Agomelatyna wywiera istotny wpływ na mecha
nizmy anksjolityczne, które mogą być związane ze stresem oksydacyjnym, zaburzonym metabolizmem tlenku azotu, upośledzeniem funkcjonowania mito
chondriów, zburzonym wydzielaniem neurotrofin (np. BDNF i GDNF), rozregulowaniem aktywności cyklicznych nukleotydów (cAMP i cGMP), zabu
rzoną ekspresję genów związanych z zegarem biolo
gicznym (Clock i NPAS2), zaburzoną apoptozą i dys
regulacją ekspresji białek szoku cieplnego (HSP27) [105]. Na skutek poprawy jakości snu przez agome
latynę może nastąpić poprawa zaburzonych proce
sów oksydacyjnych, mitochondrialnych i proce
sów zapalnych, których korekta przyczynia się do efektów terapeutycznych o charakterze przeciw
lękowym [106]. Poza SCN i kilkoma innymi regio
nami podwzgórza receptory melatoninowe można
również znaleźć w: jądrze przykomorowym wzgó
rza, opuszce węchowej, układzie limbicznym, prąż
kowiu, móżdżku, hipokampie i zakrętu obręczy, w strukturach odgrywających ważną rolę w zabu
rzeniach nastroju i lęku u ludzi. Wpływ aktywują
cy na receptory MT1 i MT2 w tych obszarach może pośredniczyć w przeciwdepresyjnych i przeciw
lękowych działaniach agomelatyny. Bezpośrednie efekty agonistyczne agomelatyny na receptory me
latoninowe MT1 i MT2 mogą również przeciwdzia
łać niekorzystnym zmianom w procesach patofizjo
logicznych związanych ze stresem oksydacyjnym, wliczając w to efekty związane z zwiększonymi stę
żeniami tlenku azotu (NO) w surowicy. Ochrona przed stresem oksydacyjnym wydaje się być zwią
zana z pobudzeniem receptorów MT1, w mniej
szym stopniu receptorów MT2 [107]. NO odgrywa istotną rolę w pośredniczeniu patofizjologicznych zmian podczas depresji i dwubiegunowej chorobie afektywnej [97]. W depresji dwubiegunowej po
ziom NO w surowicy jest podwyższony i normali
zuje się w ciągu 30 dni od rozpoczęcia terapii lekami przeciwdepresyjnymi (u szczurów). Agomelaty
na zmniejsza aktywność syntazy NO, a w efekcie tym pośredniczy aktywacja receptorów MT1. Sty
mulacja receptorów MT1 i MT2 powoduje wzrost poziomu neurotroficznego czynnika pochodze
nia mózgowego (BDNF). BDNF jest zaangażowany w neuropatofizjologiczne mechanizmy powstawa
nia ciężkich stanów depresyjnych i depresji dwu
biegunowej [108–110]. Chociaż stymulacja obu re
ceptorów MT1 i MT2 zwiększa stężenie BDNF, to agomelatyna dodatkowo zwiększa BDNF przez efekt synergistyczny receptorów MT1 / MT2 i 5HT2C [111, 112]. Aktywacja receptora MT1 jest skorelowana ze wzrostem neurotrofin, takich jak: BDNF oraz gle
jowego czynnika neurotropowego (GDNF) [113, 114]. Istnieją dowody na to, że poziomy GDNF ule
gają zmniejszeniu podczas zaburzeń depresyjnych, a zwiększone uwalnianie GDNF stanowi przeciw
depresyjny mechanizm obronny neuronów w OUN.
Wzrost poziomu GDNF dodatkowo sprzyja przeży
walności neuronów dopaminergicznych, to właśnie te neurony biorą między innymi udział w pośredni
czeniu symptomów depresyjnych i lękowych [115].
Zmniejszenie biosyntezy i nurotransmisji dopami
nergicznej w neuronach prążkowia obserwuje się w sezonowych zaburzeniach afektywnych, a do
pamina wydaje się odgrywać istotną rolę w mecha
nizmach związanych z tymi zaburzeniami [116].
Zatem wiele efektów terapeutycznych agomelaty
ny w szerokim zakresie procesów patofizjologicz
nych może doprowadzić do obserwowanych korzy
ści podczas jej stosowania w depresji, zaburzeniach dwubiegunowych, sezonowych zaburzeniach afek
tywnych oraz w uogólnionych zaburzeniach lęko
wych [117–121].
Wnioski
Już od ponad pół wieku w terapii depresji sto
sowane są leki przeciwdepresyjne działające za po
mocą różnych mechanizmów neurobiologicznych.
Przez długi czas interpretacja mechanizmu działa
nia tych leków skupiała się na ich wpływie na neu
roprzekaźnictwo noradrenergiczne i serotoniner
giczne. W ostatnich dwóch dekadach poznano nowe mechanizmy związane z powstawaniem depresji, takie jak: zaburzenie osi stresu, nieprawidłowości w regulacji procesów neuroplastyczności czy za
burzenia rytmów biologicznych. W regulacji tych ostatnich istotną rolę odgrywa melatonina, akty
wująca receptory MT1 i MT2 w jądrach nadskrzyżo
waniowym (SCN) podwzgórza, pełniących funkcję zegara biologicznego. W ostatnich latach przeciw
depresyjne działanie nowego leku agomelatyny, wpływającego głównie na receptory melatonino
we (MT1 i MT2) w SCN, może stanowić potwierdze
nie o roli układu melatoninergicznego w patogene
zie i leczeniu depresji. Agomelatyna jako agonista receptorów melatoninowych wykazuje przeciw
depresyjne działanie w wielu badaniach przedkli
nicznych i klinicznych. Związek ten posiada zdol
ność synchronizacji rytmów okołodobowych, co związane jest z aktywacją melatoninergicznych re
ceptorów w jądrach nadskrzyżowaniowych. Lek ten wykazuje działanie przeciwdepresyjne i regulujące sen oraz normalizuje zaburzone rytmy dobowe już po kilku dniach od chwili podania. W badaniach klinicznych wykazano, że skuteczność agomelaty
ny utrzymuje się przez 24 tygodnie terapii, bez wy
stępowania niepożądanych skutków ubocznych.
Leczenie zaburzeń depresyjnych takich jak: cięż
kie zaburzenia depresyjne (MDD), depresja sezono
wa (SAD) oraz uogólnione zaburzenia lękowe (GAD) nie wiążą się z działaniem hipnotycznouspokajają
cym tego leku.
Podsumowując wyniki badań nad skutecznością kliniczną agomelatyny w różnych objawach depre
sji, potwierdzono, że lek ten łagodzi objawy depre
sji związane z zaburzeniami snu, stany lękowe, ob
jawy somatyczne. Ponadto agomelatyna okazała się być skuteczna w ciężkich objawach depresji, które są oporne na inne leki przeciwdepresyjne. Mecha
nizm działania przeciwdepresyjnego agomelatyny przypisywany jest jej działaniom agonistycznym na melatoninergiczne receptory typu MT1 i MT2, obec
ne w SCN, a także jej aktywnością antagonistycz
ną wobec receptorów 5HT2C. Na skutek zdolności poprawy parametrów snu i przywrócenia popraw
nej synchronizacji zakłóconych rytmów okołodo
bowych agomelatyna posiada swój nowy typ dzia
łania przeciwdepresyjnego, który jest odmienny od stosowanych obecnie leków przeciwdepresyj
nych. Agomelatyna jest lekiem, który łączy w sobie
działanie poprawiające nastrój oraz reguluje do
bowe rytmy snu i czuwania. W związku z tym nie ma konieczności stosowania dodatkowo leku po
prawiającego sen, co ma często miejsce w przy
padku leczeniu depresji za pomocą klasycznych le
ków przeciwdepresyjnych. Dodatkowo w badaniach przedklinicznych wykazano, że działanie przeciw
depresyjne agomelatyny jest nasilone na skutek sty
mulacji przez ten lek neurogenezy w grzbietowych i brzusznych regionach hipokampa. Chociaż efekt ten jest również związany z innymi lekami przeciw
depresyjnymi, takimi jak: SSRI, to sama agomelaty
na wykazuje szybszy i bardziej efektywny wpływ na procesy neurogenezy od pozostałych leków prze
ciwdepresyjnych. Na podstawie dostępnych badań klinicznych, można stwierdzić, że agomelatyna jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym o szyb
kim początkowym działaniu nie tylko wobec pa
cjentów z ciężką depresją (MDD), ale także w przy
padku pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi i uogólnionymi zaburzeniami lękowymi. W przeci
wieństwie do innych leków przeciwdepresyjnych agomelatyna nie powoduje pogorszenia jakości snu i nie zaburza funkcji seksualnych oraz posiada mniejszą liczbę pozostałych skutków ubocznych, niż jest to obserwowane w przypadku klasycznych le
ków stosowanych w terapii depresji.
Otrzymano: 2015.11.23 · Zaakceptowano: 2015.12.18
Piśmiennictwo
1. Srinivasan V., Smits M., Spence W.D.: Melatonin in mood disorders.
World J. Biol. Psychiatry. 2006, 7: 138–151.
2. Kazula A.: Mechanizm działania inhibitorów wychwytu zwrotne
go serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Farmacja Polska, 2015, 71(5):
235–255.
3. Sonntag A., Rothe B., Guldner J.: Trimipramine and imipramine exert different effects on the sleep EEG and on nocturnal hormone secre
tion during treatment of major depression. Depression. 1996, 4:
1–13.
4. Kunz M., Gama C.S., Andreazza A.C.: Elevated serum superoxide di
smutase and thiobarbituric acid reactive substances in different pha
ses of bipolar disorder and in schizophrenia. Prog. Neuropsychophar
macol Biol. Psychiatry. 2008, 32: 1677–1681.
5. Rybakowski J.: Melatonergic concept of pathogenesis and treatment of depression. Farmakoterapia w psychiatrii i neurologii. 2008, 3:
133–140.
6. Leger D., Laudon M., Zisapel N.: Nocturnal 6sulfatoxymelatonin excretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy. Am. J. Med. 2004, 116: 91–95.
7. Venkoba Rao A., Parvathi Devi S., Srinivasan V.: Urinary melatonin in depression. Int. J. Psychiatry. 1983, 25: 167–172.
8. Nutt D.J.: Relationship of neurotransmitters to the symptoms of ma
jor depressive disorder. J. Clin. Psychiatry. 2008, 69(Suppl E1): 4–7.
9. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E.: Influence of life stress on depres
sion: moderation by a polymorphism in the 5HTT gene. Science.
2003, 301(5631): 386–389.
10. Tian J.W., Jiang W.L., Zhong Y.: Preclinical pharmacology of TP1, a no
vel potent triple reuptake inhibitor with antidepressant properties.
Neuroscience. 2011, 196: 124–130.
11. Ventura R., Cabib S., PuglisiAllegra S.: Genetic susceptibility of me
socortical dopamine to stress determines liability to inhibition of me
soaccumbens dopamine and to behavioral ‘despair’ in a mouse mo
del of depression. Neuroscience, 2002, 115: 9991007.
12. Lattanzi L., Dell’Osso L., Cassano P.: Pramipexole in treatmentresi
stant depression: a 16week naturalistic study. Bipolar Disord. 2002, 4: 307314.
13. Janowsky D.S., elYousef M.K., Davis J.M., Sekerke H.J.: A choliner
gicadrenergic hypothesis of mania and depression. Lancet. 1972, 2:
632–635.
14. Shytle R.D., Silver A.A., Lukas R.J, Newman M.B.: Nicotinic acetyl
choline receptors as targets for antidepressants. Mol. Psychiatry.
2002, 7: 525–535.
15. Arnone D., McIntosh A.M., Ebmeier K.P.: Magnetic resonance ima
ging studies in unipolar depression: systematic review and metare
gression analyses. Eur. Neuropsychopharmacol. 2012, 22(1): 1–16.
16. Hashimoto K.: The role of glutamate on the action of antidepressants. Prog.
Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2011, 35(7): 1558–1568.
17. Li N., Liu R.J., Dwyer J.M.:Glutamate NmethylDaspartate receptor antagonists rapidly reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stress exposure. Biol Psychiatry. 2011, 69(8): 754–761.
18. Pezawas L., MeyerLindenberg A., Goldman A.L.: Evidence of biolo
gic epistasis between BDNF and SLC6A4 and implications for depres
sion. Mo.Psychiatry. 2008, 13(7): 709–716.
19. Sen S., Duman R., Sanacora G.: Serum brainderived neurotrophic factor, depression, and antidepressant medications: metaanalyses and implications. Biol. Psychiatry. 2008, 64(6): 527–532.
20. Dwivedi Y., Rizavi H.S., Zhang H.:Aberrant extracellular signalregu
lated kinase (ERK)1/2 signalling in suicide brain: role of ERK kinase 1 (MEK1). Int. J. Neuropsychopharmacol. 2009, 12(10): 1337–1354.
21. Shelton R.C., SandersBush E., Manier D.H.: Elevated 5HT 2A re
ceptors in postmortem prefrontal cortex in major depression is asso
ciated with reduced activity of protein kinase A. Neuroscience. 2009, 158(4): 1406–1415.
22. Krishnadas R., Cavanagh J.:Depression: an inflammatory illness? J.
Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2012, 83(5): 495–502.
23. Dowlati Y., Herrmann N., Swardfager W.: A metaanalysis of cytoki
nes in major depression. Biol. Psychiatry. 2010, 67(5): 446–457.
24. Twardowska K., Rybakowski J.:Oś limbicznopodwzgórzowoprzy
sadkowa w depresji. Psychiatr. Pol. 1996, 30: 741–755.
25. McQuade R., Young A.H.: Future therapeutic targets in mood disorders:
the glucocorticoid receptor. Br. J. Psychiatry 2000, 177: 390–395.
26. Monteleone P., Martiadis V., Maj M.: Circadian rhythms and treatment implications in depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Bio.l Psy
chiatry. 2011, 35(7): 1569–1574.
27. Sapolsky R.M.: Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neurop
sychiatric disorders. Arch. Gen. Psychiatry. 2000, 57: 925–935.
28. Czeh B, Michaelis T, Watanabe T, Frahm J, de Biurrun G, van Kam
pen M. Stressinduced changes in cerebral metabolites, hippocam
pal volume, and cell proliferation are prevented by antidepressant treatment with tianeptine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001, 98:
12320–12322.
29. Reznikov L.R., Grillo C.A., Pirolo G.G.: Acute stressmediated incre
ases in extracellular glutamate levels in the rat amygdale: differen
tial effects of antidepressant treatment. Eur. J. Neurosci. 2007, 25:
3109–3114.
30. Mendlewicz J.: Disruption of the circadian timing systems: molecu
lar mechanisms in mood disorders. CNS Drugs. 2009, 23(Suppl 2):
15–26.
31. Yogesh Dwivedi Y.: Emerging role of microRNAs in major depressi
ve disorder: diagnosis and therapeutic implications. Clin. Neurosci.
2014, 16(1): 43–61.
32. Racagni G., Riva M.A., Popoli M.:The interaction between the internal lock and antidepressant efficacy. Int. Clin. Psychopharmacol. 2007, 22(Suppl 2): 9–14.
33. Bubenik G.A.: Gastrointestinal melatonin: localization, function, and clinical relevance. Dig. Dis. Sci. 2002, 47: 2336–2348.
34. Slominski A., Fischer T.W., Zmijewski M.A.: On the role of melatonin in skin physiology and pathology. Endocrine. 2005, 27: 137–148.
35. CarrilloVico A., Calvo J.R., Abreu P.: Evidence of melatonin synthe
sis by human lymphocytes and its physiological significance: possi
ble role as intracrine, autocrine, and/or paracrine substance. FASEB J. 2004, 18: 537–539.
36. Maśliński St., Ryżewski J.: Patofizjologia. Wydawnictwo lekarskie PZWL. 1998, Warszawa.
37. Naranjo M.C., Guerrero J.M., Rubio A.: Melatonin biosynthesis in the thymus of humans and rats. Cell. Mol. Life. Sci. 2007, 64: 781–790.
38. Moore R.Y., Speh J.C.: Serotonin innervation of the primate supra
chiasmatic nucleus. Brain Res. 2004, 1010: 169–173.
39. Reppert S.M., Godson C., Mahle C.D..: Molecular characterization of a second melatonin receptor expressed in human retina and brain:
The Mel1b melatonin receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000, 92:
8734–8738.
40. Brydon L., Roka F., Petit L..: Dual signaling of human Mel1a melato
nin receptors via G(i2), G(i3), and G(q/11) proteins. Mol. Endocri
nol. 2000, 13: 2025–2038.
41. Boutin J.A., Audinot V., Ferry G.: Molecular tools to study melatonin pathways and actions. Trends. Pharmacol. Sci. 2005, 26: 412–419.
42. Liu C., Weaver D.R., Jin X.: Molecular dissection of two distinct ac
tions of melatonin on the suprachiasmatic circadian clock. Neuron.
2000, 19: 91–102.
43. Weil Z.M., Hotchkiss A.K., Gatien M.L.: Melatonin receptor (MT1) knockout mice display depressionlike behaviors and deficits in sen
sorimotor gating. Brain Res.Bull. 2006, 68: 425–429.
44. Srinivasan V., Spence D.W., PandiPerumal S.R.: Jet lag: therapeutic use of melatonin and possible application of melatonin analogs. Tra
vel Med. Infect. Dis. 2008, 6: 17–28.
45. Riemann D., Berger M., Voderholzer U: Sleep and depression: a challen
ge for antidepresaants, an overview. Biol. Psychol. 2001, 57: 67–103.
46. Armitage R.: Sleep and circadian rhythms in mood disorders. Acta Psychiatr. Scand. 2007, (433): 104–115.
47. Lam R.W.: Sleep disturbances and depression: a challenge for antide
pressants. Int. Clin. Psychopharmacol. 2006, 21(Suppl 1): 25–29.
48. Lustberg L., Reynolds C.F.: Depression and insomnia: questions of cause and effect. Sleep Med. Rev. 2000, 4: 253–262.
49. PandiPerumal S.R., Moscovitch A.: Bidirectional communication be
tween sleep and circadian rhythms and its implications for depres
sion: lessons from agomelatine. Prog. Neurobiol. 2009, 88: 264–271.
50. Srinivasan V., Brzezinski A., Spence D.W.: Sleep, mood disorders and antidepressants: the melatonergic antidepressant agomelatine offers a new strategy of treatment. Psychiatr. Fenn. 2010, 41: 168–187.
51. Kupfer D.J.: Depression and associated sleep disturbances: patien
t’s benefits with agomelatine. Eur. Neuropsychopharmacol. 2006, 16(suppl5): 639–643.
52. Thase M.E: Pharmacotherapy of bipolar depression: an update. Curr.
Psychiatry Rep. 2006, 8: 478–488.
53. Ruhé H.G., Mason N.S., Schene A.H.: Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: a meta
analysis of monoamine depletion studies. Mol. Psychiatry 2007, 12:
331–359.
54. Rouillon F.: Efficacy and tolerance profile of agomelatine and prac
tical use in depressed patients. Int. Clin. Psychopharmacol. 2006, 21(Suppl 1): 31–35.
55. Chagraoui A., Protais P., Filloux T.: Agomelatine (S 20098) antago
nizes the penile erections induced by the stimulation of 5HT2C re
ceptors in Wistar rats. Psychopharmacology. 2003, 170: 17–22.
56. Giorgetti M., Tecott L.H.: Contributions of 5HT(2C) receptors to multiple actions of central serotonin systems. Eur. J. Pharmacol.
2004, 488: 1–9.
57. Barden N., Shink E., Labbe M.: Antidepressant action of agomelatine (S20098) in a transgenic mouse model. Prog. Neuropsychopharma
col. Biol. Psychiat. 2005, 29: 908–916.
58. Papp M., Gruca P., Boyer P.A.: Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmaco
logy. 2003, 28: 694–703
59. Pitrosky B., Kirsch R., Malan A.: Organization of rat circadian rhy
thms during daily infusion of melatonin or S20098, a melatonin ago
nist. Am. J. Physiol. 2000, 277: 812–828.
60. Weibel L., Turek F.W., Mocaer E.: A melatonin agonist facilitates cir
cadian resynchronization in old hamsters after abrupt shifts in the li
ghtdark cycle. Brain Res. 2000, 880: 207–211.
61. Millan M.J., Gobert A., Lejeune F.: The novel melatonin agonist ago
melatine (S20098) is an antagonist at 5hydroxytryptamine recep
tors, blockade of which enhances the activity of frontocortical do
paminergic and adrenergic pathways. J. Pharmaco.l Exp. Ther. 2004, 306: 954–964.
62. Brea J., CastroPalomino J., Yeste S.: Emerging opportunities and con
cerns for drug discovery at serotonin 5HT2B receptors. Curr. Top.
Med. Chem. 2010, 10: 493–503.
63. Monassier L., Laplante M.A., Jaffre F.: Serotonin 5HT(2B) receptor blockade prevents reactive oxygen speciesinduced cardiac hyper
trophy in mice. Hypertension. 2008, 52: 301–307.
64. CervantesDuran C., VidalCantu G.C., BarraganIglesias P.: Role of peripheral and spinal 5HT2B receptors in formalininduced noci
ception. Pharmacol. Biochem. Behav. 2012, 102: 30–35.
65. De Bodinat C., GuardiolaLemaitre B., Mocaer E.: Agomelatine, the first melatonergic antidepressant: discovery, characterization and development. Nat. Rev. Drug. Discov. 2010, 9: 628–642.
66. Hanoun N., Mocaer E., Boyer P.A.: Differential effects of the novel an
tidepressant agomelatine (S20098) versus fluoxetine on 5HT1A re
ceptors in the rat brain. Neuropharmacology. 2004, 47: 515–526.
67. Mitchell N.D., Baker G.B.: An update on the role of glutamate in the pathophysiology of depression. Acta. Psychiatr. Scand. 2010, 122:
192–210.
68. MachadoVieira R., Salvadore G., Zarate CA., Jr Ketamine and the next generation of antidepressants with a rapid onset of action. Phar
macol. Ther. 2009, 123: 143–150.
69. Autry A.E., Adachi M., Cheng P.F.: NMDA receptor blockade at rest triggers rapid behavioural antidepressant responses. Nature. 2011, 475: 91–95.
70. Hashimoto K.: The role of glutamate on the action of antidepressants.
Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 2011, 35: 1558–1568.
71. Racagni G., Popoli M., Molteni R.: Mode of action of agomelatine: sy
nergy between melatonergic and 5HT2C receptors. World J. Biol.
Psychiatry. 2011, 12: 574–587.
72. Bonanno G., Giambelli R., Raiteri L.: Chronic antidepressants redu
ce depolarizationevoked glutamate release and protein interactions favoring formation of SNARE complex in hippocampus. J. Neurosci.
2005, 25: 3270–3279.
73. Marrocco J., Reynaert M.L.: The effects of antidepressant treatment in prenatally stressed rats support the glutamatergic hypothesis of stressrelated disorders. J. Neurosci. 2014, 34: 2015–2024.
74. Varcoe T.J., Salked M., Mocaer E.: Effects of chronic agomelatine ad
ministration on the expression of a panel of genes in various brain areas of rats. Eur. Neuropsychopharmacol. 2009, 19: S440.
75. Tardito D., Milanese M., Bonifacino T.: Blockade of stressinduced in
crease of glutamate release in the rat prefrontal/frontal cortex by ago
melatine involves synergy between melatonergic and 5HT2C recep
tordependent pathways. BMC Neurosci. 2010, 11: 68–78.
76. Tordera R.M., Pei Q, Sharp T.: Evidence for increased expression of the vesicular glutamate transporter, VGLUT1, by a course of antide
pressant treatment. J. Neurochem. 2005, 94: 875–883.
77. Uezato A., MeadorWoodruff J.H., McCullumsmith R.E.: Vesicular glutamate transporter mRNA expression in the medial temporal lobe in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia. Bi
polar Disord. 2009, 11: 711–725.
78. Millan M.J., Brocco M., Gobert A., Dekeyne A.: Anxiolytic properties of agomelatine, an antidepressant with melatoninergic and seroto
nergic properties: role of 5HT2C receptor blockade. Psychopharma
cology (Berl). 2005, 177: 448–458.
79. Linnik S., Stark J.A., Luckman S.: The novel antidepressant, agome
latine, blocks cerebral 5HT2C receptorsin vivo: a phMRI challenge study in rats. Eur. Neuropsychopharmacol, 2009, 19: 259265.
80. Millan M.J., Marin P., Kamal M.: The melatonergic agonist and clinically active antidepressant, agomelatine, is a neutral antagonist at 5HT(2C) receptors. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2011, 14: 768–783.
81. Navailles S., Moison D., Ryczko D.: Regiondependent regulation of mesoaccumbens dopamine neurons in vivo by the constitutive activity of central serotonin receptors. J. Neurochem. 2006, 99: 1311–1319.
82. Chanrion B., Mannoury L.C., Gavarini S.: Inverse agonist and neu
tral antagonist actions of antidepressants at recombinant and nati
ve 5hydroxytryptamine2C receptors: differential modulation of cell surface expression and signal transduction. Mol. Pharmacol. 2008, 73: 748–757.
83. Kamal M., Guillaume J.L., Daulat A.: Evidence for functional hete
romerization of melatonin MT1 and MT2 receptors with serotonin (5HT)2C receptors. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010, 13: 3–23.
84. Fuchs E.: Social stress in tree shrews as an animal model of depres
sion: an example of a behavioral model of a CNS disorder. CNS. Spectr.
2005, 10: 182–190.
85. Lemoine P., Guilleminault C., Alvarez E.: Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, ago
melatine: randomized, doubleblind comparison with venlafaxine. J.
Clin. Psychiatry. 2007, 68: 1723–1732.
86. Rieder N, Kasper S.: Agomelatine in the treatment of seasonal affec
tive disorder. Psychopharmacology. 2007, 190: 575–579.
87. Loiseau F., Le Bihan C., Hamon M.: Effects of melatonin and agome
latine in anxietyrelated procedures in rats: interaction with diaze
pam. Eur. Neuropsychopharmacol. 2006, 16: 417–428.
88. Fibrose T., Skwik F.I., Schreiner Rl.: Agomelatine improves sleep in patient with Fatal Familial Insomnia. Pharmacopsychiatry. 2011, 45(1): 34–36.
89. Barden N., Shink E., Labbe M.: Antidepressant action of agomelatine (S 20098) in a transgenic mouse model. Prog. Neuropsychopharma
col Biol. Psychiatry. 2005, 29: 908–916.
90. Rouillon E.: Efficacy and tolerance profile of agomelatine. Int. Clin.
Psychopharmacol. 2006, 21: 31–35.
91. Kennedy S.H., Rizvi S.J.: Agomelatine in the treatment of major de
pressive disorder: potential for clinical effectiveness. CNS. Drugs.
2010, 24: 479–499.
92. Rosen R.C., Lane R.M., Menza M.: Effects of SSRIs on sexual function:
a critical review. J Clin Psychopharmacol. 2000, 19: 67–85.
93. Dubocovitch M.L.: Agomelatine targets a range of major depressive disorder symptoms. Curr. Opin. Invest. Drug. 2006, 7: 670–680.
94. Varcoe T.J., Kennaway D.J.: Activation of 5HT2C receptors acutely induces Per1 gene expression in the rat SCN in vitro. Brain Res. 2008, 1209: 19–28.
95. Martin J.R, Bös M., Jenck F.: 5HT2C receptor agonists: pharmaco
logical characteristics and therapeutic potential. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 2000, 286: 913–924.
96. Lader M.: Limitations of current medical treatments for depression:
disturbed circadian rhythms as a possible therapeutic target. Eur.
Neuropsychopharmacol. 2007, 17: 743–755.
97. Racagni G., Riva M.A., Popoli M.: The interaction between the inter
nal clock and antidepressant efficacy. Int. Clin. Psychopharmacol.
2007, 22(Suppl 2): 9–14.
98. QueraSalva M.A., Lemoine P., Guilleminault C.: Impact of the novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep–wake cycles in de
pressed patients. Hum. Psychopharmacol. 2010, 25: 222–229.
99. Guilding C., Piggins H.D.: Challenging the omnipotence of the supra
chiasmatic timekeeper: are circadian oscillators present throughout the mammalian brain? Eur. J. Neurosci. 2007, 25: 3195–3216.
100. Czeisler C.A, Duffy J.F., Shanahan T.L.: Stability, precision, and near
24hour period of the human circadian pacemaker. Science. 2000, 284: 2177–2181.
101. Akerstedt T.: Altered sleep/wake patterns and mental performance.
Physiol. Behav. 2007, 90: 209–218.
102. Jin X., von Gall C., Pieschl R.L.: Targeted disruption of the mouse Me
l(1b) melatonin receptor. Mol. Cell. Biol. 2003, 23: 1054–1060.
103. Srinivasan V., PandiPerumal S.R., Trakht I.: Pathophysiology of de
pression: role of sleep and the melatonergic system. Psychiatry Res.
2009, 165: 201–214.
104. Eser D., Baghai T.C., Möller H.J.: Evidence of agomelatine’s antide
pressant efficacy: the key points. Int. Clin. Psychopharmacol. 2007, 22(Suppl 2): 15–19.
105. De Berardis D., Di Iorio G., Acciavatti T.: The emerging role of mela
tonin agonists in the treatment of major depression: focus on ago
melatine. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2011, 10: 119–132.
106. Llorca P.M.: The antidepressant agomelatine improves the quality of life of depressed patients: implications for remission. J. Psychophar
macol. 2010, 24(Suppl): 21–26.
107. Srinivasan V., Cardinali D.P., PandiPerumal S.R.: Melatonin agoni
sts for treatment of sleep and depressive disorders. J. Exptl. Integ.
Med. 2011, 1: 149–158.
108. Kennedy S.H., Young A.H., Blier P.: Strategies to achieve clinical ef
fectiveness: refining existing therapies and pursuing emerging tar
gets. J. Affect. Disord. 2011, 132(Suppl 1): 21–28.
109. Kennedy S.H., Rizvi S.J.: Emerging drugs for major depressive disor
der. Expert Opin Emerg Drugs.2009, 14: 439–453.
110. Kumar A., Singh A.: Protective effect of St. John’s wort (Hypericum perforatum) extract on 72hour sleep deprivationinduced anxie
tylike behavior and oxidative damage in mice. Planta Med. 2007, 73: 1358–1364.
111. Cirelli C., Tononi G.: Uncoupling proteins and sleep deprivation.
Arch. Ital. Biol. 2004, 142: 541–549.
112. Cirelli C., Faraguna U., Tononi G.: Changes in brain gene expression after longterm sleep deprivation. J. Neurochem. 2006, 98: 1632–1645.
113. SzusterCiesielska A., Słotwińska M., Stachura A.: Accelerated apop
tosis of blood leukocytes and oxidative stress in blood of patients with major depression. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psy
chiatry. 2008, 32: 686–694.
114. Andreazza A.C., Shao L., Wang J.F.: Mitochondrial complex I activi
ty and oxidative damage to mitochondrial proteins in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry. 2010, 67: 360–368.
115. Shelton R.C., Claiborne J., SidorykWegrzynowicz M.: Altered expression of genes involved in inflammation and apoptosis in fron
tal cortex in major depression. Mol. Psychiatry. 2011, 16: 751–762.
tal cortex in major depression. Mol. Psychiatry. 2011, 16: 751–762.