1. L i t h o c h o l s ä u r e ( X I X ) a u s C h o l s ä u r e - m e t h y l e s t e r ( X I I I ) ü b e r 3 a - A c e t o x y - 7 a , l2/ J - d i o x y - c h o l a n s ä u r e - m e t h y l e s t e r ( X I V ) .
10 g Cholsäure-m ethylester lösten wir in 200 c m3 T oluol un d destillierten 150 cm3
bei gew öhnlichem D ruck, den R est im Vakuum ab. D en R ü ck stan d nahm en wir in 20 cm3
trockenem Benzol auf. B eim Stehen krystallisierte der C h olsäure-m ethylester vom Smp.
160— 162° aus. Für die w eiteren U m setzun gen verw end eten wir aber direk t die frisch hergestellte Benzol-Lösung. D iese wurde am R ückflusskühler (m it Calcium chlorid-Rohr) gekocht, langsam m it einer Lösung von 2,8 cm3 E ssigsäure-anhydrid in 20 cm3 trockenem Benzol versetzt und weiter 1 % Stunden gekocht. D ie im V akuum ein ged am pfte Lösung hinterliess ein Öl, das in Ä ther aufgenom m en wurde. D ie ätherische L ösu n g w uschen wir m it Soda und W asser, trockneten sie m it N atrium su lfat und dam p ften sie ein. D er in Isopropyl
äther gelöste zähe R ückstand krystallisierte langsam auf Zusatz v o n P etroläth er aus.
N ach einm aligem U m lösen schm olz der 3a-A cetoxy-7a,12/S-dioxy-cholansäu re-m eth yl- ester (X IV ) bei 150— 152° und gab keine Erniedrigung des Schm elzp unk tes im Gemisch m it einem au th en tisch en Präp arat1). W ir erh ielten 3,34 g des reinen M ono-acetats, das weiter nach der Vorschrift vo n Grand und R eichstein2) in L ithocholsäure übergeführt wurde (siehe auch nächsten A bschnitt).
2. L i t h o c h o l s ä u r e ( X I X ) a u s D e s o x y - c h o l s ä u r e ( X V I ) ü b e r D e s o x y - c h o l s ä u r e - 3 - m o n o s u c c i n a t ( X V I I ) .
100 g trockene D esoxy-cholsäure (X V I) und 60 g B ernsteinsäure-anhydrid erhitzten wir m it 1 Liter D im eth ylan ilin und 75 cm3 P yridin kurze Z eit auf 120°, w obei vollständige L ösung eintrat. Wir liessen langsam abkühlen un d noch 15 Stu nd en bei 20° steh en , wobei die Lösung klar blieb. D ie Lösung wurde dann unter R ühren in ein G em isch von 400 cm3
Schwefelsäure und E is gegossen, die krystalline A usscheidung a b gen u tsch t und das er
haltene rohe D esoxy-cholsäure-3-m onosuccinat (X V II) w eiter nach der Vorschrift von E. Schw enk und M itarbeitern3) zu 3a-O xy-12-keto-cholan säure (X V IIIa ) verarbeitet.
D iese reduzierten wir nach W o lff-K ish n e r m it einem Ü berschuss v o n H ydrazinh ydrat in äthanolischem N atrium alkoholat bei 180° im A u tok laven , w obei der D ruck auf 78 Atm . stieg. N ach dem A bkühlen verdünnten wir die Lösung m it A lkohol, g ossen sie in Salz
säure und W asser und nutschten das sofort oder nach A bdam pfen des A lkohols im Vakuum ausgeschiedene K rystallisat ab. E s wurde m it W asser gew aschen und aus A ceton um- k rystallisiert. So erhielten wir eine Lithocholsäure (X I X ) vom Sm p. 187— 189°, die m it der nach 1. gew onnenen id en tisch war.
') Freundlicherweise von Herrn Prof. Reichstein zur V erfügung gestellt.
2) R . Grand und T . R eichstein, 1. c.
3) E . Schw enk, B . Riegel, R . B . M o ffett und E . S ta h l, 1. c.
V oium en x x ix , Fasciculus i (1946). 45 3. A 23-3 tx -A c e t o x y - 2 4 , 2 4 - d i p h e n y l - c h o l e n ( X X I I I ) a u s L i t h o c h o l s ä u r e
-m e t h y l e s t e r ( X X ) .
D en aus 49 g Lithocholsäure wie üblich m it D iazom ethan in ätherischer Lösung er
haltenen Lithocholsäure-m ethylester (X X ) setzten wir in 300 cm3 trockenem Benzol m it einer ätherischen Grignard-~Lös,xmg aus 47 g Magnesium und 312 g Brom benzol um . Den Äther destillierten wir ab, kochten die zurückbleibende Benzol-Lösung 15 Stunden weiter am R ückfluss, kühlten sie ab und gossen sie in Salzsäure und Eis. D as G em isch wurde m it Chloroform extrahiert, der Auszug m it Natronlauge und W asser gew aschen, getrocknet und das L ösu ngsm ittel unter dreimaligem Zusatz von je 100 m g Jod abdestilliert, wobei sich W asser aus dem tertiären Carbinol, dem 3a,24-D ioxy-24,24-d ip h en yl-ch olan (X X I) abspaltete. Wir verseiften das Gemisch durch K ochen in 380 cm3 M ethanol m it 13 g K alium hydroxyd, behandelten es hierauf m it W asserdam pf, nahm en den R ückstand in Äther-Chloroform auf, wuschen die Lösung m it W asser, trockneten sie m it Natrium sulfat und dam pften sie ein. D as rohe z l23-3a-O xy-24,24-dip henyl-ch olen (X X II) acetylierten wir in Pyridin-Essigsäure-anhydrid und krystallisierten nach A ufarbeitung sein A cetat X X I I I aus A ceton um . So wurden 47,4 g in Form vo n N ad eln vom Smp. 166— 167°
erhalten.
4,252 mg Subst. gaben 13,18 m g C 02 und 3 ,5 3 mg H 20 C38H50O2 Ber. C 84,70 H 9,35%
Gef. „ 84,59 „ 9,29%
[a]p = + 64° i 4° (c = 0,966 in Chloroform)
4. Z)23- 3 t x - O x y - 2 4 , 2 4 - d i p h e n y l - c h o l e n ( X X I I ) a u s d e m A c e t a t ( X X I I I ) . 1 g des A cetats (X X I I I ) kochten wir 2 Stunden am Rückflusskühler in wässrigem Ä thanol m it 500 mg P ottasch e, dam pften die Lösung im Vakuum ein, extrahierten den R ückstand m it Ä ther, wuschen diese Lösung m it W asser, trockneten sie m it Natrium sulfat und dam pften sie ein. Aus M ethanol krystallisierte das / l 23-3a-O xy-24,24-diphenyl- cholen (X X II) in schlecht gebild eten K rystallen von sehr unscharfem Smp. 110— 140°
Nach dreistündigem Trocknen bei 120° im H ochvakuum enthielten sie immer noch K rystallwasser.
3,694 mg Subst. gaben 11,69 mg C 02 und 3,21 mg H 20 C36H 480 Ber. C 87,03 H 9,73%
Gef. „ 86,38 „ 9,72%
[oi]2^ = + 5 5 ,5 ° ¿ 4 ° (c = 1,088 in Chloroform)
5. Ü b e r f ü h r u n g v o n Zl23- 3 a - A c e t o x y - 2 4 , 2 4 - d i p h e n y l - c h o l e n ( X X I I I ) in / l 20’23- 3 a - A c e t o x y - 2 4 , 2 4 - d i p h e n y l - c h o l a d i e n ( X X V b ) .
20 g der D iphenyl-cholenverbindung X X I I I und 6,61 g Bromsuccinimid kochten wir in 300 cm3 Tetrachlorkohlenstoff unter B estrahlung am Rückflusskühler. N ach 10 bis 15 Minuten entw ickelte sich Brom wasserstoff. D ie Lösung, die das zl2 3-3a-A cetoxy-22- brom -24,24-diphenyl-cholen (X X IV ) en th ielt, wurde abgekühlt und das gleichzeitig g e bildete Succinim id abgenu tscht.
D ie Tetrachlorkohlenstoff-Lösung von (X X IV ) versetzten wir mit 30 cm3 D im eth y l
anilin1), dam pften den T etrachlorkohlenstoff ab und kochten die zurückbleibende D i
m ethylanilin-Lösung noch 10 M inuten lang. D as abgekühlte Gemisch versetzte man mit Äther, wusch die ätherische Lösung m it Salzsäure und W asser, trocknete sie m it N atrium sulfat und dam p fte sie ein. D as so gewonnene rohe D ien-acetat acetylierten wir in 40 cm3
Pyridin und 30 cm3 Essigsäure-anhydrid 15 Stunden bei 20° nach und dam pften die Lösung im Vakuum ein. N ach Aufnahm e des R ückstandes in Ä ther wurde die ätherische Lösung m it Salzsäure und W asser gewaschen, m it N atrium sulfat getrocknet und ein 1) D ie A b sp altu n g v o n B ro m w assersto ff k o n n te ebensogut d u rc h längeres K ochen d er T etrac h lo rk o h len sto ff-L ö su n g d u rc h g e fü h rt w erden.
46 H E L V E T I C A C H I M I C ^ T C T T T
gedam pft. D ie A ceton-L ösung des R ück stand es behandelten wir in der W ärme m it etw as K ohle, filtrierten die Lösung und kü h lten sie ab. D ab ei k rystallisierte zuerst A cetoxy-d ien X X V b zusam m en m it n ich t um gesetztem C holenacetat X X I I I aus. D iese 7,16 g vom Smp. 159— 163°, [<x]|J = + 76° ¿ 4 ° (c = 0,908 in Chloroform), ergaben im Gem isch m it der Cholenverbindung X X I I I keine w eitere Schm elzpunktserniedrigung.
D ie Aceton-M utterlaugen lieferten* beim Stehen an der L u ft 5,95 g K rystalle vom Smp. 100°, w elche verm utlich K rvstallw asser en th ielten . D as Präparat k rystallisierte dann aus E ssigester oder aus Äther-M ethanol in Form vo n B lättch en , die bei 166— 168° schm ol
zen. D ieses wasserfreie / l 20’23-3a-A cetoxy-24,24-diph en yl-choIadien (X X V b ) zeigte im Gem isch m it der Cholenverbindung X X I I I eine d eutlich e Schm elzpunktserniedrigung (Sm p. 158— 166°).
4,183 mg Subst. gaben 13,03 m g C 02 und 3,37 m g H 20 C38H4802 Ber. C 85,02 H 9,01%
Gef. „ 85,00 „ 9,01%
[a]^J = + 84° i 4° (c = 0,937 in Chloroform)
6. z l20'23- 3 a - O x y - 2 4 , 2 4 - d i p h e n y l - c h o l a d i e n ( X X V a ) a u s s e i n e m A c e t a t X X V b .
500 mg der bei 100° schm elzenden K rystalle des D ien -a ceta ts X X V b k ochten wir 1 Stunde in wässrigem M ethanol m it 250 mg P ottasch e. D en A lkoh ol d am p ften wir dann im Vakuum ei^. lösten den R ück stand in Ä ther auf, w u schen die ätherische Lösung m it W asser, trockneten sie m it X atrium sulfat und dam p ften sie ein. A u s M ethanol krystalli
sierte das A 20<23-3a-O xy-24,24-dip henyl-ch olad ien (X X V a ) in F orm v o n breiten N ad eln, welche bei 98— 100° schm olzen. Zur A n alyse wurde 2 Stu nd en bei 120° im H ochvakuum getrocknet.
4,039 m g Subst. gaben 12,94 m g C 02 und 3,41 m g H 20 C36H 460 Ber. C 87,39 H 9,37%
Gef. „ 87,44 „ 9,45%
M p = + 80° i 4° (c = 0,740 in Chloroform)
7. 3 o c - 0 x y - p r e g n a n - 2 0 - o n ( X X V I a ) a u s d e m A c e t o x y - d i p h e n y l - c h o l e n X X I I I ü b e r d a s B r o m id X X I V u n d d a s D i e n X X I b , o h n e R e i n i g u n g d e r
Z w i s c h e n p r o d u k t e .
22 g der Diphenyl-cholen-verbindung X X I I I se tzten wir m it 7,35 g Brom succinim id wie schon beschrieben in 500 cm3 T etrachlorkohlenstoff um , sp alteten B rom w asserstoff m it D im eth ylanilin ab und acetylierten in P yridin-A cetanh ydrid nach. D as so erhaltene rohe A cetoxy-d ien X X V b lösten wir in 300 cm3 Alkohol-freiem Chloroform un d 300 cm3
80-proz. Essigsäure, k ü hlten etw as ab un d trop ften eine L ösung v o n 15 g C hrom trioxyd in 300 cm3 80-proz. Essigsäure zu. D ie Lösung rührte m an 3 Stu nd en bei 20°, kü hlte dann wieder ab und zersetzte den C hrom trioxyd-Ü berschuss vorsich tig m it etw as H ydrogen
sulfit. D ie Lösung dam pften wir unter m ehrm aligem Zusatz v o n W asser im V akuum ein, extrahierten den R ück stand m it Äther-Chloroform und w uschen die L ösung m it N a tro n lauge und W asser. Sie wurde hierauf m it N atrium su lfat getrockn et, ein ged am p ft und der R ück stand in 200 cm3 M ethanol m it einer L ösung vo n 8 g P ottasch e in 20 cm3 W asser durch 2-stündiges K ochen am R ückflusskühler verseift. D ie Lösung d am p ften v ir im Vakuum ein, lösten den R ück stand in Ä ther, w uschen die Ä therlösung m it N atronlauge und W asser, trockneten sie m it N atrium sulfat und dam p ften sie ein. D as erh altene rohe M ethylketon w og 17,21 g. E s wurde m it H ilfe vo n 2 0 g G frard-P-Reagens in eine k eto n freie F rak tion vo n 4,9 g und eine K eton frak tion vo n 10,3 g getrenn t. D ie letztere k r y sta l
lisierte m an aus H exan oder aus Ä th er-Petroläther um und erhielt so 4,12 g 3a-O xy- pregnan-20-on (X X V Ia ) in N ad eln vom Sm p. 151— 154°.
D ie M utterlaugen liessen wir in benzolischer Lösung durch eine Säule v o n 60 g A lum inium oxyd fliessen und w uschen diese m it B enzol, Ä th er und schliesslich A ceton
nach. D ie eingedam pften Benzol- und Ä ther-Fraktionen lieferten, aus H exan um krystal- lisiert, noch 2,54 g des M ethylketons X X V Ia . W eitere 240 m g liessen sich aus den M utter
laugen nach Su blim ation bei 150° im H ochvakuum und darauffolgendem U m krystalli- sieren gew innen, so dass die totale A usbeute 6,90 g oder 53,0% der Theorie betrug.
4,000 mg Subst. gaben 11,63 mg CO, und 3,87 mg H ,0 C21H3402 Ber. C 79,19 H 10,76%
Gef. „ 79,34 „ 10,82%
[a]p2 = -f 109,5° ± 4° (c = 0,830 in Chloroform)
8. 3 a - A c e t o x y - p r e g n a n - 2 0 - o n ( X X V I b ) a u s 3 a - O x y - p r e g n a n - 2 0 - o n ( X X V I a ) . l g 3a-0xy-p regn an -20-on (X X V Ia ) löste m an in 5 c m3 P yridin, versetzte m it 3 cm3 A cetanhydrid und liess 15 Stunden bei 20° stehen. D ie Lösung dam pften wir im Vakuum ein, lösten den R ückstand in Ä ther, wuschen die Lösung nacheinander m it S alz
säure, Soda und W asser, trockneten sie m it N atrium sulfat und engten sie ein. Auf Zusatz von P en tan krystallisierte das 3a-A cetoxy-pregnan-20-on (X X V Ib ) aus. N ach m ehr
maligem U m krystallisieren schm olz das reine A cetat bei 102— 103°.
3,560 mg Subst. gaben 9,99 mg C 02 und 3,13 mg H 20 C,3H3603 Ber. C 76,62 H 10,06%
Gef. „ 76,60 „ 9,83%
[a ]^ = + 8 3 ,5 ° ± 4 ° (c = 0,487 in Chloroform)
9. P r e g n a n - 3 a , 2 0 a - d i o l ( X X V I I ) u n d P r e g n a n - 3 a ,2 0 / J - d i o l ( X X V I I I ) a u s 3 a - 0 x y - p r e g n a n - 2 0 - o n ( X X V I a ) d u r c h R e d u k t i o n m i t N a t r i u m i n Ä t h a n o l .
500 g Pregnanolon (X X V Ia ) lösten wir in 200 cm3 Ä th anol und versetzten die am Rückfluss kochende Lösung allm ählich m it 8 g Natrium . N ach Zugabe von W asser dampften wir das Ä th anol im Vakuum ein. D ie suspendierten K rystalle wurden in Äther gelöst, die Lösung m it W asser gew aschen, m it N atrium sulfat getrocknet und eingedam pft.
Das rohe K rystallisat kochten wir eine Stunde am R ückfluss (m it Calciumchlorid-Ver
schluss) m it 10 cm3 Essigsäure-anhydrid, dam pften letzteres im Vakuum ein, lösten das A cetat-G em isch in Ä ther auf, wuschen die Lösung m it Soda und Wasser, trockneten sie m it N atrium sulfat und dam pften sie ein. Aus w enig M ethanol krystallisierte die H äupt- menge des P regnan -3a,20a-diol-diacetats (X X V IIb ) aus. D ie letzten R este wurden durch Stehenlassen der m it etw as K ohle entfärb ten M utterlaugen erhalten. Nach U m k rystalli
sieren aus A ceton-M ethanol schm olz das reine D ia ceta t X X V IIb zuerst bei 168°, erstarrte wieder und schm olz d efin itiv bei 182— 183°. A usbeute 210 mg.
4,402 m g Subst. gaben 11,94 mg C 02 und 3,83 mg H 20 C25H40O4 Ber. £ 74,21 H 9,96%
Gef. „ 74,01 „ 9,73%
[a] ^ 1 = + 26° ± 4° (c = 0,908 in Benzol)
100 m g des erhaltenen D iacetats (X X V IIb ) kochten wir 1 Stunde m it 100 mg K alium hydroxyd in Ä thanol, versetzten die Lösung m it W asser und dam pften das Äthanol im Vakuum ab. D as K rystallisat wurde abgenutscht und aus A ceton um krystal- lisiert. D as reine P regnan -3a,20a-diol (X X V IIa ) schm olz bei 243— 244°.
D ie m it K ohle behandelten m ethanolischen M utterlaugen des Pregnan-3a,20a-diol- diacetats verseiften wir ähnlich wie das reine D iacetat und erhielten zuletzt aus Ä ther beim E inengen 100 m g wolliger N adeln. D ieses Pregnan-3 a,20 /7-diol w andelte sich bei 210°
in kurze scharf abgeschnittene Prism en um und schm olz bei 244— 246°. Aus Ä th anol b il
deten sich sofort die Prism en.
4,060 m g Subst. gaben 11,69 m g C 02 und 4,19 m g H 20 C21H3602 Ber. C 78,69 H 11,32%
Gef. „ 78,59 „ 11,54%
Volumen x x ix , Fasciculus i (1946). 47
48 H E L V E T I C A C H I M I c i W f l ^ S
D urch R eacetylierung des P regnan-3a,20/5-diol erh ielten wir aus M ethanol K ry- stalle des P regnan-3a,20/?-diol-diacetats (X X V II Ib ) vom Sm p. 113— 115°.
3,9 4 0 m g Subst. gaben 10,74 mg C 02 und 3,52 m g H 20 C25H40O4 Ber. C 74,21 H 9,96%
Gef. „ 74,40 „ 10,00%
[a ]g = + 45° + 4° (c = 0,572 in Chloroform)
10. P r e g n a n - 3 a ,2 0 a - d i o l ( X X V I I ) u n d P r e g n a n - 3 a , 2 0 / ? - d i o l ( X X V I I I ) a u s 3 a - O x y - p r e g n a n - 2 0 - o n ( X X V I a ) d u r c h H y d r i e r u n g m i t N i c k e l k a t a l y s a t o r .
500 m g 3a-0xy-p regn an -20-on lösten wir in w enig Ä th an ol und se tzte n 500 mg N ickel sow ie eine Lösung von 4 g N atrium in 100 cm3 Ä th an ol zu. D ie Su sp en sion sch ü t
telten wir 4 Stunden lang m it W asserstoff, nu tsch ten das N ick el ab, w uschen es m it war
mem A lkohol, verdünnten das F iltrat m it W asser und dam p ften das Ä th an ol im Vakuum ab. D ie A ufarbeitung geschah wie im vorigen B eispiel. W ir erh ielten 78 m g Pregnan -3a,20a- d iol-diacetat (X X V IIb ) vom Sm p. 168° und 183— 184° un d 210 m g Pregnan-3a,20/3-diol (X X V IIIa ) vom Smp. 244— 246°. D iese gaben im Gem isch m it den gem äss 9. erhaltenen D iacetaten keine Schm elzpunktserniedrigung.
11. H y d r ie r u n g v o n 3 a - 0 x y - p r e g n a n - 2 0 - o n ( X X V I a ) m i t P l a t i n k a t a l y s a t o r in E i s e s s i g .
500 m g 3a-O xy-pregnan-20-on lösten wir in 100 cm3 E isessig, v ersetzten m it 200 mg P latin oxyd und hydrierten 40 M inuten lang. D ie abfiltrierte und ein ged am pfte Lösung hinterliess ein Öl, das aus Ä ther sofort in feinen N ad eln k rystallisierte. A u s Ä th an ol er
h ielten wir 250 m g K rystalle vom Sm p. 240°. Sie gaben keine Schm elzpunktserniedrigung im Gem isch m it den früher erhaltenen P räparaten v o n Pregnan-3 a,20/S-diol (X X V IIIa ).
D ie M utterlaugen acetylierten wir, w ie angegeben, und erh ielten aus P etroläth er ca. 10 mg des rohen P regn an -3a,20a-d iol-d iaeetats vom Sm p. 150— 180°. A uch dieses erwies sich in der M ischprobe als identisch m it dem früher erhaltenen D ia ceta t (X X V II b ). D ie M utter
laugen dieses Präparates wurden schliesslich ein ged am pft, der R ü ck stan d in Methanol aufgenom m en, die Lösung m it etw as K ohle behan delt und stehengelassen. A uf diese W eise wurden noch 130 m g P regnan -3a,20/S-d iol-diacetat (X X V II Ib ) in Form von Nadelbüscheln vom Smp. 113— 115° erhalten. Sie ergaben keine Schm elzpunktserniedri
gung im G em isch m it den früher gew onnenen P räparaten.
D ie A n alysen und die B estim m ung der D reh ungen wurden in unserem m ikroanaly
tischen Laboratorium unter der L eitu ng vo n H rn. Dr. G ysel durchgeführt.