B IOCHEMICZNE I MORFOLOGICZNE WŁAŚCIWOŚCI NEURONÓW W POWSTAWANIU ENGRAMÓW

Mózg człowieka w ontogenezie postnatalnej szczególnie w okresach przyśpieszonego rozwoju posiada ogromną zdolność do plastycznej reorga-nizacji połączeń neuronalnych. Jest to okres sprzyjający uczeniu się i przy-swajaniu informacji oraz możliwości doskonalenia rozwoju motorycznego.

Należy zasygnalizować, iż jest to także okres dużych możliwości kompensa-cyjnych. Tak dużych możliwości nie obserwuje się o osób dorosłych, acz-kolwiek plastyczność kompensacyjna dojrzałej kory mózgowej zostaje za-chowana, co udokumentowano na podstawie obserwacji w układzie soma-tosensorycznym człowieka. W okresie wczesnych etapów ontogenetycznych większość połączeń neuronalnych rozwija się na bazie zdeterminowania genetycznego i przemian biochemicznych, niemniej w końcowych etapach dojrzewania układu nerwowego, także na skutek powstawania funkcjonal-nych połączeń i pobudzeń synaptyczfunkcjonal-nych²⁵.

Funkcjonowanie neuronów tworzących sieci neuronalne opiera się o mechanizmy aktywacji synaps chemicznych i elektrycznych. Te drugie wykazują się szczególną aktywnością w okresie rozwojowym, aby w dalszej perspektywie pojawić się pomiędzy interneuronami hamującymi, wpływając na rytmy oscylacyjne mózgu. Fizjologia synaps chemicznych opiera się na aktywacji receptorów poprzez aktywność neurotransmiterów o właściwo-ściach aktywacji lub inhibicji. Procesy te wpływają na aktywność kanałów jonowych lub pobudzają układy białek błonowych, będących pośrednikami aktywizacji przekaźników wtórnych, mobilizując reakcje zachodzące na płaszczyźnie protoplastu neuronu. Neurotransmitery zazwyczaj wykazują powinowactwo do wielu receptorów, które charakteryzują się specyfiką po-budzenia i przebiegu reakcji chemicznych. Kluczowy neurotransmiter dla aktywności mózgowej - Kwas L -glutaminowy (Acidum glutamicum), umożli-wiający przewodzenie impulsów nerwowych w korze mózgowej ssaków ma

23 L. Eliot, Co tam się dzieje? Jak rozwija się mózg w pięciu pierwszych latach życia. (tłum.

A. Jankowski), Wyd. Media Rodzina, Sopot 2010, ss. 24-61.

24 J. Rostowski, Rozwój mózgu człowieka w cyklu życia, Wyd. Difin, Warszawa 2012,cz. I, ss.

9-39.

25 M. Kossut, Synapsy…, op. cit., ss.291-292.

W STRONĘ WIEDZY I NIEWIEDZY – WĘDRÓWKA W GŁĄB LUDZKIEGO MÓZGU.

RECEPTORY AMPA I NMDA W NEUROPLASTYCZNOŚCI PAMIĘCIOWEJ I ROZWOJOWEJ 43 wpływ na dwa typy receptorów jonotropowych i metabotropowych oraz wy-kazuje powinowactwo do czterech głównych receptorów i w przemianach azotowych ulega biotransformacji do glutaminy. Jednym z nich jest istotny receptor o charakterze jonotropowym α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-isoxazolopropionian (AMPA), otwierający kanał sodowo-wapniowy i mający wpływ na większość szybkiej neurotransmisji mózgowej. Jest receptorem najbardziej powszechnym w ośrodkowym układzie nerwowym. Bierze udział w szybkim przekaźnictwie synaptycznym i odgrywa ważną rolę w zjawisku zwanym długotrwałym wzmocnieniem synaptycznym LTP (Long-term poten-tation). Poszczególne receptory AMPA są zbudowane z czterech typów pod-jednostek: GluR1, GluR2, GluR3 oraz GluR4, które połączone są ze sobą w różnych kombinacjach. Nie pomniejszając znaczenia pozostałych należy podkreślić także doniosłość receptora jonotropowego N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA) dla przenikania takich jonów jak: sodowy, po-tasowy i wapniowy, a blokowanego przy potencjale spoczynkowym jonem magnezowym. Receptory AMPA razem z receptorami NMDA znajdują się w synapsach pobudzeniowych (Ryc. 2). Podobne znaczenie dla transferu jonów sodowych i potasowych ma receptor kainianowy²⁶.

Ryc. 2. Receptory AMPA i NMDA

Źródło: Ch. A. Barr, S. C. Burdette Essays in Biochemistry May 09, 2017,61(2)225-235.

A zatem pobudzenie receptorów jonotropowych na błonie postsynap-tycznej neuronów aktywizuje otwarcie kanałów jonowych, co wiąże się z aktywizacją prądu jonów wapniowych do wnętrza komórki, wyzwalając potencjał czynnościowy. Należy podkreślić, że jony wapnia inicjują działanie

26 Ibidem, ss. 185–230.

Remigiusz Jarosław Tritt, Bogusław Bałuka 44

wielu wewnątrzkomórkowych enzymów, między innymi kinazy białkowej A (PKA) odpowiedzialnej za procesy fosforylacji prowadzące do zmiany kon-formacji cząsteczki białka, a co za tym idzie zmiany jego aktywności. Kinazy rybosomalne, należące do grupy kinaz białkowych serynowo-treoninowych, aktywowane mitogenami z rodziny MAPK (mitogen-activated protein kinases) czy kalmodulinę. Pobudzając transkrypcyjne czynniki, mogą się przyczynić do zmiany funkcji i aktywności receptorów glutaminergicznych. Wywołane zmiany stanowią podstawę plastyczności neuronalnej²⁷.

Stosunek ilościowy receptorów AMPA, których reakcja fizjologiczna jest szybka i krótka do NMDA, wykazujących reakcję powolną i długotrwałą ulega zmianom w okresie rozwojowym. Na etapach wczesnej ontogenezy postnatalnej synapsy zawierają przede wszystkim receptory NMDA, a w miarę dojrzewania zauważa się przesunięcie w kierunku dominacji re-ceptorów AMPA. Tego rodzaju zmiany powodują obniżenie poziomu aktyw-ności neuroplastycznej²⁸.

Kwas gamma-amino masłowy (GABA) jest neurotransmiterem o cha-rakterze hamującym. Metabotropowe receptory GABA (R-GABA), zaangażo-wane są w powolne hamowanie. Ich odpowiedź pojawia się przede wszyst-kim po silnej stymulacji, ewentualnie po powtarzającej się stymulacji o wy-sokiej częstotliwości²⁹. Receptory neurotransmiterów znajdujące się na bło-nie postsynaptycznej wpływają na transmisję sygnałową natomiast w poło-żeniu presynaptycznym regulują wydzielanie neuroprzekaźnika regulując napięcie błony neuronu³⁰.

Jednym z przejawów neuroplastyczności mózgu jest efekt uzyskiwany w procesie autodydaktycznym, polegający na tworzeniu się nowych obwo-dów neuronalnych, kodujących informacje o grupie bodźców, inicjujących przebieg edukacyjny³¹

W efekcie pojawiają się nowe utrwalone właściwości o charakterze zmian neuroplastycznych. Neuron wykazuje reakcje na bodźce, na które wcześniej nie reagował. Za zachodzące zmiany odpowiedzialne jest długo-trwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP). Dla powstania LTP niezbędne jest otwarcie kanału receptora typu NMDA i następowa ewakuacja receptorów typu AMPA. Zmiany na poziomie połączeń neuronalnych są odpowiedzialne za zjawisko plastyczności układu nerwowego, a co za tym idzie za procesy uczenia się i pamięci.

Długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (LTP) wywołuje skoordynowane zmiany w budowie synapsy zarówno po stronie, postsynaptycznej jak i pre-synaptycznej. Nieprzerwane wzmocnienie synaptyczne ma swoje podstawy w intensyfikacji przekazywania sygnału z neuronu do neuronu. Dzięki tym efektom wzrasta efektywność przekazywania sygnału, a impuls docierający z komórki presynaptycznej wywołuje wzmożoną reakcję komórki

27 A. Permoda-Osip, Koncepcja glutaminergiczna chorób afektywnych, „Psychiatria Polska”

T.XLV, Nr 6/2011, ss. 875-888.

28 M. Kossut, Synapsy…, op. cit. ss. 285-302.

29 E. Sicińska, Neuroprzelaźnik hamujący w plastyczności kory mózgu, KOSMOS, T54, Nr 2-3 (267-268), 2015, ss. 195-212.

30 Ibidem.

31 Ibidem.

W STRONĘ WIEDZY I NIEWIEDZY – WĘDRÓWKA W GŁĄB LUDZKIEGO MÓZGU.

RECEPTORY AMPA I NMDA W NEUROPLASTYCZNOŚCI PAMIĘCIOWEJ I ROZWOJOWEJ 45 cej sygnał. Permanentne wzmocnienie synaptyczne ma swoje uwarunkowa-nia w częstym pobudzaniu, a połączeuwarunkowa-nia częściej używane stają się silniej-sze. Taki mechanizm jest podstawą uczenia się i zapamiętywania informa-cji. Z biochemicznego i neurofizjologicznego punktu widzenia jednym z klu-czowych elementów dla kształtowania się długotrwałego wzmocnienia sy-naptycznego jest formowanie się konglomeratów białkowych, zarówno na błonie postsynaptycznej, jak i presynaptycznej. Zdaniem Iriny Antonowej i współpracowników z Center for Neurobiology and Behavior na Columbia University już na wczesnych etapach tworzenia się LTP t.j. 5-10 minut po indukcji zachodzą znaczące zmiany w mikrostrukturze synapsy (Ryc. 3).

Ryc. 3. Mechanizm biochemiczny LTP

Źródło: M. Bidner Zakład Psychofizjologii, Instytut Psychologii U.J.(Wykład 3).

Na podstawie przeprowadzonych badań prawdopodobnym jest, że zmiany w obrębie błon postsynaptycznych i presynaptycznych mogą zacho-dzić równolegle. Występowanie skupisk białek synaptycznych po obu stro-nach synapsy wskazuje, że oba neurony wykazują się aktywnością pla-styczną. W efekcie tych zmian dochodzi do przeprojektowania w obrębie kolców synaptycznych, co warunkuje proces synaptogenezy związany z ak-tywnością enzymów proteolitycznych, katalizujących reakcje rozluźniania białek substancji międzykomórkowej. W efekcie przekonstruowania powsta-ją ślady pamięciowe, mapowsta-jące fundamentalne znaczenie dla procesu uczenia się. Zapamiętywanie w sposób istotny wpływa na siłę połączeń w obwodzie neuronalnym, specyficznym dla przyswajanej wiedzy. Najczulszymi ele-mentami plastyczności neuronalnej są receptory neurotransmiterów. Jed-nak w wyniku długotrwałego bodźcowania może zachodzić modyfikacja,

Remigiusz Jarosław Tritt, Bogusław Bałuka 46

związana ze spadkiem reaktywności neuronów, co jest przejawem dostraja-nia się układu nerwowego do chronicznego pobudzadostraja-nia, prowadząc do neu-roplastyczności adaptacyjnej. Uczenie się prowadzi do wyzwalania neuro-transmiterów i szybkich reakcji receptorowych NMDA. Wydajność aktywo-wanych receptorów może ulegać modyfikacjom enzymatycznym na skutek działania fosforylaz i na skutek eksternalizacji wewnątrzneuronalnych re-ceptorów. Dla powstawania długotrwałego wzmocnienia synaptycznego znaczenie mają także receptory AMPA dla glutaminianu w błonie postsy-naptycznej. Są one eliminowane z błony w sytuacjach osłabienia, związane-go z obniżeniem poziomu pobudzenia. Błędem byłoby niedocenianie gene-tycznych modyfikacji, mających wpływ na przekształcanie konformacyjne kinaz lub ich usuwanie, prowadzące do upośledzenia procesu uczenia się.

Zdaniem L. Kaczmarka z Instytutu Biologii Doświadczalnej PAN adekwatny sygnał synaptyczny wywołujący reakcję receptorową jednocześnie urucha-mia mechanizm genetyczny wczesnej odpowiedzi, oddziałując na geny c-fos, zif268, creb, prowadząc do transkrypcji i kontroli aktywacji białek konsty-tutywnych Empirycznie dowiedziono istnienia zależności aktywnej genu c-fos od receptora NMDA i jego wpływu na struktury mózgu odpowiedzialne za proces uczenia się³². Za przechowywanie informacji w pamięci odpowie-dzialne są komórki nerwowe w mózgu. Pamięć człowieka magazynuje in-formacje w różnych systemach mnemonicznych (np. pamięć krótkotrwała, pamięć długotrwała i jej podsystemy, gatunkowa, osobnicza, przemijająca, trwała)³³.

Neuroplastyczność synaptyczna, związana z procesem przyswajania wiedzy została poznana i potwierdzona szeregiem doświadczeń, opartych o modelowe sytuacje uczenia się między innymi także u zwierząt bezkręgo-wych. Udowodniono, że drogi, na których zachodzi uczenie czy samodosko-nalenie wykazują większą liczbę zakończeń presynaptycznych oraz pęche-rzyków synaptycznych, charakteryzują się wzmożonym wydzielaniem sero-toniny, a także zwiększoną aktywacją cyklicznego adenozyno-3′,5′-monofosforanu (cAMP), jak również większą amplitudą postsynaptycznego potencjału pobudzeniowego³⁴.

Innowacyjne technologie w badaniach neurobiologicznych pozwoliły na dokonanie obserwacji zachodzących zmian w synapsach i aktywację oraz zachowanie się kolców dendrytycznych w mózgach na skutek zjawiska LTP w procesie uczenia się. Dowody potwierdzone obserwacjami wskazują na powstawanie nowych połączeń synaptycznych w wyniku uczenia się (Ryc. 4).

32 Ibidem, ss.299-300.

33 E. Nęcka, J. Orzechowski, B. Szymura, Psychologia poznawcza, Wyd. PWN, Warszawa 2018, ss. 319 – 369.

34 M. Kossut, Synapsy…, op. cit. ss. 299-300.

W STRONĘ WIEDZY I NIEWIEDZY – WĘDRÓWKA W GŁĄB LUDZKIEGO MÓZGU.

RECEPTORY AMPA I NMDA W NEUROPLASTYCZNOŚCI PAMIĘCIOWEJ I ROZWOJOWEJ 47

Ryc. 4. Rezultat LTP-wzmocnienie połączeń pomiędzy niektórymi neuronami pod wpływem LTP.

Źródło: M. Liguz-Lęcznar Instytut Biologii Doświadczalnej PAN; Czy można naprawić mózg? Plastyczność neuronalna jako podstawowy mechanizm regeneracji układu nerwowego po uszkodzeniach. (Wykład).

.Jak wynika z poczynionych obserwacji z puli nowo powstałych kolców dendrytycznych część pozostaje na długo, a część ponownie ubywa. Kolce dendrytyczne, które wykazują stabilność rozwojową charakteryzują się symptomatycznym grzybkowatym kształtem. Powstawanie nowych kolców dendrytycznych w mózgu na skutek silnego pobudzenia, na których po-wstają złącza synaptyczne następuje już po okresie 2-3 godzin. Biorąc pod uwagę fakt, że białka kotwiczące receptory glutaminianowe w błonie post-synaptycznej wykazują się krótkim okresem półtrwania pozostają w kolcach synaptycznych około godziny, co stanowi o stosunkowo płynnej strukturze, warunkując jej modyfikowalność. Kolce dendrytyczne wykazują się wzra-staniem w kierunku żylakowatości aksonalnej, a część zakończeń aksonal-nych zbliża się do rosnących lub istniejących kolców dendrytyczaksonal-nych. Do-tychczasowy azymut badań, dotyczy przede wszystkim występowania zja-wisk w synapsach pobudzeniowych, niemniej na tak skomplikowane proce-sy jak uczenie się czy pamięć należy patrzeć wielopłaszczyznowo i przez szerszy pryzmat. Zespół naukowców pod kierunkiem Małgorzaty Kossut

Remigiusz Jarosław Tritt, Bogusław Bałuka 48

z Instytutu Biologii Doświadczalnej PAN zogniskował swoje badania na istotnym czynniku, jakim są oddziaływania hamujące w powstawaniu śla-dów pamięciowych. Na podstawie badań wykazano, że aktywowana poprzez uczenie neuroplastycznośc kory mózgowej ma związek nie tylko z powsta-waniem synaps pobudzeniowych, ale także hamujących ze zwiększonym uwalnianiem czynnika hamującego, pozwalającego na wytłumienie sygna-łów interferujących. Regulacja aktywności pobudzeniowej i hamującej w mózgu została i opisana, jako plastyczność homeostatyczna lub nazywa-na skalowaniem synazywa-naptycznym. Ma to związek ze zwiększaniem lub zmniej-szaniem się liczby receptorów dla neurotransmiterów pobudzeniowych i hamujących wpływających na wrażliwość neuronalną³⁵. Zogniskowanie na czynnikach synaptycznych rozwiało wiele dotychczasowych wątpliwości, niemniej sugeruje się także znaczenie dla omawianych zagadnień macierzy zewnątrzkomórkowej³⁶.

Trwałe przechowywanie informacji związane jest z chemicznymi i struk-turalnymi zmianami w mózgu. Proces ten nie jest całkowicie wyjaśniony i wymaga dalszych badań.