Sposób wiązania się bilirubiny z albuminą surowicy krwi

Powstała w procesie katabolizmu hemu cząstecz­

ka bilirubiny (4Z,15Z­bilirubina­IXα) jest lipo­

filowa mimo obecności w jej cząsteczce kilku po­

larnych grup funkcyjnych. Ten paradoks wyjaśniły

wyniki badań kryształu bilirubiny uzyskane meto­

dą dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego [7].

Okazało się, że hydrofobowy charakter cząsteczki bilirubiny jest wynikiem utworzonych sześciu we­

wnątrzcząsteczkowych wiązań wodorowych, któ­

re angażując wszystkie polarne grupy, utrudnia­

ją jonizację grup –COOH. Taka struktura określana jako „częściowo otwarta książka” jest preferowa­

na ponadto w wodzie, alkoholach i chloroformie.

Wskutek różnego położenia bocznych łańcuchów winylowych w dwóch końcowych pierścieniach, struktura jest nieznacznie asymetryczna i wykazuje aktywność optyczną. W roztworze mogą współist­

nieć dwa będące w równowadze enancjomery, któ­

re mogą szybko i odwracalnie przekształcać się je­

den w drugi po zerwaniu wszystkich sześciu wiązań wodorowych. Formą przejściową w tej przemianie jest giętka, całkowicie płaska struktura określana jako „w pełni otwarta książka” (rycina 3a), w której dwie grupy –COOH kwasu propionowego nie są już związane wiązaniami wodorowymi i mogą ulegać dysocjacji [8]. Rozpuszczalność bilirubiny wzrasta wraz ze wzrostem pH wskutek sukcesywnej joniza­

cji grup karboksylowych. Wartości pK_a dla pierw­

szej i drugiej grupy karboksylowej wynoszą odpo­

wiednio 8,12 and 8,44. Stąd, w fizjologicznym pH surowicy krwi wynoszącym 7,4, niezdysocjowa­

ne grupy –COOH stanowią 83%, monoanion 16%

i dianion mniej niż 2% całkowitej bilirubiny [9].

Analiza kompleksu bilirubina–albumina przepro­

wadzona metodą rezonansowej spektroskopii Ra­

mana wykazała, że obie grupy –COOH bilirubiny w kompleksie z albuminą są zjonizowane, co ozna­

cza, że bilirubina jest wiązana do albuminy w po­

staci dianionu [8].

Jeden mol albuminy może wiązać 2 mole bili­

rubiny w jednym miejscu o wysokim powinowac­

twie (stała asocjacji w zakresie od 10⁷ do 10⁸ L mol^­1) oraz w jednym lub dwóch miejscach o niższym po­

winowactwie (stała asocjacji w zakresie od 10³

Rycina 3. (A) Struktura przejściowa płaska bilirubiny (4Z,15Z­bilirubina­IXα) po rozerwaniu wszystkich wiązań wodorowych [8]. (B) Kompleks bilirubiny z albuminą surowicy krwi utworzony w subdomenie IIA opracowany przy pomocy programu komputerowego Molegro Virtual Docker (MVD version: 6.0, Molegro A CLC bio company, 2013)

do 10⁶ L mol^­1) [10]. Miejsce wiążące o wysokim po­

winowactwie dla bilirubiny jest ulokowane w struk­

turze białka w subdomenie IIA (rycina 3b) [11].

W warunkach klinicznych albumina nigdy nie jest całkowicie wysycona bilirubiną. Jednak, gdy głów­

ne miejsce wiążące albuminy osiągnie stan zbliżony do wysycenia, nadmiar bilirubiny krążącej we krwi może przekraczać barierę krew–mózg do ośrod­

kowego układu nerwowego i wykazywać działanie neurotoksyczne [12].

Interakcje bilirubiny z lekami na etapie wiązania z albuminą

Hiperbilirubinemia może stanowić realne za­

grożenie dla zdrowia wcześniaka i noworod­

ka, u którego niedojrzała bariera krew–mózg nie chroni przed toksycznym dla mózgowia działa­

niem bilirubiny. Poważnym powikłaniem hiper­

bilirubinemii mogą być występujące w pierwszym tygodniu po urodzeniu zaburzenia neurologicz­

ne charakteryzujące się zróżnicowanym nasile­

niem – od łagodnej, przejściowej encefalopatii do trwałego uszkodzenia jąder podkorowych mó­

zgu (kernicterus). Czynnikami predysponujący­

mi do wystąpienia hiperbilirubinemii są: niska waga urodzeniowa, niedotlenienie okołoporodo­

we, wcześniactwo, kwasica, hipoalbuminemia i deficyt dehydrogenazy glukozo­6­fosforanowej [5, 6, 13–15]. Podwyższenie stężenia wolnej bi­

lirubiny w surowicy krwi mogą powodować po­

nadto substancje pochodzenia endogennego i eg­

zogennego, które wiążą się z albuminą w miejscu wiązania bilirubiny i wypierają ją z kompleksu z białkiem. Wśród związków endogennych dzia­

łanie takie wykazują hematyna i nieestryfikowane kwasy tłuszczowe, których stężenie wzrasta odpo­

wiednio w stanach hemolitycznych oraz w stanach hipotermii i hipoglikemii. Do substancji egzogen­

nych zmniejszających zdolności wiążące albuminy w stosunku do bilirubiny zalicza się formy aniono­

we barwników organicznych (np. zieleń indocy­

janinowa), jonowe środki kontrastowe stosowane w cholecystografii, niektóre leki i powstające in vivo metabolity leków [16–18]. Leki, które wy­

kazują kompetycję z bilirubiną reprezentują róż­

ne grupy substancji chemicznych. Ogólnie są to substancje dobrze rozpuszczalne w wodzie, anio­

nowe i głównie z aromatyczną strukturą. Ponadto leki dla których stopień wiązania z albuminą jest większy niż 80% łatwiej wypierają bilirubinę niż te, które wiążą się w stopniu mniejszym niż 25%

[19]. Zdolności wypierania bilirubiny nie wyka­

zują leki w formie kationowej i leki zawierające część cukrową (aminoglikozydy). Ponadto w tej grupie znajdują się polipeptydy i leki białkowe, np. urokinaza, streptokinaza, siarczan protaminy,

glukagon, insulina, kortykotropina i wazopresy­

na. Do leków z małym prawdopodobieństwem wypierania bilirubiny można zaliczyć także hor­

mony z grupy katecholamin, tyrozynę i witami­

ny, a także leki obecne w surowicy, których stę­

żenie w kompleksie z białkiem jest mniejsze niż 15 μmol/L [20].

W praktyce pediatrycznej kliniczne znaczenie wpływu leków na zjawisko wypierania bilirubiny z kompleksu z albuminą pierwszy raz opisał Silver­

man i wsp. w 1956 r. [21]. Autor wykazał wyraź­

ną zależność pomiędzy stosowaniem sulfizoksa­

zolu u wcześniaków i dziesięciokrotnie częstszym występowaniem żółtaczki jąder podkorowych w odniesieniu do grupy wcześniaków u których lek ten nie był podawany. Zależność między sto­

sowaniem niektórych leków, w tym także sulfi­

zoksazolu a prawdopodobieństwem wystąpienia kernicterus została również potwierdzona w póź­

niejszych latach w doniesieniach innych autorów [15, 22–25]. Autorzy, dokonując analizy ryzyka powstawania kernicterus związanego z stosowa­

niem niektórych leków, wskazali na konieczność testowania wszystkich leków podawanych wcze­

śniakom i noworodkom. Wprawdzie preferowa­

ną postacią leku przeznaczoną dla noworodków są iniekcje o różnych drogach podania i rzadko po­

daje się leki doustnie, jednak te ostatnie, a także leki o działaniu miejscowym, mogą być stosowane u kobiet w ostatnich tygodniach ciąży i kobiet kar­

miących leczonych z powodu przewlekłych cho­

rób, konieczności podtrzymania ciąży oraz leczenia chorób wywołanych ciążą. Ze względu na zdol­

ność niektórych z nich do przekraczania bariery krew–łożysko lub przechodzenia do mleka mat­

ki i wiążące się z tym ryzyko szkodliwego działa­

nia na dziecko w okresie prenatalnym i w okresie noworodkowym powinny być również rozpatry­

wane i uwzględniane w testowaniu interakcji bili­

rubina–lek w celu podwyższenia bezpieczeństwa terapii w stosunku do noworodka w okresie cią­

ży i karmienia.

Do stosowania u dzieci w lecznictwie ambulato­

ryjnym i szpitalnym amerykański Urząd ds. Żyw­

ności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) dopuścił co najmniej 37 antybiotyków. Na­

leżą do nich: penicyliny, cefalosporyny, makro­

lidy, sulfonamidy, 1 fluorochinolon i 4 prepara­

ty z innych grup [26]. Te antybiotyki, dla których wykazano zdolność wypierania bilirubiny z jej po­

łączeń z albuminą i nasilania hiperbilirubinemii, jeśli jest to możliwe, nie powinny być stosowa­

ne u wcześniaków i noworodków do 4 tygodnia życia. Wadsworth i wsp., stosując „hiperbiliru­

binową” surowicę pępowinową, zbadali 52 an­

tybiotyki stosowane u noworodków pod kątem ich potencjalnych zdolności wypierania bilirubiny

z kompleksu z białkiem [27]. Na podstawie uzy­

skanych wyników podzielili badane antybiotyki na 4 grupy. W pierwszej grupie leków o najwięk­

szych zdolnościach wypierających bilirubinę zna­

lazły się: sulfafurazol, sulfametoksazol, dikloksa­

cylina, cefoperazon i ceftriakson, w drugiej grupie, o pośrednich zdolnościach wypierających: mok­

salaktam, nafcylina i 14 innych, i w trzeciej gru­

pie, o słabych właściwościach wypierających: az­

treonam, amoksycylina, ampilcylina, penicylina G i 9 innych. Natomiast mezlocylina, cefuroksym, kanamycyna i 15 innych nie wpływało na zwięk­

szenie stężenia bilirubiny w surowicy. W innej pra­

cy potwierdzono, że ampicylina i gentamycyna zarówno w badaniach in vivo, jak i in vitro wy­

kazują niewielką zdolność wypierania bilirubiny [28]. Stąd do stosowania pozajelitowego w cięż­

kich zakażeniach u noworodków do 4 tygodnia ży­

cia wskazane są m.in.: mezlocylina, gentamycyna, penicylina G i ampicylina [26].

Ze szczególną ostrożnością u niemowląt z żół­

taczką, u noworodków z hiperbilirubinemią, zwłaszcza u wcześniaków należących do grupy zwiększonego ryzyka, powinien być stosowany ce­

ftriakson [26]. Ceftriakson (cefalosporyna III gene­

racji) jest antybiotykiem o szerokim zakresie i du­

żej sile działania bakteriobójczego. Stosowany jest w posocznicy, zapaleniu opon mózgowo­rdzenio­

wych i ciężkich zakażeniach dróg oddechowych [29]. W stężeniach terapeutycznych obniża re­

zerwę wiążącą albuminy w surowicy noworod­

ków o 39%. Ze względu na duży stopień wiązania z albuminami (85–95%) kompetycyjnie oddzia­

łuje z bilirubiną i może wzmagać żółtaczkę fizjo­

logiczną, a także teoretycznie może zwiększać ry­

zyko rozwoju żółtaczki jąder podkorowych [30].

Dlatego w ciężkich zakażeniach wskazany jest do stosowania pozajelitowego u niemowląt po 1 mie­

siącu życia, a także u dzieci starszych [26, 31, 32].

W okresie ciąży powinien być stosowany jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności, a po­

nieważ cefalosporyny przenikają w nieznacznych ilościach do pokarmu kobiecego, ostrożnie powi­

nien być stosowany u kobiet karmiących piersią [29]. Również cefalosporyny II generacji, cefme­

tazon, cefotetan i cefmetazol mogą zwiększać ry­

zyko encefalopatii bilirubinowej [33]. Natomiast cefmenoksym (cefalosporyna III generacji), mimo że powoduje zwiększenie stężenia wolnej bilirubi­

ny w surowicy jedynie o około 10%, może stanowić zagrożenie u bardzo chorych wcześniaków, szcze­

gólnie jeśli dziecko ma żółtaczkę [34].

Kotrimoksazol (preparat skojarzony trimeto­

prymu i sulfametoksazolu) jest chemioterapeuty­

kiem o szerokim spectrum działania. Stosowany jest w zakażeniach nerek i dróg moczowo­płcio­

wych, zakażeniach dróg oddechowych i przewodu

pokarmowego. W krajach azjatyckich kotrimoksa­

zol podawany doustnie w postaci zawiesiny (wraz z gentamycyną stosowaną w iniekcji) jest jednym z najczęściej stosowanych antybiotyków w lecze­

niu w warunkach domowych zapalenia płuc i po­

socznicy u noworodków. Sulfametoksazol w oko­

ło 65% wiąże się z albuminą surowicy i konkuruje z bilirubiną o miejsce wiązania z albuminą surowi­

cy. Z informacji o leku wynika, że nie powinien być absolutnie podawany wcześniakom, noworodkom i niemowlętom do 6 tygodnia życia. Sulfametok­

sazol przenika przez łożysko i do mleka kobiecego.

Jeżeli lek podawano matce przed porodem, znaczą­

ce stężenie leku z organizmu matki utrzymuje się przez kilka dni u noworodka i istnieje ryzyko na­

silenia się hiperbilirubinemii i związaną z nią żół­

taczką jąder podkorowych mózgu. Przeciwwska­

zaniem do stosowania kotrimoksazolu jest okres późnej ciąży, a także karmienie piersią, zwłasz­

cza u kobiet, których dzieci mają hiperbilirubine­

mię lub występuje u nich ryzyko rozwoju hiperbi­

lirubinemii [29].

W 2014 r. Thyagarajan i wsp. w pracy przeglą­

dowej opartej o publikacje odnalezione w bazach informacji medycznej, EndNote, BasicBiosis, Em­

base, PubMed and Toxline, poddali analizie wyniki badań klinicznych i badań na zwierzętach dotyczą­

ce zdolności kotrimoksazolu do wypierania biliru­

biny [35]. Zdaniem autorów opublikowane wyniki nie potwierdzają wpływu tego leku na występowa­

nie kernicterus u noworodków, u których w lecze­

niu zapalenia płuc lub posocznicy lek był stosowa­

ny doustnie w stężeniach terapeutycznych przez 7–10 dni. Opisywane przypadki hiperbilirubine­

mii i toksyczności bilirubiny dla OUN obserwo­

wane podczas leczenia wynikały prawdopodobnie z przebiegu infekcji, a nie były bezpośrednio zwią­

zane z podawanym lekiem. Autorzy stoją jednak na stanowisku, że wobec małej ilości udokumentowa­

nych danych, dla pełnego bezpieczeństwa stosowa­

nia tego leku zarówno u kobiet ciężarnych w okre­

sie rozwiązania, jak i u noworodków konieczne są dalsze badania rozstrzygające te wątpliwości.

W krajach zachodnich w związku z dostępnością innych skutecznych antybiotyków kotrimoksazol nie jest stosowany u noworodków poniżej 2 miesią­

ca życia. W krajach rozwijających się, gdzie ograni­

czony jest dostęp do zakładów opieki zdrowotnej, lek jest zalecany przez ekspertów pracujących pod auspicjami Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO) do leczenia w wa­

runkach domowych, ponieważ znacznie zwiększa szanse przeżycia pierwszego miesiąca życia i ogra­

nicza śmiertelność noworodków wskutek zapalenia płuc i biegunek. Korzyści z leczenia kotrimoksazo­

lem przeważają nad istniejącym ryzykiem wywo­

łania kernicterus.

Mimo że wcześniejsze badania naukowe suge­

rowały bezpośredni wpływ sulfizoksazolu na na­

silenie hiperbilirubinemii u noworodków i induk­

cję kernicterus poprzez wypieranie bilirubiny z jej połączeń z albuminą, w przypadku innych sulfo­

namidów, np. sulfadiazyny, sulfamerazyny i sulfa­

metazyny, brak jednoznacznych dowodów na ich wpływ na powstawanie hiperbilirubinemii. Sul­

fasalzyna preferencyjnie wiąże się w innym miej­

scu wiążącym w albuminie niż w miejscu wiązania o wysokim powinowactwie dla bilirubiny i obniża rezerwę wiążącą albuminy jedynie o 9%. Ryzyko wywołania kernicterus u donoszonych noworod­

ków nie wydaje się więc być prawdopdobne, jeśli matka w ostatnim okresie ciąży przyjmowała sulfa­

salazynę [36]. Jednak z powodu braku wystarcza­

jących danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania sulfasalazyny w okresie karmienia pier­

sią zalecana jest ostrożność w jej stosowaniu pod­

czas karmienia wcześniaków i noworodków z hi­

perbilirubinemią [37].

Indometacyna i ibuprofen są niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) o silnym działa­

niu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciw­

gorączkowym. Działanie tych leków polega głównie na hamowaniu aktywności cyklooksygenaz COX­

1 i COX­2, enzymów odpowiedzialnych za synte­

zę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologicz­

ne i odpowiedzialnych za syntezę prostaglandyn prozapalnych w miejscu zapalenia. W około 99%

wiążą się z albuminą surowicy. W neonatologii in­

dometacynę i ibuprofen stosuje się w farmakolo­

gicznym zamknięciu przetrwałego przewodu tętni­

czego (PDA) u wcześniaków i u dzieci w pierwszych dniach od narodzin [38]. Leki te hamują syntezę prostaglandyny E₁, odpowiadającej za rozszerza­

nie światła przewodu. Mniejsze stężenie prosta­

glandyny powoduje zatem obkurczanie się i za­

mykanie światła przewodu tętniczego. W Europie częściej niż indometacyna stosowany jest ibupro­

fen, mimo że indometacyna w dawce mniejszej niż 1 mg/kg m.c. wydaje się być bezpieczna dla no­

worodków przedwcześnie urodzonych, z objawa­

mi żółtaczki. Wykazano, że miejsce w którym wiąże się indometacyna w strukturze albuminy jest od­

dalone od miejsca wiązania bilirubiny. Stąd indo­

metacyna przy niskich stężeniach w surowicy jest słabym kompetycyjnym wypieraczem (competiti-ve displacer) dla bilirubiny [39].

Badania in vitro prowadzone na próbkach su­

rowicy noworodków z żółtaczką wykazały, że ibu­

profen, wiążąc się do albuminy, może kompetycyj­

nie wypierać bilirubinę z miejsca wiążącego i nawet czterokrotnie zwiększać jej stężenie w surowi­

cy [40–42]. Natomiast nieliczne badania in vivo wskazują, że ibuprofen stosowany w zalecanych dawkach w leczeniu PDA w dwóch pierwszych

dniach po urodzeniu nie podwyższa stężenia wol­

nej bilirubiny u wcześniaków z hiperbilirubinemią o nasileniu łagodnym do umiarkowanego [43]. Na­

tomiast może wypierać bilirubinę i znacząco pod­

wyższać jej stężenie we krwi, jeżeli jest stosowany w dużych dawkach przy wysokim stosunku molo­

wym bilirubiny do albuminy, a więc u noworod­

ków ze znaczącą hiperbilirubinemią [44].

Intralipid jest emulsją tłuszczową zawierają­

cą oczyszczony olej sojowy zemulgowany oczysz­

czonymi fosfolipidami jaja kurzego. Stosowany jest do żywienia pozajelitowego u chorych dorosłych z niedoborem niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych, a także u niemowląt, noworodków i wcześniaków z niską wagą urodzeniową w celu dostarczenia energii i niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych [29]. Wykazano, że wol­

ne kwasy tłuszczowe (FFA) wpływają na wiązanie się bilirubiny z albuminą. Przy stosunku molowym FFA do albuminy od 2:1 do 4:1 kwasy te oddziału­

ją kompetycyjnie z bilirubiną związaną z albuminą, wypierając ją z miejsca wiązania o wysokim powi­

nowactwie. Przy stosunku molowym FFA do albu­

miny wyższym niż 5:1 kwasy tłuszczowe wypierają również bilirubinę z jej drugiego miejsca wiązania o mniejszym powinowactwie [45]. Klirens wol­

nych kwasów tłuszczowych (FFA) jest wolniejszy u wcześniaków niż u noworodków donoszonych, stąd preparat może znacznie podwyższać ich stę­

żenie w surowicy, a tym samym znacząco obni­

żać wiązanie bilirubiny z albuminą. Powinien być ostrożnie stosowany u noworodków i wcześniaków z hiperbilirubinemią [46–48].

Podsumowanie

Niektóre leki wykazujące duże powinowactwo do albuminy surowicy krwi i silnie się z nią wiążą­

ce mogą konkurować z bilirubiną o wspólne miejsce wiążące w cząsteczce albuminy i wypierać ją z miej­

sca wiązania. Interakcja pomiędzy lekiem a biliru­

biną w trakcie stosowania takich leków jest szcze­

gólnie niebezpieczna u wcześniaków i noworodków, u których znaczne zwiększenie stężenia wolnej bi­

lirubiny w surowicy krwi może prowadzić do roz­

winięcia hiperbilirubinemii i do wykształcenia się kernicterus. Dlatego w licznych doniesieniach na­

ukowych sugeruje się, że każdy lek stosowany za­

równo u wcześniaków i noworodków, jak i u kobiet w ostatnim okresie ciąży powinien być oceniony pod względem jego zdolności do kompetycyjnego oddziaływania z bilirubiną, a potencjalne niepożą­

dane działanie występujące podczas stosowania da­

wek zalecanych w celach terapeutycznych powinno być zawarte w informacji o leku.

Otrzymano: 2015.12.11 · Zaakceptowano: 2015.12.21

Piśmiennictwo

1. Kragh­Hansen U.: Structure and ligand binding properties of human serum albumin. Dan Med Bull, 1990, 37(1): 57–84.

2. Yamasaki K., Chuang V., Maruyama T., Otagiri M.: Albumin–drug in­

teraction and its clinical implication. Biochim Biophys Acta, 2013, 1830: 5435–5443.

3. Brodersen R.: Competitive binding of bilirubin and drugs to human serum albumin studied by enzymatic oxidation. J. Clin. Invest. 1974, 54(6): 1353–1364.

4. Murray R.K., Granner D.K., Rodwell V.W.: Biochemia Harpera. Wy­

danie VI uaktualnione. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006: 346–353.

5. Wasiluk A., Polewko A., Ozimirski A.: Współczesna diagnostyka i le­

czenie żółtaczek u noworodków i niemowląt. Diagnostyka Laborato­

ryjna, 2012, 48(4): 405–411. http://www.diagnostykalaboratoryj­

na.eu/journal/DL_4_2012._str_405­411.pdf (stan z 30.09.2015).

6. Dudek R.: Hiperbilirubinemia noworodków w materiale własnym Kliniki Patologii Noworodka. Borgis – Nowa Pediatria, 5/1999.

http://www.czytelniamedyczna.pl/2154,hiperbilirubinemia­now orodkow­w­materiale­wlasnym­kliniki­patologii­noworodka.html (stan z 30.09.2015).

7. Bonnett R., Davies J.E., Hursthouse M.B.: Structure of bilirubin. Na­

ture, 1976, 262: 326–328; doi:10.1038/262326a0.

8. Ostrow J.D., Mukerjee P., Tiribellis C.: Structure and binding of un­

conjugated bilirubin: relevance for physiological and pathophysiolo­

gical function. J Lipid Res, 1994, 35: 1715–1737.

9. Ostrow J.D., Pascolo L., Shapiro S.M., Tiribelli C.: New concepts in bilirubin encephalopathy. Eur J Clin Invest, 2003, 33: 988–997.

10. Petersen C.E., Ha C.E., Harohalli K., Feix J.B., Bhagavan N.V.: A dy­

namic model for bilirubin binding to human serum albumin. J Biol Chem, 2000, 14: 20985–20995.

11. Goncharova I., Orlov S., Urbanová M.: The location of the high­ and low­affinity bilirubin­binding sites on serum albumin: Ligand­com­

petition analysis investigated by circular dichroism. Biophys Chem, 2013, 180–181: 55–65.

12. Wennberg R.: The blood–brain barrier and bilirubin encephalopathy.

Cell Mol Neurobiol, 2000, 20: 97–109.

13. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics, 2004, 114: 297–316. Postępowa­

nie w przypadku hiperbilirubinemii u noworodków w wieku płodo­

wym co najmniej 35 tygodni, Aktualne (2004) wytyczne Amerykań­

skiej Akademii Pediatrii. Tłumaczenie: P. Sawiec, M. Szymankiewicz.

http://www.mp.pl/artykuly/25898 (stan z 30.09.2015).

14. Bender G., Cashore W., Oh W.: Ontogeny of bilirubin­binding capa­

city and the effect of clinical status in premature infants born at less than 1300 grams. Pediatrics, 2007, 120: 1067–1073.

15. Stern L.: Drug interactions–part II. Drugs, the newborn infant, and the binding of bilirubin to albumin. Pediatrics, 1972, 49(6):

916–918.

16. Prandota J.: Hyperbilirubinemia u wcześniaków i noworodków a sto­

sowanie leków. Ped Polska, 1976, 11: 1363–1366.

17. Kamisaka K., Listowsky I.: Competitive binding of bilirubin, sulfo­

bromophthalein, indocyanine green and other organic anions to hu­

man and bovine serum albumin. Biochim Biophys Acta, 1974, 365:

169–180.

18. Shimanovskiĭ N.L., Kuriashkin I.V.: Competitive interrelations betwe­

en bilirubin and x­ray contrast agents in binding with human serum albumin. Farmakol Toksikol, 1986: 49(2): 52–55.

19. Bratlid D., Bergan T.: Displacement of albumin­bound antimicrobial agents by bilirubin. Pharmacology, 1976, 14: 464–472.

20. Strauss K.A., Robinson D.L., Verman H.J., Puffenberger E.G., Hart G., Morton D.H.: Management of hyperbilirubinemia and prevention of kernicterus in 20 patients with Crigler­Najjar disease. Eur J Pediatr, 2006, 165(5): 306–319.

21. Silverman W.A., Andersen D.H., Blanc W.A., Crozier D.N.: A diffe­

rence in mortality rate and incidence of kernicterus among prema­

ture infants allotted to two prophylactic antibacterial regimens. Pe­

diatrics, 1956, 18(4): 614–625.

22. Walker P.C.: Neonatal bilirubin toxicity. A review of kernicterus and the implications of drug­induced bilirubin displacement. Clin Phar­

macokinet, 1987, 13(1): 26–50.

23. Ahlfors C.E.: Unbound bilirubin associated with kernicterus: a histo­

rical approach. J Pediatr, 2000, 137(4): 540–544.

24. Robertson A., Karp W., Brodersen R.: Bilirubin displacing effect of drugs used in neonatology. Article first published online: 21 Jan 2008.

Acta Paediatr Scand, 1991, 80(12): 1119–1127.

25. Robertson A.F.: Reflections on errors in neonatology: II. The ‘‘Hero­

ic’’ Years, 1950 to 1970. J Perinatol, 2003, 23: 154–161.

26. Henry N.K., Hoecker J.L., Rhodes K.H.: Antimicrobial therapy for in­

fants and children: Guidelines for the inpatient and outpatient prac­

tice of pediatric infectious diseases. Mayo Clinic Proceedings, 2000, 75: 86–97. doi: http://dx.doi.org/10.4065/75.1.86. Leczenie cho­

rób infekcyjnych u niemowląt i dzieci w warunkach ambulatoryjnych i szpitalnych ­ wytyczne dla pediatrów. Tłumaczenie: K. Dzierża­

nowska­Fangrat, D. Dzierżanowska. http://www.mp.pl/artyku­

ly/11524 (stan z 30.09.2015).

27. Wadsworth S.J., Suh B.: In vitro displacement of bilirubin by antibio­

tics and 2­hydroxybenzoylglycine in newborns. Antimicrob Agents Chemother, 1988, 32(10): 1571–1575.

28. Brodersen R, Ebbesen F.: Bilirubin­displacing effect of ampicillin, in­

domethacin, chlorpromazine, gentamicin, and parabens in vitro and in newborn infants. J Pharm Sci, 1983, 72(3): 248–253.

29. Podlewski J, Chwalibogowska­Podlewska A.: Leki współczesnej te­

rapii. Wydanie XVIII. Split Trading S.p. z o.o., Warszawa.

30. Fink S., Karp W., Robertson A.: Ceftriaxone effect on bilirubin­albu­

min binding. Pediatrics, 1987, 80(6): 873–875.

31. Martin E., Fanconi S., Kälin P., Zwingelstein C., Crevoisier C., Ruch W., Brodersen R.: Ceftriaxone–bilirubin­albumin interactions in the neonate: an in vivo study. Eur J Pediatr, 1993, 152(6): 530–534.

32. Gulian J.M., Dalmasso C., Pontier F., Gonard V.: Displacement effect of ceftriaxone on bilirubin bound to human serum albumin. Chemo­

therapy, 1986, 32(5): 399–403.

33. Robertson A., Fink S., Karp W.: Effect of cephalosporins on bilirubin­

­albumin binding. J Pediatr, 1988, 112: 291–294.

34. Onks D.L, Harris J.F., Robertson A.F.: Cefmenoxime and bilirubin:

competition for albumin binding. 1991, 68: 329–331.

35. Thyagarajan B., Deshpande S.S.: Cotrimoxazole and neonatal kernic­

terus: a review. Drug Chem Toxicol, 2014, 37(2): 121–129.

36. Jarnerot G., Andersen S., Esbjorner E., Sandstrom B., Brodersen R.:

Albumin reserve for binding of bilirubin in maternal and cord serum under treatment with sulphasalazine. Scand J Gastroenterol, 1981, 16: 1049–1055.

37. Kierkuś J., Szymańska E., Szymańska S., Kamińska E.: Wpływ nie­

swoistych zapaleń jelit na ciążę i płodność, zasady postępowania, specyfika leczenia. Developmental Period Medicine, 2013, XVII, 1:

77–84.

38. Jędrzejek M., Sarbinowska J., Wiślińska K., Błaż W.: Przetrwały prze­

wód tętniczy – zagadnienie nie tylko dla pediatrów. Pediatr Med

wód tętniczy – zagadnienie nie tylko dla pediatrów. Pediatr Med

W dokumencie [2016/Nr 2] Nr 2/2016 (pełna wersja) (Stron 62-66)