Mechanizm przeciwnowotworowego działania Nigella sativa

W literaturze opisano wiele różnych mechani­

zmów przeciwnowotworowego działania N. sativa.

Najdokładniej zbadanym pod tym kątem składni­

kiem aktywnym czarnuszki jest tymochinon i obec­

nie jemu przypisuje się największy efekt przeciw­

nowotworowy [3, 4].

Wykazano przeciwnowotworowe działanie ty­

mochinonu na drodze indukcji programowanej śmierci komórki w tkankach nowotworowych.

W komórkach białaczki mieloblastycznej HL­60 mechanizm indukcji apoptozy był niezależny od białka p53 [13]. Związek ten zakłócał potencjał bło­

ny mitochondrialnej, wyzwalał aktywację kaspaz 9 i 3 oraz kaspazy 8, inicjującej uwolnienie cytochro­

mu c z mitochondriów do cytoplazmy [13]. Ponad­

to powodował on znaczny wzrost stosunku bia­

łek Bax/Bcl­2 poprzez aktywację proapoptycznego białka Bax i obniżenie aktywności antyapoptotycz­

nych białek Bcl­2 [13]. Proapoptotyczny efekt ty­

mochinonu wykazano również w przypadku komó­

rek potrójnie ujemnego raka sutka (TNBC), które nie posiadają funkcjonalnego supresorowego genu p53 [14]. Związek ten prowadził do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1 i indukcji apoptozy [14].

Odnotowano utratę integralności błony mitochon­

drialnej, o czym świadczy uwalnianie cytochromu c oraz aktywację kaspazy 9 [14]. Z kolei w przypadku komórek raka okrężnicy linii HCT116, tymochinon, prowadził do indukcji apoptozy, zależnej od biał­

ka p53 [15]. Ponadto związek ten stymulował róż­

ne szlaki apoptozy w dwóch ludzkich liniach ko­

mórkowych nowotworu szyjki macicy SiHa i C33A.

W przypadku komórek SiHa proces ten był zależny od białka p53, podczas gdy w komórkach C33A był on związany z aktywacją kaspazy­3 [16].

Podczas badania mechanizmu cytotoksyczności tymochinonu na komórki nerwiaka zarodkowego neuroblastoma (Neuro­2a) wykazano jego wpływ na indukcję apoptozy poprzez zwiększenie stosunku białek Bax/Bcl­2, co prowadziło do uwolnienia cy­

tochromu c z mitochondriów do cytoplazmy [17].

Ponadto obserwowano aktywację kaspazy­3, a na­

stępnie rozszczepianie polimerazy poli(ADP­rybozy) (PARP) oraz hamowanie jednego z najsilniejszych inhibitorów kazpaz – inhibitora apoptozy sprzężo­

nego z chromosomem X (XIAP) [17]. Stwierdzono także, iż indukowana tymochinonem programowa­

na śmierć komórek raka trzustki przebiega poprzez aktywację szlaków kinazy białkowej c­Jun NH₂ ter­

minalnej oraz kinazy proteinowej aktywowanej mi­

togenem p38 [18]. W wyniku działania tymochi­

nonu na komórki raka płuc A549, eksponowane na benzo(a)piren, odnotowano wzrost stosunku białek Bax/Bcl­2. Związek ten powodował także obniżenie

L E K R O Ś L I N N Y

ekspresji cykliny D, zwiększenie ekspresji p21 oraz stymulację receptorów TRAIL 1 i 2. Wydarzenia te prowadziły następnie do regulacji poziomu p53, za­

trzymania cyklu komórkowego w fazie G2/M i in­

dukcji apoptozy [19].

Wzrost apoptozy mysich komórek białaczko­

wych P388 wywoływała również α­hederyna – trójterpenowa saponina wyizolowana z nasion N.

sativa [9]. Wykazano, iż ważną częścią mechani­

zmu jej działania jest wyczerpanie tioli komórko­

wych, zakłócenie mitochondrialnego potencjału błonowego oraz zwiększone wytwarzanie reaktyw­

nych form tlenu, czego wynikiem było uwolnienie cytochrom c z mitochondriów do cytozolu i akty­

wacja kaspazy­3 [9].

W komórkach nowotworowych piersi tymochi­

non wykazywał zdolność do zwiększania aktywno­

ści receptora γ aktywowanego proliferatorami pe­

roksysomów (PPAR­γ) oraz hamowania ekspresji genów białka Bcl­2, Bcl­XL i surwiwiny. Co wię­

cej, hamowanie aktywności PPAR­γ obserwowa­

no także w obecności jego specyficznych inhibito­

rów i dominujących negatywnych plazmidów, co wskazuje, że tymochinon może działać jako ligand PPAR­γ [20]. Stwierdzono także, iż antyprolifera­

cyjne i prapoptotyczne działanie tymochinonu na komórki raka piersi może pośrednio wynikać z jego wpływu na fosforylację p38 i wytwarzanie reaktyw­

nych form tlenu [21].

W komórkach nowotworu wątrobowo­ko­

mórkowego HepG2 tymochinon prowadził do zwiększenia poziomu reaktywnych form tlenu i genów mRNA związanych ze stresem oksydacyj­

nym NQO1 i HO­1. Z kolei wstępne zastosowanie N­acetylocysteiny – zmiatacza wolnych rodników – zapobiegało indukowanej tymochinonem śmier­

ci komórek [22].

Molekularnym celem tymochinonu są również mikrotubule wrzeciona kariokinetycznego. Wy­

kazano, iż związek ten jest tzw. MTA – czynnikiem nakierowanym na mikrotubule [23]. Zaburzenia w funkcjonowaniu tej struktury uniemożliwia­

ją prawidłowy przebieg podziału komórki, przy­

czyniając się do zahamowania rozwoju nowotworu [23]. Tymochinon łączył się z siecią tubuliny mikro­

tubuli, zapobiegając w ten sposób ich polimeryza­

cji, a następnie prowadził do zatrzymania mitozy i apoptozy komórek raka płuc A549 [23]. Jedno­

cześnie związek ten wykazywał jedynie niewielki wpływ na sieć mikrotubuli prawidłowych komó­

rek HUVEC [23].

Wykazano także wpływ tymochinonu na ekspre­

sję α/β tubuliny w ludzkich komórkach gwiaździa­

ka U87 oraz komórkach Jurkat białaczki T limfobla­

stycznej [24]. Związek ten prowadził do degradacji α/β tubuliny w obydwu typach komórek nowo­

tworowych [24]. Obserwowano także zwiększenie

aktywności supresora nowotworzenia p73 oraz in­

dukcję apoptozy [24]. Co ciekawe, tymochinon nie miał wpływu na poziom α/β tubuliny w prawidło­

wych fibroblastach skóry ludzkiej [24].

W komórkach glejaka mózgu odnotowano in­

dukowane tymochinonem hamowanie autofa­

gii [5]. W wyniku działania związku obserwowano zwiększenie akumulacji łańcucha lekkiego 3­II biał­

ka związanego z mikrotubulami (LC3­II) [5]. Ty­

mochinon powodował również gromadzenie zwią­

zanego z LC3 białka p62, co potwierdza inhibicję autofagii [5]. Wykazano także zwiększenie prze­

puszczalności błony lizosomalnej i przemieszcze­

nie katepsyny B do cytozolu, co prowadziło do in­

dukcji apoptozy niezależnej od kaspazy [5]. Z kolei w przypadku ludzkiego raka płaskonabłonkowe­

go narządów głowy i szyi linii SASVO3 tymochinon prowadził do śmierci komórek na drodze apoptozy, zależnej od kaspazy oraz autofagii [7]. Zaobserwo­

wano szczególny wzrost ekspresji białka Bax i ak­

tywację kaspazy­9 [7]. Wykazano również pod­

wyższony poziom autofagicznych wakuoli i białka LC3­II, które są specyficznymi markerami autofa­

gii [7]. W warunkach in vivo, w mysim modelu he­

teroprzeszczepu ludzkiego złośliwego raka płasko­

nabłongowego głowy i szyi (HNSCC) potwierdzono, iż podawany przez zgłębnik doustny tymochinon zmniejsza wzrost guza poprzez indukcję autofagii i apoptozy [7].

Budowa strukturalna tymochinonu podobna jest do znanych kowalencyjnych trucizn topoizomera­

zy II, w tym do 1,4­benzochinonu [25]. Wykaza­

no, iż związek ten 5­krotnie wzmacnia rozszcze­

pienie DNA, zależne od topoizomerazy IIα [25]. We wszystkich zastosowanych stężeniach zdolność ty­

mochinonu do rozszczepienia DNA była podobna lub silniejsza w porównaniu do znanego leku prze­

ciwnowotworowego – etopozydu [25]. Przeprowa­

dzone badania wykazały również, że tymochinon jest kowalencyjną trucizną topoizomerazy II, także jako składnik oleju i ekstraktu alkoholowego z na­

sion czarnuszki [25]. Ponadto potwierdzono uczest­

nictwo tymochinonu w kontrolowaniu aktywności kinazy Akt [26]. Poprzez hamowanie aktywacji tej kinazy, a także kinazy zależnej od sygnału zewną­

trzkomórkowego związek ten skutecznie powstrzy­

mywał migrację komórek ludzkiego śródbłonka, inwazję i tworzenie naczyń [26]. Tymochinon pro­

wadził także do blokowania angiogenezy i zapobie­

gał wzrostowi guza w warunkach in vivo w modelu ksenogenicznego przeszczepu ludzkiego nowotwo­

ru stercza (PC3) u myszy [26]. Wykazano również wpływ tymochinonu na zmniejszenie wytwarza­

nia cytokin z rodziny CXC: nabłonkowego białka 78 aktywującego neutrofile (ENA­78) oraz białka powiązanego ze wzrostem Gro­alfa, zaangażowa­

nych w proces neo­angiogenezy [27]. Natomiast

olej z nasion czarnuszki prowadził do zmniejszenia potencjału fibrynolitycznego w komórkach ludz­

kiego włókniakomięsaka linii HT1080 [6]. W wyni­

ku jego działania na komórki HT1080 obserwowano zależne od stężenia zmniejszenie wytwarzania sub­

stancji fibrynolitycznych: tkankowego aktywato­

ra plazminogenu (t­PA), aktywatora plazminogenu typu urokinazy (u­PA) i inhibitora aktywatora pla­

zminogenu typu 1 (PAI­1), co wskazuje na zahamo­

wanie przerzutów guza i metastazy [6].

Tymochinon wywierał działanie hamujące na migrację ludzkich (A375) i mysich (B16F10) ko­

mórek czerniaka poprzez obniżenie ekspresji in­

flamasomu NLRP3 [38]. Działanie to obserwowa­

no również w warunkach in vivo w mysim modelu czerniaka B16F10 [28]. Inflamasom NLRP3 jest zło­

żonym kompleksem białkowym, konstytutywnie gromadzonym i aktywowanym w komórkach ludz­

kiego czerniaka [38]. W stanie pobudzenia – re­

guluje on aktywację kaspazy­1 oraz wydzielanie interleukin IL­1β i IL­18 [28]. Wykazano, iż zaha­

mowaniu migracji komórek czerniaka przez tymo­

chinon towarzyszył spadek ekspresji NLRP3 oraz zmniejszenie proteolitycznego rozszczepiania ka­

spazy­1 [28]. Z kolei inaktywacja kaspazy­1 przez tymochinon prowadziła do ograniczenia wytwa­

rzania IL­1β i IL­18 [28]. Wyniki te sugerują, iż ty­

mochinon stanowi potencjalny środek immuno­

terapeutyczny, nie tylko we wstępnym leczeniu czerniaka, ale także w przypadku przerzutów tego nowotworu [28].

W wyniku działania tymochinonu obserwowa­

no także znaczące obniżenie proliferacji komórek CD138+, wyizolowanych z próbek pobranych od pacjentów ze szpiczakiem mnogim [29]. Tymochi­

non hamował chemotaksję i inwazję komórek szpi­

czaka wywołane chemokiną 12 (CXCL12), zarówno in vitro, jak i w modelu heteroprzeszczepu tego no­

wotworu u myszy [29].

Ponadto wykazano pośredni wpływ tymochi­

nonu na kontrolę ekspresji onkogenów poprzez dezaktywację szlaku NF­κ B. NF­κ B odgrywa klu­

czową rolę w kontrolowaniu odpowiedzi immu­

nologicznej, a jego nieprawidłowa regulacja po­

wiązana jest z transformacją nowotworową [30].

Szlak ten jest bowiem regularnie i stosunkowo sil­

nie aktywowany przez TNF­α i pośredniczy w wie­

lu pro­nowotworowych efektach tego czynnika [30]. W badaniach przeprowadzonych na ludz­

kich komórkach przewlekłej białaczki szpikowej (KBM­5) wykazano zdolność tymochinonu do ha­

mowania aktywacji NF­κ B, indukowanej czynni­

kiem martwicy nowotworu (TNF­α) [31]. Zwią­

zek ten blokował także aktywację NF­κ B wywołaną przez różne bodźce zapalne i czynniki rakotwór­

cze [31]. Obniżenie aktywacji NF­κ B skorelowa­

ne było z sekwencyjnym hamowaniem aktywacji

kinazy IκBα, fosforylacji i degradacji IκBα, ponad­

to fosforylacji p65 i jego translokacji jądrowej oraz ekspresji genów zależnej od NF­κ B [31]. Tymochi­

non prowadził także do zmniejszenia ekspresji bia­

łek regulowanych przez NF­κ B: antyapoptotycz­

nych, takich jak: IAP1, IAP2, XIAP Bcl­2, Bcl­xL czy surwiwina; proproliferacyjnych: cyklina D1, inhibitory cyklooksygenazy­2, c­Myc oraz proan­

giogennych: metaloproteinaza macierzy zewnątrz­

komórkowej­9 i czynnik wzrostu śródbłonka na­

czyniowego (VEGF) [31].

Potwierdzono także wpływ tymochinonu na in­

dukcję apoptozy, zmniejszenie proliferacji komó­

rek gruczolakoraka przewodów trzustkowych oraz działanie przeciwzapalne w komórkach tego nowo­

tworu, równolegle z zahamowaniem aktywności NF­κ B. Zastosowanie tymochinonu może stanowić obiecującą strategię przeciwnowotworową, łączącą działanie przeciwzapalne i proapoptotyczne [30].

W przypadku raka trzustki tymochinon prowa­

dził do hamowania aktywacji NF­κ B, zwiększając w ten sposób działanie konwencjonalnych chemio­

terapeutyków (gemcytabiny i oksaliplatyny) [32].

Podczas terapii nowotworów trzustki gemcytabiną i oksaliplatyną dochodzi do aktywacji NF­κ B [32].

Tymochinon znosił aktywację tego czynnika wywo­

łaną stosowaniem leków, a tym samym nasilał ich efekt przeciwnowotworowy [32].

W komórkach ludzkiego raka dróg żółciowych (CCA) tymochinon prowadził do obniżenia proli­

feracji komórek, zatrzymania cyklu komórkowe­

go w fazie G2/M i apoptozy nie tylko w warunkach in vitro, ale także wykazywał działanie hamujące wzrost nowotworu i angiogenezę in vivo. Postulo­

wanym mechanizmem działania było hamowanie szlaków PI3K/Akt oraz NF­κ B, a co za tym idzie – zmniejszenie ekspresji regulowanych przez nie bia­

łek, w tym: p­Akt, p65, XIAP, Bcl­2, inhibitorów COX­2 i VEGF [33].

W wyniku działania tymochinonu na komórki nowotworu wątrobowo­komórkowego HepG2 ob­

serwowano obniżenie ekspresji czynnika NF­κ B oraz hamowanie wytwarzania interleukiny 8 (IL­8) i jej receptorów. Tymochinon stymulował ekspresję mRNA białek proapoptotycznych Bcl­xS i recepto­

rów śmierci TRAIL, a hamował powstawanie białek antyapoptotycznych Bcl­2 [22].

Wykazano także immunoregulujące działalnie melaniny – saponiny z N. sativa poprzez wpływ na ekspresję TNF­α, interleukiny 6 (IL­6) oraz VEGF w komórkach nowotworowych [34]. Dowiedzio­

no, że saponina ta aktywuje szlak sygnalizacyjny TLR4/NF­κ B [35]. Ponadto moduluje ona wytwa­

rzanie cytokin za pośrednictwem szlaku sygna­

lizacyjnego NF­κ B oraz sugerowana jest jako li­

gand dla receptora TLR4 [35]. Wykazano także jej wpływ na degradację kinazy IκBα – która odgrywa

L E K R O Ś L I N N Y

kluczową rolę w aktywacji NF­κ B [35]. Zastosowa­

nie specyficznych inhibitorów kinazy IκB skutecz­

nie hamowało indukowane melaniną wytwarzanie IL­8 i IL­6 przez transfekowane TLR4 komórki em­

brionalne nerki (HEK 293) i komórki ludzkiej ostrej białaczki monocytarnej THP­1 [35].

W wielu badaniach potwierdzono silne właści­

wości przeciwutleniające oleju z nasion N. sativa oraz tymochinonu, które wyrażone są także w ich działaniu przeciwnowotworowym. Doustna suple­

mentacja nasionami N. sativa (50–100 mg nasion/

kg masy ciała) obniżała stres oksydacyjny, odpo­

wiedź hiperproliferacyjną i kancerogenezę nerko­

wą, wywołane u szczurów przez nitrylotrójoctan żelaza (Fe­NTA) [11]. Obserwowano spadek perok­

sydacji lipidów, wzrost poziomu glutationu, en­

zymów przeciwutleniających oraz obniżenie czę­

stości występowania guzów [11]. Wykazano także działanie ochronne nasion N. sativa i miodu przed kancerogenezą chemiczną, zwiększeniem stresu oksydacyjnego i odpowiedzi zapalnej [12]. Poda­

wane doustnie nasiona czarnuszki (0,2 g nasion/

szczura/dzień) w 80% (12/15) zabezpieczały przed indukowanymi metylonitrozomocznikiem stre­

sem oksydacyjnym i rozwojem nowotworów płuc, skóry i jelita grubego, co było związane ze zmniej­

szeniem ilości aldehydu dimalonowego i tlenku azotu II [12]. Jednoczesne zastosowanie nasion N.

sativa i miodu (0,2 g nasion i 5 g miodu/szczura/

dzień) dawało 100% ochronę (12/12) w porówna­

niu do zwierząt, które nie otrzymywały badanych składników [12].

Ze względu na swoje właściwości przeciwutle­

niające N. sativa może również stanowić ochronę przed toksycznością spowodowaną stosowaniem konwencjonalnych chemioterapeutyków. Wyka­

zano, iż podawanie oleju z nasion czarnuszki oraz tymochinonu zmniejsza ogólną toksyczność cy­

klofosfamidu poprzez wzmaganie mechanizmów przeciwutleniających, co wskazuje na ich poten­

cjalne kliniczne zastosowanie w celu minimalizo­

wania toksycznych skutków terapii przeciwnowo­

tworowej [36].

Wyniki badań wskazują, że olej z czarnuszki jest także obiecującym naturalnym środkiem protek­

cyjnym przed immunosupresyjnymi i oksydacyj­

nymi następstwami działania promieniowania joni­

zującego, stosowanego w radioterapii nowotworów [37, 38]. Wykazano radioprotekcyjne działanie ole­

ju z N. sativa i zredukowanego glutationu przed oksydacyjnymi uszkodzeniami związanymi z na­

promieniowaniem oraz wpływ na liczbę limfocy­

tów we krwi obwodowej badanych szczurów [37].

U zwierząt, którym przed ekspozycją na pojedyn­

cze dawki promieniowania (6 Gy) podawano olej z N. sativa (1 mL/kg m.c.) odnotowano zmniej­

szenie poziomu markerów stresu oksydacyjnego:

aldehydu dimalonowego, azotanów, azotynów oraz zwiększenie aktywności przeciwutleniaczy nie­

enzymatycznych: kwasu askorbinowego, retino­

lu, β­karotenu, glutationu i ceruloplazminy [37].

Zbadano także radiochronne działanie oleju z N. sa-tiva przed negatywnymi skutkami promieniowania gamma na układ krwiotwórczy [38]. U naświetla­

nych szczurów obserwowano znaczne ogranicze­

nie miana przeciwciał hemolizyny i reakcji nad­

wrażliwości typu późnego [38]. Ponadto wykazano znaczną leukopenię i istotne obniżenie stężenia cał­

kowitego białka i globulin w surowicy oraz zmniej­

szenie grudek chłonnych śledziony i grasicy [38].

Wystąpił także znaczący wzrost stężenia dialdehy­

du malonowego z wyraźnym spadkiem aktywności peroksydazy glutationowej, katalazy i dysmutazy ponadtlenkowej erytrocytów w osoczu [38]. Po­

dawanie doustne oleju z N. sativa przed napromie­

niowaniem w znacznym stopniu antagonizowało jego efekty [38]. Zarejestrowano normalizację wy­

żej wymienionych kryteriów oraz regenerację gru­

dek chłonnych śledziony i grasicy [38]. Wyniki te wskazują, iż olej z czarnuszki jest obiecującym na­

turalnym środkiem protekcyjnym przed immuno­

supresyjnymi i oksydacyjnymi następstwami dzia­

łania promieniowania jonizującego [38].

Składniki aktywne N. sativa mogą także zabez­

pieczać przed powstawaniem nowotworów, po­

przez zapobieganie uszkodzeniom enzymów cyto­

chromu P450 (CYP450). Wykazano, iż stosowanie oleju z nasion czarnuszki stanowi ochronę przed indukowaną CCI₄ supresją enzymów cytochromu P450 [39]. Z kolei zaburzenia genetyczne i polimor­

fizm enzymów CYP450 powiązany jest z występo­

waniem nowotworów [40].

Ponadto kombinacja tymochinonu i konwen­

cjonalnych chemioterapeutyków może powodować zwiększenie efektu przeciwnowotworowego. Wy­

kazano synergistyczne działanie tymochinonu i ci­

splatyny w modelu heteroprzeszczepu niedrobno­

komórkowego raka płuca NCI­H460 u myszy [27].

W przypadku nowotworu trzustki tymochinon na­

silał przeciwnowotworowe działanie gemcytabiny i oksaliplatyny [32]. Efekt ten obserwowano zarów­

no in vitro, jak i in vivo przy użyciu ortotopowego modelu raka trzustki u myszy, którym wszczepio­

no komórki HPAC [32]. Badania in vivo – w mode­

lu heteroprzeszczepu ludzkich komórek szpiczaka u myszy wykazały, iż związek ten wzmaga efekty przeciwnowotworowe bortezomibu, co korelowa­

ło z modulacją różnych markerów przeżycia i angio­

genezy, takich jak: Ki­67, VEGF, Bcl­2 i p65 [29].

Zwiększenie efektu cytotoksycznego na komórki sutka MCF­7 odnotowano także w przypadku kom­

binacji z doksorubicyną oraz z 5­fluorouracylem [20]. Tymochinon nie prowadził jednak do zwięk­

szenia efektu paklitakselu [20].

Podsumowanie

Badania ostatnich lat przyniosły wiele doniesień o przeciwnowotworowych właściwościach N. sati-va. Wykazano m.in. wpływ oleju, różnego rodzaju ekstraktów z nasion czarnuszki, jak i samego tymo­

chinonu na indukcję apoptozy oraz istotną aktyw­

ność antykancerogenną zarówno na hodowlach ko­

mórkowych, jak i w wielu modelach zwierzęcych.

Mechanizm działania przeciwnowotworowego N. sativa może także polegać na hamowaniu syntezy kwasów nukleinowych, wpływie na cykl komórko­

wy, hamowaniu angiogenezy i metastazy, immuno­

stymulacji oraz na działaniu przeciwutleniającym.

Istnieją też doniesienia o jej protekcyjnym działa­

niu przed toksycznością i procesami nowotworzenia indukowanymi związkami chemicznymi. Roślina ta może również stanowić ochronę przed uszkodze­

niem tkanek wywołanym promieniowaniem joni­

zującym stosowanym w radioterapii nowotworów oraz zmniejszać toksyczność narządową konwencjo­

nalnych leków. Kombinacja tymochinonu i innych chemioterapeutyków może spowodować zwięk­

szenie efektu przeciwnowotworowego, co sugeru­

je korzyści z ich łącznego stosowania w leczeniu.

Tymochinon oddziałuje z wieloma białkami różnych szlaków sygnałowych, czego wynikiem są rozmaite efekty in vitro i in vivo. Najnowsze badania wskazują, iż związek ten wpływa na sze­

reg potencjalnych celów terapii przeciwnowo­

tworowej, w tym p53, p73, STAT3, NF­kappa B, PPAR­γ czy reaktywne formy tlenu. Wykazano rów­

nież, że tymochinon jest kowalencyjną trucizną topoizomerazy II.

Pomimo intensywnych badań oraz coraz więk­

szej wiedzy na temat przeciwnowotworowego dzia­

łania N. sativa, molekularne szlaki, zaangażowa­

ne we wpływ fitochemicznej kompozycji tej rośliny na komórki rakowe nie zostały w pełni wyjaśnio­

ne. Nie ustalono również, jakie składniki poza ty­

mochinonem i alfa­hederyną wywierają najwięk­

szy efekt przeciwnowotworowy. Należy podkreślić, iż ze względu na wysoką aktywność w stosunku do wielu linii komórkowych oraz duży margines bez­

pieczeństwa N. sativa stanowi obiecujący środek przeciwnowotworowy. Rozszerzenie badań w tej dziedzinie może więc przyczynić się do opracowa­

nia nowych strategii walki z tą chorobą.

Otrzymano: 2017.01.26 · Zaakceptowano: 2017.02.18

Piśmiennictwo

1. Darakhshan S., Pour A.B., Colagar A.,H., Sisakhtnezhad S.: Thymo­

quinone and its therapeutic potentials. Pharmacol Res. 2015 May­

­Jun: 95–96, 138–158.

2. Mańkowska D., Bylka W.: Nigella sativa L. – związki czynne, aktyw­

ność biologiczna. Herba Polonica. 2009, 55(1): 109–125.

3. Aftab A., Asif H., Mohd M., Shah A.K., et al.: A review on therapeu­

tic potential of Nigella sativa: a miracle herb. Asian Pac J Trop Bio­

med. 2013, 3(5): 337–352.

4. Khan M.A., Chen H.C., Tania M., Zhang D.Z.: Anticancer activities of Nigella sativa (black cumin). Afr. J. Tradit. Complement. Altern. Med.

2011, 8(5): 226–232.

5. Racoma I.O., Meisen W.H., Wang Q.E., Kaur B., Wani A.A.: Thymoqu­

inone inhibits autophagy and induces cathepsin­mediated, caspase­

­independent cell death in glioblastoma cells. Bratton S.B., ed.: PLoS ONE. 2013 Sep 9, 8(9), e72882.

6. Awad E.M.: In vitro decreases of the fibrinolytic potential of cultured human fibrosarcoma cell line, HT1080, by Nigella sativa oil. Phyto­

medicine. 2005, 12(1–2):100–107.

7. Chu S.C., Hsieh Y.S., Yu C.C., Lai Y.Y., Chen P.N.: Thymoquinone in­

duces cell death in human squamous carcinoma cells via caspase ac­

tivation­dependent apoptosis and LC3­II activation­dependent au­

tophagy. PLoS ONE. 2014, 9(7): e101579.

8. Rooney S., Ryan M.F.: Effects of alpha­hederin and thymoquinone, constituents of Nigella sativa, on human cancer cell lines. Antican­

cer Res. 2005, 25(3B): 2199–2204.

9. Swamy S.M., Huat B.T.: Intracellular glutathione depletion and re­

active oxygen species generation are important in alphahederin­ in­

duced apoptosis of P388 cells. Mol Cell Biochem. 2003, 245(1–2):

127–139.

10. Salim E.I., Fukushima S.: Chemopreventive potential of volatile oil from black cumin (Nigella sativa L.) seeds against rat colon carcino­

genesis. Nutr Cancer. 2003, 45(2): 195–202.

21. Khan N., Sultana S.: Inhibition of two stage renal carcinogenesis, oxi­

dative damage and hyperproliferative response by Nigella sativa. Eur J Cancer Prev. 2005, 14(2): 159–168.

12. Mabrouk G.M., Moselhy S.S., Zohny S.F., Ali E.M., Helal T.E., et al.:

Inhibition of methylnitrosourea (MNU) induced oxidative stress and carcinogenesis by orally administered bee honey and Nigella grains in Sprague Dawely rats. J Exp Clin Cancer Res. 2002, 21(3): 341–346.

13. El­Mahdy M.A., Zhu Q., Wang Q.E., Wani G., Wani A.A.: Thymoqu­

inone induces apoptosis through activation of caspase­8 and mito­

chondrial events in p53­null myeloblastic leukemia HL­60 cells. Int J Cancer. 2005, 117(3): 409–417.

14. Sutton K.M., Greenshields A.L., Hoskin D.W.: Thymoquinone, a bio­

active component of black caraway seeds, causes G1 phase cell cycle arrest and apoptosis in triple­negative breast cancer cells with mu­

tant p53. Nutr Cancer. 2014, 66(3): 408–418.

15. Gali­Muhtasib H., Diab­Assaf M., Boltze C., Al­Hmaira J., et al.: Thy­

moquinone extracted from black seed triggers apoptotic cell death in human colorectal cancer cells via a p53­dependent mechanism. Int J Oncol. 2004, 25(4): 857–866.

16. Ichwan S.J., Al­Ani I.M., Bilal H.G., Suriyah W.H., Taher M., et al.:

Apoptotic activities of thymoquinone, an active ingredient of black seed (Nigella sativa), in cervical cancer cell lines. Chin J Physiol.

2014, 57(5): 249–255.

17. Paramasivam A., Sambantham S., Shabnam J., et al.: Anti­cancer effects of thymoquinone in mouse neuroblastoma (Neuro2­a) cells through caspase­3 activation with down­regulation of XIAP. Toxi­

col Lett. 2012, 213(2): 151–159.

18. Torres M.P., Ponnusamy M.P., Chakraborty S., et al.: Effects of thy­

moquinone in the expression of mucin 4 in pancreatic cancer cells:

implications for the development of novel cancer therapies. Mol Can­

cer Ther. 2010, 9(5): 1419–1431.

19. Ulasli S.S., Celik S., Gunay E., et al.: Anti­cancer effects of thymo­

quinone, caffeic acid phenethyl ester and resveratrol on A549 non­

­small cell lung cancer cells exposed to benzo(a)pyrene. Asian Pac J

­small cell lung cancer cells exposed to benzo(a)pyrene. Asian Pac J

W dokumencie [2017/Nr 3] Nr 3/2017 (pełna wersja) (Stron 24-30)