie ul. Jaczewskiego 8
20-954 Lublin
