INSEKTYCYDY PYRETROIDOWE

Insektycydy pyretroidowe są estrami naturalnego kwasu chryzantemowego (Rys. 7) lub syntetycznych analogów tego kwasu (Rys. 8) z alkoholami pierwszo- lub drugorzędowymi, zawierającymi w cząsteczce przynajmniej jedno wiązanie podwójne. Związki te blokująkanały przewodnictwajonowego w błonach komórek nerwowych i są silnie toksyczne dla owadów. U ssaków pyretroidy są szybko meta­ bolizowane do połączeń nietoksycznych, co decyduje o wyraźnej selektywności dzia­ łania tych związków [24],

ch3 CHiA. u COOR r y ^ H 7 -ch3 h 3c CH3 'C H CH3" ^ COOR

V "

1R 3S (1R, cis) 1R.3S (IR , trans) aktywne izomery 1R CH3 CH3" C^ c r H H « V " ’ w T “ * COOR CH3 1 H CH3" % ' 1S.3S (1S, trans)

Estry kwasu chryzantemowego:

H3C 1S.3R (1S, cis) H COOR 'CH3 nieaktywne izomery 1S pH3 V o f \ J H -ch3 A c...A h3c Furametryna

Estry zmodyfikowanego przy C-3 kwasu chryzantemowego.

jO

h3ć

Deltametryna (1R, cis, cc S)

Cypermetryna (1 RS, cis/trans, a RS)

Estry kwasu 3-metylobutanowego i pokrewne pyretroidy:

F2HCO' _c2h5o- O CN Flucytrynat (2S) Fencyklat (2S)

Rysunek 8. Zmodyfikowane pyretroidy

Istnienie dwóch chiralnych atomów węgla w pierścieniu cyklopropanowym kwasu chryzantemowego i w jego analogach jest przyczyną występowania stereoizomerii w tym układzie. Wpływ budowy stereochemicznej na aktywność pyretroidów był przedmiotem szczegółowych badań i okazało się, że tylko związki o konfiguracji 1J? są owadobójcze [25]. Naturalne pyretroidy mają konfigurację tra n s podstawni­ ków przy pierścieniu cyklopropanowym, czyli IR,3R. W analogach związku

natural-nego zawierających w miejsce izobutenylu przy C-3 podstawnik dihalogenowiny- lowy o tej samej konfiguracji {trans) zmienia się pierwszeństwo podstawników przy atomie C-3. Przy określaniu konfiguracji w konwencji RS na tym atomie podstawnik dihalogenowinylowy uzyskuj e pierwszeństwo przed atomem węgla 1 i w konsekwencji atomowi C-3 należy nadać symbol konfiguracyjny S. Zgodnie więc z przyjętymi regu­ łami takiemu samemu usytuowaniu przestrzennemu podstawników przy pierścieniu cyklopropanu odpowiadają formalnie odmienne konfiguracje na C-3. Z tego powodu powstało sporo zamieszania w literaturze i w celu uniknięcia nieporozumień zaleca się stosowanie konwencji łączonej (RS w odniesieniu do atomu węgla 1 i cis/trans w odniesieniu do podstawnika przy C-3) [26], W obu omawianych przypadkach konfiguracja jest li?, trans. Konfiguracja na atomie C-3 ma niewielki wpływ na ak­ tywność, chociaż związki li?, trans są nieco bardziej owadobójcze od li?, cis. Bar­ dzo duży wpływ na aktywność ma ugrupowanie dimetylowe przy C-2, znacznie mniejszy charakter podstawnika przy C-3. Zastąpienie łańcucha izobutenylowego gru­ pami metylowymi nie pozbawia związku aktywności, a nawet nieco jąwzmaga. Wydaje się, że charakter łańcucha ma wpływ tylko na szybkość detoksykacji w drodze utle­ niania, zwłaszcza u zwierząt. Otrzymano wiele aktywnych (li?)-pyretroidów o małej toksyczności dla ssaków ze zmodyfikowanym podstawnikiem przy C-3, które są powszechnie stosowane [27].

Na aktywność owadobójczą pyretroidów ma również wpływ część alkoholowa. Aktywne biologicznie są tylko estiy odpowiednio podstawionych alkoholi benzylo­ wych lub quasi-benzylowych. Zastąpienie estrowego atomu tlenu grupą metylenową nie obniża w istotny sposób aktywności związku. Również pierścień cyklopropa- nowy nie jest niezbędny dla aktywności owadobójczej. Wydaje się, że znaczenie tego pierścienia można sprowadzić do roli „podstawy” dla ugrupowania dimetylowego. Otrzymano szereg bardzo aktywnych pyretroidów nie zawierających tego pierście­ nia. Należą do nich związki spełniające wszystkie wymienione wcześniej wymagania farmakoforowe. Są to więc np. kwasy aryloalifatyczne, które przy węglu a mają grupę izopropylowąo odpowiedniej konfiguracji [28].

Podstawienie atomu wodoru przy węglu a części alkoholowej estru grupą cyja­ nową zawsze prowadzi do znaczącego wzrostu aktywności biologicznej. Wprowa­ dzenie podstawnika w tym miejscu powoduje powstanie nowego centrum stereoge- nicznego, a więc podwojenie liczby możliwych stereoizomerów. Związki o konfigu­ racji S na tym nowym centrum chiralności okazały się wielokrotnie bardziej owado­ bójcze od izomerów R. Z drugiej natomiast strony, szczegółowe badania laborato­ ryjne wykazały, że długotrwałe działanie fenwaleratu (mieszanina stereoizomerów) na myszy wywołuje u nich powstanie ziarnicy (nieonkologicznej). Za jej indukcję okazał się odpowiedzialny wyłącznie izomer ccR, drugi izomer o konfiguracji oSjest całkowicie pozbawiony tego niepożądanego działania [29]. Z tego też względu opra­ cowano metodę otrzymywania czystego izomeru (2S, CiS), który został wprowadzo­

ny na rynek pod nazwą esfenwalerat. Związek ten, podobnie jak i inne syntetyczne pyretroidy (np. deltametryna) zawierające chiralną pochodną alkoholu

a-cyjanoben-żyłowego w części alkoholowej, może być otrzymany w reakcji z odpowiednim enan- cjomeiycznie czystym kwasem chryzantemowym lub 2-arylo-3-metylobutanowym. W przypadku użycia do reakcji racemicznej cyjanohydryny powstają diastereome- ryczne estry, które można rozdzielić na drodze krystalizacji. Potrzebne do syntez optycznie czynne kwasy 2-aryloalkanokarboksylowe można otrzymać w wyniku enan- cjoselektywnego alkilowania kwasu arylooctowcgo, asymetrycznego uwodornienia kwasu aiyloalkenowego lub hydroformylowania olcfin [30]. Enancjomerycznie czy­ ste produkty naturalne są często użytecznymi substratami do syntez. Np., monoter- pen (+)-3-karen był używany do syntezy izomerów kwasu chryzantemowego [31], podczas gdy D-walina posłużyła do syntezy fluwalinatu [32]. Monotcrpen (+)-men- ton został wykorzystany jako pomocnik chiralny w syntezie optycznie czynnych kwasów 2-aiyloalkanokarboksylowych [33], Indukcja asymetryczna została rów­ nież wykorzystana w syntezie dichlorowinylowcgo analogu kwasu chryzantemowe­ go [34],

FEROMONY IANTYFIDANTY

Feromony są substancjami służącymi do porozumiewania się między osobni­ kami tego samego gatunku. Mogą być one wykorzystywane w kontroli populacji owadów. Podobnie jak inne produkty naturalne mająone zazwyczaj budowę chiralną. Olbrzymi wysiłek został włożony w otrzymanie enancjomcrycznic czystych feromo­ nów, głównie w celu oznaczenia konfiguracji absolutnej produktów naturalnych [35]. Feromony są często mieszaniną składników, które mogą działać syncrgicznie i po­ winny występować w określonym stosunku. Ten synergizm często odnosi się do izomerów geometiycznych i/lub optycznych. Wzajemne relacje między stereoizome- rią i aktywnością biologiczną są dość złożone. W niektórych przypadkach tylko jeden izomer jest aktywny, w innych więcej. Stereoizomcry mogą wywierać działanie synergistyczne, wzajemnie się hamować lub działać niezależnie.

Różne gatunki korników są szkodnikami lasów iglastych. Feromonem wielu gatunków jest S-ipsenol (Rys. 9). Po ustaleniu absolutnej konfiguracji tego związku, opracowano jego syntezę enancjoselektywną pozwalającą na otrzymanie dużych partii feromonu. Kluczowym etapem w tej syntezie jest enancjoselcktywna reakcja aldolowa z zastosowaniem chiralnego kompleksu tytanu [36].

Obserwacje szkodników drzew owocowych wykazały, żc rzadko składają one jaja na owocach, na których jaja zostały już wcześniej złożone. Powstała więc hipo­

teza, że samice owadów zaznaczają owoce. Została ona potwierdzona wyizolowa­ niem i identyfikacjąsubstancji aktywnej z odchodów owadów [37]. Otrzymany fero­ mon (ODP, ang. Oviposition-Deterring Pheromone) zawiera w łańcuchu dwa centra stereogeniczne przy C-8 i C-15, oprócz obecnych w części cukrowej. Ponieważ bez­ pośrednia analiza produktu naturalnego nie pozwoliła na określenie absolutnej konfi- guracji, przeprowadzono enancjoselektywną syntezę wszystkich czterech stereo izo­ merów łańcucha [38]. Okazało się, że naturalny ODP jest mieszaniną

diastereome-iyczną 8RS, 15R. Ponieważ stereochemia przy C-8 nie musi być kontrolowana, opra­ cowano stosunkowo prostą syntezę „naturalnego” ODP.

S-Ipsenol

— —u

Azadirachtyna Biologicznie aktywna substruktura

CO2CH3

Rysunek 9. Feromony i antyfidanty

Antyfidanty są substancjami, które zniechęcają owady do żerowania, ale nie zabijają ich bezpośrednio. Pozostają one w pobliżu źródła antyfidantu i najczęściej umierająz powodu zagłodzenia [39]. Niezwykle silnym antyfidantem pochodzenia naturalnego jest azadirachtyna [40], Jest to związek o skomplikowanej strukturze zawierający 16 centrów chiralności. Z tego względu jego synteza na dużą skalę nie wydaje się możliwa. Badania fragmentów strukturalnych tego związku wykazały jed­ nak, że dla zabezpieczenia aktywności antyfidantnej wystarczy otrzymać związek o znacznie prostszej budowie [41].