AKTYWNOή BIOLOGICZNA

Psolareny ró¿nie oddzia³uj¹ na podwójn¹ spiralê DNA (poprzez pierœcienie aromatyczne, wi¹zania wodorowe, oddzia³ywania hydrofobowe i si³y van der Waalsa). W wyniku aktywacji przez promieniowanie UV ³¹cz¹ siê z DNA (kowalencyjnie) hamuj¹c jego replikacjê (tworz¹ siê kompleksy z tymin¹ i po³¹czenia krzy¿owe miêdzy przeciwnymi parami zasad pirymidynowych). Reakcja przebiega miêdzy pozycj¹ 5 i 6 w podwójnym wi¹zaniu pirymidyn, pozycj¹ 3 i 4 w pierœcieniu piranowym oraz w podwójnym wi¹zaniu 4’ i 5’ w pierœcieniu furanowym (Rys. 8). W wyniku tych reakcji mo¿liwoœæ syntezy RNA i bia³ek ulega obni¿eniu [8, 56].

2 2 2 &+ & + 2 &+_ 2 2 2 20H 2+ & +_ & +_ DOORLPSHUDWRU\QD KQ 2 2 2 & +_ & +_ 2 &+ 2 2+ 2 2 2 2 &+_ 2 &+_^&+ 2+ 2_ KQ ZRGRURQDGWOHQHN DOORLPSHUDWRU\Q\

Rysunek 8. Reakcja ksantotoksyny z DNA

Niektóre furanokumaryny pe³ni¹ wa¿n¹ funkcjê w systemach obronnych roœlin przed atakiem fitopatogenicznych grzybów (Tab. 3), gdy¿ s¹ fitoaleksynami. Tym pojêciem okreœla siê dzia³aj¹ce fungistatycznie lub fungicydalnie niskocz¹steczkowe, lipofilowe metabolity wtórne roœliny, syntezowane wokó³ miejsca infekcji [57]. Przy-k³adem fitoaleksyny furanokumarynowej jest wystêpuj¹ca w pasternaku ksantoto-ksyna [58]. Rodzaj i iloœæ tych substancji powstaj¹cych w infekowanej roœlinie zale¿y w znacznym stopniu od gatunku patogena. Stwierdzono, i¿ komórki pietruszki pod wp³ywem elicitora (wywo³ywacza fitoaleksyn) uzyskanego z grzyba Phytophthora megasperma syntezowa³y g³ównie psolaren, ksantotoksynê, a tylko w niewielkiej iloœci bergapten. Ostatni z wymienionych zwi¹zków oraz izopimpinellina tworzy³y siê natomiast w wyniku potraktowania komórek elicitorem z Alternaria carthami [59].

Symulatorem syntezy furanokumaryn mog¹ byæ tak¿e inne czynniki stresowe dla roœlin, takie jak uszkodzenia mechaniczne lub spowodowane przez owady. Obec-noœæ biologicznie aktywnych furanokumaryn w ca³ej roœlinie pozostaje w korelacji z ich zdolnoœci¹ obronn¹, a zwi¹zki wytwarzane w tym celu nosz¹ nazwê fitoalek-syn. S¹ to naturalne metabolity wtórne, produkowane przez roœliny w celu wytwo-rzenia reakcji obronnej przeciw zaka¿eniom bakteriami lub innymi patogenami (Tab. 4), i s¹ zazwyczaj bardziej toksyczne od swoich prekursorów [57], a komórka albo je gromadzi, albo wydziela na zewn¹trz. Obrona polega na hamowaniu wzrostu

1 1 + 2 2 2 2 ₂ 2 & +_ 2 2 2 2 &+ 1 1+ 2 2 2 2 ₂ 2 &+_ 1 1 + ² 2 1 + 1 2 2 W\PLQDZ'1$ NVDQWRWRNV\QD SVRODUHQ'1$ KQ SVRODUHQ'1$ KQ ]ZL ]HNDGG\F\MQ\ SRGZyMQ\]ZL ]HNDGG\F\MQ\

grzybów lub zablokowaniu tworzenia ich zarodników, na odstraszaj¹cym dzia³aniu (jako tak zwane repelenty) na roœlino¿erców, b¹dŸ te¿ na ochronie przed uszkodze-niami tkanek roœliny w wyniku dzia³ania wolnych rodników [60]. Teoriê zwi¹zku dzia³ania bodŸca ze zwiêkszon¹ produkcj¹ zwi¹zków udowodniono w licznych bada-niach. Sztuczne uszkodzenia pasternaku powodowa³y zwiêkszenie zawartoœci kuma-ryn do 162%, w porównaniu do roœlin kontrolnych, natomiast ¿erowanie larw Tri-choplusiani podwy¿szy³o tê zawartoœæ do 215%. Wzrost g¹sienic na zaindukowa-nych liœciach by³ silnie zahamowany, podobnie jak w przypadku larw ¿ywiozaindukowa-nych sztuczn¹ karm¹ zawieraj¹c¹ furanokumaryny. Zwi¹zki te, ze wzglêdu na w³aœciwoœci fotodynamiczne, s¹ toksyczne dla wiêkszoœci owadów. Dowodem jest ksantotoksyna zawarta w liœciach pasternaku. Podana w pokarmie larwom motyla Spodoptera eri-diana w œwietle dziennym powodowa³a 100% œmiertelnoœæ, natomiast podana w ciemnoœciach umo¿liwia³a prze¿ycie 40% g¹sienic [58]. Stevenson i in. podaj¹ [61], ¿e ksantotoksyna, bergapten i 5,8-dimetoksypsolaren wykazuj¹ aktywnoœæ w stosunku do larw Spodoptera littoralis, przy czym FI₅₀ wynosi odpowiednio 7,4 · 10–4 M, 7,1 · 10–5 M oraz 6,4 · 10–4 M.

Tabela 3. Aktywnoœæ niektórych psolarenów w stosunku do grzybów patogennych

1D]ZD *U]\E %LEO %HUJDSWHQ %RWU\WLVFLQHUHD >@ GLGLK\GURNV\PHW\OEXWRNV\SVRODUHQ $VSHUJLOOXVVS >@ .VDQWRWRNV\QD )XVDULXPFXOPRUXP >@ 2NV\SHXFHGDQLQ &ODGRVSRULXPVS >@ 3VRODUHQ &DQGLGDVS >@



O wiele czêœciej ni¿ zwyk³¹ toksycznoœæ obserwowano fototoksycznoœæ psola-renów wzglêdem grzybów (Tab. 3), najczêœciej w zakresie UV 320–380 nm. Najdo-k³adniej zbadano aktywnoœæ bergaptenu, któr¹ stwierdzono m.in. dla Penicillium expansum, Candida albicans, Escherichia coli, Micrococcus lutens, Saccharomy-ces cerevisiae, przy czym konieczne stê¿enia waha³y siê od 0,008 mg/cm3 do 1 mg/cm3

[65]. Stwierdzono, ¿e bergapten, psolaren i imperatoryna hamuj¹ rozwój dermatofi-tów z gatunku Microsporum i Trichophyton [66], a wykonane badania wykaza³y, ¿e najlepiej dzia³aj¹ w stê¿eniach 7,8–125 µg/ml (badano ekstrakt z arcydziêgla litwora). Bergapten, izobergapten, imperatoryna, ksantotoksyna oraz ksantotoksol uzyskane z ekstraktu z pasternaku zwyczajnego dzia³aj¹ aktywnie w stosunku do grzybów zoopatogennych [9].

Tabela 4. Aktywnoœæ psolarenów w stosunku do bakterii i wirusów

1D]ZD %DNWHULH* %DNWHULH*± :LUXV\ %LEO L]RSLPSLQHOOLQ   ^{0XULQHF\WRPHJDORYLUXV}0&096LQGELVYLUXV

69 ^>@ NVDQWRWRNV\QD %DFLOOXVVXEWLOLV 6WDSK\ORFRFFXV DXUHXV 6DFFKDURP\FHV FHUHYLVLDH   >@ >@  >@ RNV\SHXFHGDQLQ ^{6WDSK\ORFRFFXV}_DXUHXV ^{(VFKHULFKLDFROL}3VHXGRPRQDV

DHUXJLQRVD ^{ >@}

SVRODUHQ ^{6WDSK\ORFRFFXV}_DXUHXV   >@



W³aœciwoœci fotosensybilizuj¹ce furanokumaryn znalaz³y zastosowanie ju¿ ponad 50 lat temu do leczenia bielactwa nabytego (vitiligo). Zastosowano w tym celu ksantotoksynê wydzielon¹ z aminka wiêkszego (Ammi majus). Substancja ta i inne psolareny, podawane doustnie lub miejscowo na zmiany chorobowe ³¹cznie z naœwietlaniem promieniowaniem z zakresu UVA (320–400 nm), s¹ czêsto u¿ywa-nym i wygodu¿ywa-nym systemem leczenia tak¿e ³uszczycy (psoriasis) dotycz¹cej oko³o 2% populacji [69], przy jednoczeœnie mo¿liwych, dobrze scharakteryzowanych i kontrolowanych efektach ubocznych. Dzieje siê to w sposób jeszcze nie do koñca poznany, ale na pewno jednym z czynników jest zmiana warunków w obrêbie tkanki podskórnej, co zmniejsza skutki defektu metabolicznego wywo³uj¹cego odbarwie-nia skóry. Spotyka siê te¿ informacje, ¿e w tym przypadku stosowanie œwiat³a ma na celu powstrzymanie przyspieszonego namna¿ania siê keratynocytów lub – wed³ug innej teorii – efekt osi¹ga siê poprzez kierowanie ruchem limfocytów [70]. Równie¿ inne psolareny, w skojarzeniu z promieniowaniem UV o d³ugoœci 232–235 nm oraz 324–400 nm, posiadaj¹ zdolnoœæ leczenia ³uszczycy na drodze hamowania syntezy DNA przez tworzenie po³¹czeñ kompleksowych z zasadami pirymidynowymi DNA [66]. Do takich analogów mo¿na zaliczyæ bergapten, substancjê o równie silnym dzia³aniu, lecz znacznie mniejszej toksycznoœci (Tab. 5).

Tabela 5. Porównanie toksycznoœci ksantotoksyny i bergaptenu [49]

 023 023 7HVWRZDQH]ZLHU] WD

PJNJ —JNJ P\V]\

/'SRGQLDFK

—JNJ !—JNJ V]F]XU\



Stosowany jest te¿ trimetylopsoralen (TMP) i jego pochodne, które hamuj¹ namna¿anie siê limfocytów w wiêkszym stopniu ni¿ ksantotoksyna [71, 72] i mog¹ zapewniæ bezpieczniejsz¹ oraz efektywniejsz¹ terapiê.

Frakcje kumarynowe uzyskane z owoców arcydziêgla lekarskiego wykazuj¹ du¿¹ aktywnoœæ w stosunku do grzybiczej choroby pszczó³ (grzybicy otorbielako-wej), s¹ przy tym praktycznie nietoksyczne i nie dzia³aj¹ repelentnie [73]. Jak wyka-za³y badania, s¹ równie¿ bardzo skuteczne w leczeniu grzybicy r¹k i paznokci, nie wykazuj¹c skutków ubocznych, co mia³o miejsce w przypadku innych œrodków [74]. Ponadto hamuj¹ rozwój dermatofitów z rodzaju Trichophyton menetagrophytes, Trichophyton menetagrophytes var. granulosum, Trichophyton verrucosum i Micro-sporum canis.

Podsumowuj¹c warto przytoczyæ opiniê Sardari’ego [3], ¿e zwi¹zki zawieraj¹ce woln¹ grupê OH w pozycji 6 kumaryny maj¹ wa¿ne znaczenie jako substancje prze-ciwgrzybiczne, natomiast z woln¹ grup¹ OH w pozycji 7 – przeciwbakteryjne.

Psolareny powoduj¹ szereg negatywnych nastêpstw dla organizmu ludzkiego, gdy dojdzie do ich spo¿ycia lub kontaktu ze skór¹. Dzia³anie to mo¿na wyt³umaczyæ p³ask¹ budow¹ tych substancji, umo¿liwiaj¹c¹ w³¹czanie siê w strukturê DNA i wi¹-zanie siê z j¹drem komórek ssaków, powoduj¹ce rozerwanie spirali DNA, w wyniku czego nastêpuje œmieræ komórki po ekspozycji na d³ugie fale promieniowania ultra-fioletowego. Powoduj¹ one równie¿ hamowanie replikacji DNA oraz zmniejszenie tempa podzia³u komórek [75]. Skutki mijaj¹ zazwyczaj po kilku dniach, jednak br¹-zowa pigmentacja i blizny mog¹ utrzymywaæ siê nawet kilka miesiêcy, a nadwra¿li-woœæ na œwiat³o UV nawet przez wiele lat.

Ksantotoksyna jest zdolna do dezaktywowania ludzkiego cytochromu P450 2A6 [70] odpowiedzialnego za hydroksylacjê grupy metylowej [76], uniemo¿liwiaj¹c np. rozk³ad nikotyny oraz przekszta³canie rakotwórczych zwi¹zków w jeszcze bar-dziej szkodliwe kancerogeny, a wiêc mo¿e byæ potencjalnie u¿yta jako czynnik zmniejszaj¹cy ryzyko zachorowania na raka w wyniku oddzia³ywania dymu tyto-niowego.

Bergapten powoduje zmniejszenie aktywnoœci izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 [70] i hamuje oksydazê monoaminy w mózgu myszy [77]. Stwierdzono, ¿e jest on inhibitorem kinazy protein w ludzkich komórkach rakowych w¹troby (typu HepG2) [78].

Ze wzglêdu na znaczn¹ aktywnoœæ psolarenów (i innych furokumaryn) w sto-sunku do komórek nowotworowych, prowadzone s¹ liczne badania zmierzaj¹ce do precyzyjnego okreœlenia ich wp³ywu [66] i mo¿liwej aktywacji mechanizmów obron-nych.

Prowadzono tak¿e badania dotycz¹ce oddzia³ywania ekstraktu nasion z dziêgla japoñskiego (Angelica Japonica) i z Tordylium apulum, które zawiera³y miêdzy innymi izoimperatorynê, ksantotoksynê, bergapten, oksypeucedanin, na hodowane komórki gruczolaka ludzkiego ¿o³¹dka oraz na komórki ludzkiego nowotworu nosogard³a i oskrzeli [79, 80].

Z innych ciekawych w³aœciwoœci nale¿y wymieniæ dzia³anie przeciwbólowe, przeciwobrzêkowe, przeciwgor¹czkowe oraz przeciwzapalne, wynikaj¹ce z hamu-j¹cego wp³ywu w/w zwi¹zków na podstawowe enzymy: 5-lipoksygenazê i

cyklook-sygenazê [66]. Podobne objawy jak stan zapalny daje równie¿ poparzenie, co sk³o-ni³o Pillera do przebadania furanokumaryn pod tym w³aœnie k¹tem. Wyniki badañ potwierdzi³y mo¿liwoœæ zastosowania tej grupy zwi¹zków w leczeniu oparzeñ, w tym równie¿ cieplnych, gdy¿ kumaryna i jej metaboliczne produkty potrafi¹ usu-waæ niektóre bia³ka na drodze ich rozk³adu, dziêki stymulowaniu makrofagów. Rów-noczeœnie stwierdzono, ¿e izoimperatoryna dzia³a tylko przeciwbólowo, a ksanto-toksyna przeciwzapalnie [70].

5. ZASTOSOWANIE

Psolareny znajduj¹ zastosowanie w ró¿nych dziedzinach. W praktyce medycz-nej stosowane s¹ jako sk³adniki œrodków leczniczych w przypadkach chorób skóry: ³uszczycy, bielactwa i innych. Goupil [49, 81] zaleca stosowanie 5-MOP w prepara-tach przeciw³uszczycowych w stê¿eniach 60–100 ppm.

Leczenie vitiligo z zastosowaniem leków uwra¿liwiaj¹cych na œwiat³o s³oneczne i naœwietlañ promieniami ultrafioletowymi znane ju¿ by³o staro¿ytnym Egipcjanom, którzy stosowali (doustnie) wyci¹gi z Ammi majus po³¹czone z ekspozycj¹ zmienio-nej chorobowo skóry na dzia³anie promieni s³onecznych.

Ró¿norodne badania wykaza³y, ¿e 8-metoksypsoralen reaguje najlepiej na pro-mieniowanie nadfioletowe o d³ugoœci fali 360 nm [56]. Podczas leczenia stosuje siê na zmienion¹ chorobowo skórê 0,05% lub 0,1% 8-metoksypsoralen (8-MOP; ksan-totoksyna) lub 5-metoksypsoralen (5-MOP; bergapten) (maksymalne stê¿enie – 0,4%; 0,2 do 0,5 mg 8-MOP na kg masy cia³a, na 1–1,5 godziny przed naœwietlaniem), zale¿nie od typu skóry. Nastêpnie leczona powierzchnia jest naœwietlana promie-niami UVA. Dawk¹ wyjœciow¹ UVA jest 0,12 do 0,25 (max. 0,5) J/cm2. Celem metody jest dobranie takiej dawki UVA, aby wywo³aæ tylko rumieñ, a nie oparzenie. Bardzo wa¿na jest ochrona zdrowej skóry i oczu przed dzia³aniem UVA. Stosowaæ nale¿y okulary i kremy z filtrem przeciws³onecznym. Badania wykaza³y wiêksz¹ tolerancjê wœród pacjentów bergaptenu ni¿ ksantotoksyny [82].

Najwiêksz¹ jednak popularnoœæ w leczeniu ³uszczycy ma fotochemioterapia (PUVA), stosuj¹ca promieniowanie UVA skojarzone z podawaniem preparatów œwiat³ouczulaj¹cych (psolarenów).

Wyniki terapii PUVA to pobudzenie pigmentacji (70–80% pacjentów), ca³kowita repigmentacja (oko³o 20%) oraz czêœciowe ust¹pienie zmian skórnych (30–40%). PUVA wp³ywa na zwiêkszenie rozmiaru, a nie na liczbê melanosomów oraz sprzyja immunologicznej regulacji procesu repigmentacji [8, 56]. Terapia PUVA ma równie¿ szerokie zastosowanie w leczeniu chorób i schorzeñ skóry, takich jak wielopostaciowe osutki œwietlne (polymorphous light eruption – PLE), ziarniak grzy-biasty (Mycosis fungoides – MF) i innych. Prowadzone s¹ równie¿ badania nad zastosowaniem furanokumaryn, w po³¹czeniu z fototerapi¹, w leczeniu ch³oniaków typu T i niektórych infekcji po³¹czonych z chorob¹ AIDS [3].

Pojawi³a siê mo¿liwoœæ zastosowania liniowych furanokumaryn w neurologii. Bergapten okaza³ siê byæ wysokoselektywnym blokerem aksolemmalnych kana³ów potasowych, co mo¿na wykorzystaæ w leczeniu chorób demielinizacyjnych, szcze-gólnie takich jak stwardnienie rozsiane (MS) [43, 82].

Ekstrakty roœlinne bogate w bergapten, a-fellandren, ksantotoksynê i pimpi-nellin proponuje siê równie¿ jako substancje wspomagaj¹ce kuracjê anty-HIV [83]. Tam, gdzie psolareny mo¿na z dobr¹ wydajnoœci¹ otrzymaæ z surowca naturalnego rosn¹cego w stanie dzikim, s¹ one przedmiotem licznych transformacji chemicz-nych, pozwalaj¹cych na syntezê produktów o potencjalnym zastosowaniu farmako-logicznym. Na rysunku (Rys. 9) przedstawiono œcie¿ki syntezy z peucedaninu [84].

2 2 2 & + & +_ 2 &+_ 2 2 2 2 & +_ & +_ 2 2 2 &+_ & +_ 1^ 2 %U^ E FG FI +_&_ ^{2 2 2} &+ & +_ 2 2 K F 2 2 2 & + &+_² &+&22 J I D 2 2 2 & + &+_² 2 + 2 2 2 & + &+_² %U 2 2 2 & +_ &+_² + 2 2 2 & +_ & + 2 1 2

Rysunek. 9. Syntezy biologicznie aktywnych pochodnych peucedaninu [84]

a) stê¿ony HCl, CH₃OH, b) Br_2, CHCl₃, 25°C, c) C₅H₅N, C₂H₅OH, 78°C, d) C₅H₅N, CHCl₃, 63°C, e) (C₂H₅)₃N, CHCl₃, f) CH₃COONa, CH₃COOH, 118°C, g) 10% KOH, 100°C, nast. H₂SO₄,

Jako czynnik nieodwracalnie sieciuj¹cy kwasy nukleinowe, psolareny s¹ stoso-wane do dezaktywacji wirusów i innych patogenów.

Jak wspomniano wczeœniej, frakcje furanokumarynowe otrzymane z Archan-gelica officinalis i Heracleum Sosnowsky hamuj¹ rozwój dermatofitów ton menetagrophytes, Trichophyton menetagrophytes var. granulosum, Trichophy-ton verrucosum i Microsporum canis w stê¿eniach < 100 µg/ml. Najwiêksz¹ aktyw-noœæ posiada³a frakcja zawieraj¹ca 96,6% imperatoryny i 3,4% izobergaptenu [36]. Po³¹czenie niektórych wyci¹gów roœlinnych z DMSO u³atwia furanokumary-nom wnikanie zarówno do tkanek, jak i do grzybni, co u³atwia leczenie szczególnie grzybicy paznokci (stosuje siê roztwór furanokumarynowy w 50% roztworze DMSO) [85, 86]. Bogatych w psolareny ekstraktów roœlinnych (m.in. z Heracleum Sosnow-sky) u¿yto jako œrodka grzybobójczego w konserwacji manuskryptów zaatakowa-nych przez Aspergillus, Fusarium, Cladosporium i Trichoderma. W póŸniejszych badaniach mykologicznych potwierdzono ca³kowity brak zarodników grzybów [87]. Selektywna reakcja psolarenów z kwasami nukleinowymi, szczególnie wydajna w obszarach helisy, pozwala na statyczne i dynamiczne badanie struktury kwasów, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Psolareny mog¹ wnikaæ w g³¹b struktur biologicznych, nie wykazuj¹c szczególnej toksycznoœci, pod warunkiem nieobec-noœci d³ugofalowego UV.

Cimino przytacza ponad 50 opisów wykorzystania tych zwi¹zków w celu okreœ-lenia struktury DNA i RNA ró¿nego pochodzenia, g³ównie bakterii i wirusów [31]. Psolareny wykorzystano równie¿ do immobilizacji DNA w celach analitycznych [88]. Ekstrakty roœlinne zawieraj¹ce m.in. bergapten i bergaptol zastosowano jako œrodki zapobiegaj¹ce utlenianiu ró¿nego typu pigmentów, szczególnie rozpuszczal-nych w olejach [89].

PODZIÊKOWANIE

Praca zosta³a sfinansowana w ramach projektu badawczego nr N 310 033 31/ 1638, realizowanego w latach 2006–2009.

PIŒMIENNICTWO CYTOWANE [1] T. Masuda, M. Takasugi, M. Anetai, Phytochem., 1998, 47, 1, 13. [2] V.M. Malikov, A.I. Saidkhodzhaev, Chem. Nat. Comp., 1998, 34, 2, 202.

[3] S. Sardari, Y. Mori, K. Horita, R.G. Micetich, S. Nishibe, M. Daneshtalab, Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 1933.

[4] V. Stanjek, P. Jorn, B. Wilhelm, Phytochem., 1999, 50, 1141. [5] V. Stanjek, W. Boland, Helvetica Chim. Acta, 1998, 81, 1596.

[7] H. Meyermans, K. Morreel, C. Lapierre, B. Pollet, A. De Bruyn, R. Busson, P. Herdewijn, B. Devreese, J. Van Beeumen, J.M. Marita, J. Ralph, C. Chen, B. Burggraeve, M. Van Montagu, E. Messens, W. Boerjana, J. Biol. Chem., 2004, 275, 47, 36899.

[8] M. Hehmann, R. Lukaèin, H. Ekiert U. Matern, Eur. J. Biochem., 2004, 271, 932.

[9] T. Wolski, J. Dyduch, Zeszyty Naukowe Akademii Techniczno-Rolniczej – Rolnictwo, 1998, 42, 250.

[10] K. G³owniak, K. Wierzchowska-Renke, M. Kozyra, Herba Pol., 1997, XLIII, 1, 11.

[11] K. G³owniak, K. Wierzchowska-Renke, M. Kozyra, G. Zgórka, XVI Zjazd PTF, Warszawa, 1995, 81.

[12] K. G³owniak, M. Kozyra, K. Wierzchowska-Renke, A. Wrona, XVII Naukowy Zjazd PTF „Farma-cja w perspektywie XXI w.”, Kraków, 1998, 286.

[13] K. G³owniak, K. Wierzchowska-Renke, M. Kozyra, Herba Pol., 1996, XLII, 4, 301.

[14] M. Migut, „Wp³yw œwiat³a na akumulacjê kumaryn w kulturach In vitro”, praca magisterska, UJ Collegium Medicum, Wydzia³ Farmaceutyczny, Katedra i Zak³ad Botaniki Farmaceutycznej, Kraków 2004.

[15] K. Wierzchowska-Renke, A.M. Zobel, K. G³owniak, Ann. Acad. Med. Gedan., 1996, 26, 163. [16] Th. Kartnig, Fette Seifen Anstrichmittel, 2006, 68, 2, 131.

[17] R.K. Crowden, J.B. Harborne, V.H. Heywood, Phytochem., 1969, 8, 1963.

[18] O. Ceska, S.K. Chaudhary, P.J. Warrington, M.J. Ashwood-Smith, Phytochem., 1987, 26, 165. [19] A. Najda, T. Wolski, Annales Universitatis Mariae Curie-Sk³odowska Lublin-Polonia, Sectio EEE,

XII, 2003.

[20] B. Tirillini, A. Ricci, Phytotherapy Research, 1998, 12, S25.

[21] T. Wolski, Z. Gliñski, K. Buczek, A. Wolska, Herba Pol., 1996, XLII, 3, 168. [22] T. Dragan, G. Zgórka, K. G³owniak, Herba Pol., 1999, XLV, 1, 12.

[23] T. Kato, M. Kobayashi, N. Sasaki, Y. Kitahara, N. Takahashi, Phytochem., 1978, 17, 158. [24] H. Sun, J. Jakupovic, Pharmazie, 1986, 41, 888.

[25] C. Bicchi, A.D’Amato, C. Frattini, E.M. Capelletti, R. Caniato, R. Filippini, Phytochem., 1990, 29, 6, 1883.

[26] A.V. Lozkin, E.I. Sakaryan, Pharm. Chem. J., 2006, 40, 6, 47.

[27] P. Härmälä, H. Vourela, Sz. Nyiredy, K. Törnquist, S. Kaltia, O. Sticher, R. Hiltunen, Phytochem. Anal., 1992, 3, 42.

[28] T. Ojala, S. Remes, P. Haansuu, H. Vuorela, R. Hiltunen, K. Haahtela, P. Vuorela, J. of Ethnophar-macology, 2000, 73, 299.

[29] M. Waksmundzka-Hajnos, A. Petruczynik, J. Chromat. B, 2004, 800, 181. [30] S. Kohlmünzer, Farmakognozja, wyd. V, WL PZWL, Warszawa 2000. [31] G.D. Cimino, H.B. Gamper, S.T. Isaacs, J.E. Hearst, Ann. Rev., 1985, 54, 1151.

[32] A.D.S. Marques, Y. Takahata, R.L.J. Juracy, M.C. Souza, S.S. Simoes, J. Lumin., 2002, 97, 237. [33] N. Kitamura, S. Kohtani, R. Nakagaki, J. Photochem. Photobiol. C, Photochem. Rev., 2005, 6, 168. [34] J. Gawdzik, S. Kawka, M. Mardarowicz, Z. Suprynowicz, T. Wolski, J. High Resol. Chromat.,

1995, 18, 781.

[35] J. Gawdzik i in., 16 International Symposium on Capillary Chromatography, Italy, Sept. 1994, 1740.

[36] T. Wolski, Z. Gliñski, K. Buczek, A. Wolska, Herba Pol., 1996, XLII, 1, 47.

[37] T. Wolski, A. Najda, A. Ludwiczuk, J. Dyduch, Umbelliferae Improvement Newsletter, 2001, 11, 8. [38] A. Stoyanova, A. Konakchiev, D.Kermedchieva, Herba Pol., 2001, XLVII, 290.

[39] A. Stoyanova, A. Konakchiev, Herba Pol., 2000, XLVI, 274. [40] T. Wolski i in., Umbelliferae Improvement Newsletter, 1995, 5, 1. [41] T. Wolski, i in., Umbelliferae Improvement Newsletter, 2000, 10, 6

[42] W. Van Uden, J.A. Bos, J. Nat. Prod., 1997, 60, 401.

[43] M. Sidwa-Gorycka, A. Krolicka, M. Kozyra, K. G³ówniak, F. Bourgaud, E. £ojkowska, Plant Science, 2003, 165, 1315.

[44] Sz. Nyiredy, J. Chromat. B, 2004, 812, 35.

[45] F. Bourgaud, A. Gravot, S. Milesi, E. Gontier, Plant Science, 2001, 161, 5, 839.

[46] H. Ekiert, Biotechnology of Medicinal Plants, vitalizer and therapeutic, wyd. Ramawat K.G. – Enfield, New Hampshire: Science Publishers, Inc., 2004, 267.

[47] D.R. Bender, J.E. Hearst, H. Rapoport, J. Org. Chem., 1979, 44, 2176.

[48] E. Zubia, F.R. Luis, G.M. Massanet, I.G. Collado, Tetrahedron, 1992, 48, 20, 4239. [49] US Patent 5 405 868 (1995).

[50] US Patent 4 130 568 (1978).

[51] S. Chimichi, M. Boccalini, B. Cosimelli, G. Viola, D. Vedaldi, F. Dall’Aqua, Tetrahedron, 2002, 58, 4859.

[52] A. Ja.Potapenko, M.B. Malachov, A.A. Kiagova, Biofizika, 2004, 49, 2, 322. [53] J. Llano, J. Raber, L.A. Eriksson, J. Photochem. Photobiol., 2003, 154, 235.

[54] W. Adam, M. Berger, J. Cadet, F. Dall’Acqua, B. Epe, S. Frank, D. Ramaiah, S. Raoul, C.R. Saha--Möller, D. Vedaldi, J. Photochem. Photobiol., 1996, 63, 768.

[55] H.M. Barreto, J.P. Siquieira-Junior, Current Microbiology, 2006, 52, 40. [56] W. Pawluczuk, Nowa Medycyna, 2000, 107, 11.

[57] M. Rhodes, Ann. Proc. Phytochem. Soc. Europe, 1995, 25, 99. [58] J.B. Harborene, Ekologia biochemiczna, PWN, Warszawa 1997. [59] K.G. Tietjen, D. Hunkler, U. Matern, Eur. J. Biochem., 1983, 131, 401.

[60] J.M. Lynch, A.M. Zobel, D. Dietrych-Szóstak, Biochemiczne oddzia³ywania œrodowiskowe, Lublin 2001, Akad. Med., 267.

[61] P.C. Stevenson, M.S.J. Simmonds, M.A. Yule, N.C. Veitch, G.C. Kite, Phytochem., 2003, 63, 41. [62] Y.S. Kwon, A. Kobayashi, S.I. Kajiyama, K. Kawazu, H. Kanzaki, C.M. Kim, (1997): Phytochem.,

1997, 44, 5, 887.

[63] A. Marston, K. Hostettmann, J.D. Msonthi, J. Nat. Prod., 1995, 58, 1, 128.

[64] G. Bisignano, R. Sanogo, A. Marino, R. Aquino, V. D’Angelo, M.P. Germanó, R. De Pasquale, C. Pizza, Lett. Appl. Microbiol., 2000, 30, 105.

[65] M.J. Ashwood-Smith et al., J. Photochem. Photobiol., 1983, 38, 1, 113.

[66] K. G³owniak, M. Kozyra, Biochemiczne oddzia³ywania œrodowiskowe, Lublin 2001, Akad. Med. 251.

[67] M.J. Ashwood-Smith, O. Ceska, P.J. Warrington, J. Photochem. Photobiol, 1992, 56, 563. [68] Y. Tada, Y. Shikishima, Phytochem., 2002, 59, 649.

[69] D. Disepio, R.A.S. Chandraratna, S. Nagpal, Drug Discovery Today, 1999, 4, 5, 222. [70] T. Ojala, P. Vuorela, J. Kiviranta, H. Vuorela, R. Hiltunen, Planta Med., 1999, 65, 715.

[71] C.L. Berger, C. Cantor, J. Welsh, P. Dervan, T. Begley, S. Grant, F.P. Gasparro, R.L. Edelson,. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1985, 453, 80.

[72] T.R. Coven, I.B. Walters, I. Cardinale, J.G. Krueger, Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., 1999, 15, 1, 22.

[73] Z. Gliñski, T. Wolski, M. Chmielewski, Medycyna. Wet., 1988, 44, 552.

[74] T. Wolski, A. Ludwiczuk, B. Kêdzia, E. Ho³derna-Kêdzia, Herba Pol., 2000, 46, 4, 332. [75] P.M. Dewick, Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach, John Wiley & Sons, Ltd,

2002, 142.

[76] Charakterystyka produktu leczniczego „Tasmar”, ICN Pharmaceuticals Germany GmbH, 2001. [77] D.T. Huong, H.C. Choi, T.C. Rho, H.S. Lee, M.K. Lee, Y.H. Kim, Arch. Pharm. Res., 1999, 22,

[78] E.B. Yang, Y.N. Zhao, K. Zhang, P. Mack, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, 260, 3, 682. [79] C. Kofinas, I. Chinou, A. Loukis, C. Harvala, C. Roussakis, M. Maillard, K. Ostettmann, Planta

Med., 1998, 64, 174.

[80] T. Fujioka, K. Furumi, H. Fujii, H. Okabe, K. Mihashi, Y. Nakano, H. Matsumaga, M. Katano, M. Mori, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 1999, 47, 1, 96.

[81] US Patent 5 962 512 (1999).

[82] S. Milesi, B. Massot, Plant Science, 2001, 161, 189. [83] US Patent 20050266105 (2005).

[84] S.A. Osadchii, E.E. Shul’ts, M.M. Shakirov, G.A. Tolstikov, Russian International Bulletin, Inter-national Edition, 2006, 55, 2, 375.

[85] T. Wolski, i in., Herba Pol., 1997, XLIII, 1, 47.

[86] D. Piêta, Z. Machowicz-Stefaniak, T. Wolski, S. Kawka, Pestycydy, 1995, 3, 29. [87] G. Eliazyan, G. Abrahamian, Proceedings of X IADA Congress, 2003, 4.

[88] K. Nakano, H. Matsunaga, K. Sai, N. Soh, T. Imato, Analytica Chimica Acta, 2006, 578, 93. [89] US Patent 200 300 24440 (2002).

PÓ£ WIEKU CHEMII FIZYCZNEJ

W dokumencie Wiadomości Chemiczne, Vol. 61, 2007, nr 9-10 (723-724) (Stron 123-134)