Istnieje coraz więcej dowodów na to, że flawo
noidy i dieta bogata w te związki mogą opóźniać powstawanie i rozwój stanu zapalnego w mózgu.
Proces ten jest istotnym czynnikiem neurodegene
racji, niestety obrona przed jego skutkami w mózgu
jest mało skuteczna. Reakcje zapalne prowadzą do zwiększonego stężenia cytokin i innych biomar
kerów prozapalnych, co skutkuje postępującym uszkodzeniem neuronów [9–11, 26, 41].
Stan zapalny i towarzyszący mu stres oksydacyj
ny zaburzają prawidłowe funkcjonowanie neuro
nów mózgu, utrudniają skuteczność długotrwałego wzmocnienia wymaganego dla powstawania nowej pamięci oraz nasilają odkładanie złogów βamyloidu i αsynukleiny, co prowadzi do dysfunkcji neuro
nów i ich śmierci (np. choroba Alzheimera, Parkin
sona i inne). Również podwyższony poziom czynni
ka martwicy nowotworu (TNFα) i innych cytokin przez zdolność do wzmacniania procesów zapalnych sprzyja neurodegeneracji.
Wiadomo, że obecne w składnikach codziennej diety flawonoidy mogą działać neuroprotekcyjnie przez hamowanie aktywacji mikrogleju, który po
średniczy w procesach zapalnych w OUN. W licz
nych badaniach wykazano, że główne właściwości przeciwzapalne flawonoidów polegają na hamo
waniu:
aktywności oksydazy NAD(P)H i wytwarzania RFT w aktywowanych komórkach gleju;
ekspresji indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) i produkcji NO w odpowiedzi na akty
wacje gleju;
uwalniania cytokin, takich jak: interleukiny (IL)1β i TNFα z aktywowanych komórek gle
jowych oraz
regulacji aktywacji prozapalnych czynników transkrypcyjnych, takie jak: NFκB i ich wpływ na mikroglej i neuronalne szlaki sygnalizacyj
ne [26].
Wszystkie te mechanizmy sprawiają, że wiele flawonoidów powszechnie występujących w owo
cach (jabłka, jagody, pomarańcze i inne) dzięki właściwościom antyoksydacyjnym i zdolności do modulacji szklaków sygnałizacyjnych, w których zaangażowane sa kinazy MAP, PKA, PKC, PI3K/
PKB/Akt i inne mogą skutecznie chronić in vivo neurony przed uszkodzeniami oksydacyjnymi [2, 9–11, 26].
Doświadczalnie wykazano, że kwercetyna (czę
sto spożywany z dietą flawonol) poprzez blokowanie produkcji prozapalnych cytokin i zmniejszanie eks
presji iNOS i syntezy NO w komórkach mikrogle
ju blokuje stan zapalny w neuronach. Może też ha
mować w nich aktywację NFκB, zapobiegając tym samym śmierci neuronów. Zaobserwowano rów
nież, że flawonoidy występujące w borówkach oraz kwercetyna (1–30 μM), katechiny i galusan epiga
lokatechiny (1–50 μM) hamują w aktywnych ko
mórkach glejowych produkcję NO∙, IL1β i TNFα, łagodząc w ten sposób stan zapalny w neuronach [42]. Wykazano także, że flawanole i ich metabo
lity [np. epikatechina i 3’Ometyloepikatechina
(10300 nM)] mogą hamować w mózgu in vivo uszkodzenia neuronów indukowane stresem oksy
dacyjnym nie tylko dzieki działaniu antyoksyda
cyjnemu, ale również poprzez modulację szlaków sygnałizacyjnych kinazy PI3 (PI3K)/Akt, JNK i ak
tywację kaspazy 3. Z kolei cytrusowe flawano
ny (np. hesperedyna i jej metabolity, w stężeniu 10–300 nM) hamują apoptozę neuronów induko
waną stresem oksydacyjnym poprzez mechanizm aktywacji/fosforylacji białek ścieżek sygnałowych prożyciowych. Natomiast naryngenina, również obecna w cytrusach (300 nM), hamując szlak sy
gnalizacyjny p38 MAPK, aktywuje transkrypcję białek rodziny1, zmniejsza ekspresję iNOS i syn
tezę NO, dzięki czemu może skutecznie zmniej
szać aktywację komórek glejowych. Łagodzenie stanu zapalonego w neuronach z udziałem naryn
geniny polega również na hamowaniu produkcji TNFα [16].
Zaobserwowano, że wyższe spożycie owoców oraz warzyw jest odwrotnie skorelowane z stęże
niem markerów zapalnych we krwi (np. CRP, IL6).
Z kolei interwencja żywieniowa u 120 osób (kobie
ty i mężczyźni w wieku 40–74 lat), polegająca na spożywaniu przez 3 tygodnie ekstraktu z borówek, bogatych w antocyjany i antocyjanidyny, w ilości 300 mg/dzień, powodowała zmniejszenie w osoczu stężenia NFkB, prozapalnych cytokin i chemokin (IL4, IL13, IL8 i IFNα). Również krótkotrwałe spożycie herbarty czarnej (900 ml/dziennie) przez 4 tygodnie obniżyło stężenia CRP u osób z chorobą tętnic wieńcowych [43].
Większość badań właściwości przeciwzapalnych flawonoidów przeprowadzana była z wykorzysta
niem pojedynczych aglikonów flawonoidowych w stężeniach wyższych niż fizjologiczne. Nato
miast wyniki badań właściwości przeciwzapalnych, w których stosowano fizjologicznie osiągalne u ludzi stężenia flawonoidów nie są często spójne i jedno
znaczne. Dlatego istnieje konieczność przeprowa
dzenia szczegółowych i prospektywnych obserwacji epidemiologicznych oraz randomizowanych badań klinicznych z większą liczbą osób, dłuższą obserwa
cją u zdrowych ochotników i osób chorych.
Podsumowanie
Dieta bogata w związki flawonoidowe, jak i czy
ste flawonoidy ma wpływ na pamięć, uczenie się i inne funkcje poznawcze dzięki zdolności do ochro
ny neuronów przed uszkodzeniami wywołanymi przez neurotoksyny i stan zapalny oraz poprawy przepływu krwi naczyń mózgowych i sygnalizacji synaptycznej.
Poprawa zdolności poznawczych przez flawo
noidy i ich metabolity jest możliwa nie tylko dzię
ki ich działaniu antyoksydacyjnemu, ale również
B I O C H E M I A FA R M A C E U T Y C Z N A
aktywacji szlaków sygnalizacyjnych, które są punk
tem krytycznym w zmniejszaniu stanu zapalne
go, kontrolowaniu plastyczności synaptycznej, re
gulacji przepływu krwi w naczyniach mózgowych i we wzroście nowych komórek nerwowych w hi
pokampie. Mechanizmy te są odpowiedzialane za utrzymanie optymalnej funkcji neuronów, ograni
czanie neurodegeneracji i zapobieganie pogorszaniu się zdolności poznawczych.
Takie działanie wywołuje korzystne zmiany w strukturach mózgu odpowiedzialnych za proce
sy poznawcze (pamięć i uczenie się), co zapewnia bardziej efektywne pobieranie, przechowywanie, przetwarzanie i odtwarzanie informacji. Ponadto takie interakcje chronią również mózg przed utratą neuronów związaną ze starzeniem się, co jest szcze
gólnie istotne, ponieważ wiadomo, że struktura mózgu pogarsza się wraz z wiekiem. Straty w po
pulacji neuronów i połączeń synaptycznych obni
żają z wiekiem zdolności do przetwarzania i odtwa
rzania informacji.
Wiele opublikowanych danych wskazuje, że konsumpcja przez całe życie owoców bogatych w flawonoidy (takich jak: jagody, borówki, jabłka i owoce cytrusowe i inne), które mają neuroprotek
cyjny potencjał, może ograniczyć lub nawet odwró
cić zależne od wieku pogorszenie pamięci i zdolno
ści poznawczych.
Jednak istnieje wiele wątpliwości i szereg py
tań do rozstrzygnięcia. Przede wszystkim w chwili obecnej nie ma wiarygodnych danych na poparcie związku przyczynowoskutkowego między spoży
ciem flawonoidów a funkcjami poznawczymi u lu
dzi. Nie wiadomo, kiedy w celu uzyskania maksy
malnych korzyści z działania flawonoidów należy rozpocząć ich spożywanie i jak długo. Nie jest rów
nież jasne, które flawonoidy są najbardziej sku
teczne w wywoływaniu tych zmian. Ze względu na intensywne poszukiwania naturalnych związków wykazujących korzystny wpływ na pamięć i ucze
nie się, w świetle aktualnego stanu wiedzy, flawo
noidy mogą być istotnymi czynnikami/składnikami do opracowania nowej generacji leków/suplemen
tów nie tylko o działaniu neuroprotekcyjnym, ale również neuropoznawczym. Dlatego w celu usta
lenia, czy flawonoidy i/lub ich metabolity in vivo mogą działać ochronnie/skutecznie u osób dotknię
tych demencją i innymi schorzeniami neurodegene
racyjnymi, konieczne są rygorystyczne randomizo
wane i kontrolowane badania kliniczne.
Otrzymano: 2017.01.26 · Zaakceptowano: 2017.02.28
Piśmiennictwo
1. Loef M., Walach H.: Fruit, vegetables and prevention of cognitive dec
line or dementia: a systematic review of cohort studies. J. Nutr. Health Aging. 2012,16(7): 626–630.
2. Vauzour D.: Dietary polyphenols as modulators of brain functions:
biological actions and molecular mechanisms underpinning their be
neficial effects. Oxid.Med. Cell Longev. 2012, ID 914273, str. 16.
3. Macready A.L, Kennedy O.B., Ellis J.A. Williams C.M., Jeremy P. E.
Spencer J.P.E., Butler L.T.: Flavonoids and cognitive function: a re
view of human randomized controlled trial studies and recommen
dations for future studies. Genes Nutr. 2009, 4(4): 227–242.
4. Spencer J.P.E.: Flavonoids and brain health: multiple effects under
pinned by common mechanisms. Genes Nutr. 2009, 4(4): 243–250.
5. Spencer J.P.E., El Mohsen M.M.A., Minihane A.M., Mathers J.A: Bio
markers of the intake of dietary polyphenols: strengths, limitations and application in nutrition research. Br. J. Nutr. 2007, 99(1): 1222.
6. Spencer J.P.E., El Mohsen M.M.E., RiceEvans C.: Cellular uptake and metabolism of flavonoids and their metabolites: implications for the
ir bioactivity. Arch. Biochem. Biophys. 2004, 423(1): 148–161.
7. PerezVizcaino F., Duarte J., Santos –Buelga C.: The flavonoid para
dox: conjugation and deconjugation as key steps for the biological ac
tivity of flavonoids. J. Sci. Food Agric. 2012, 92(9): 1822–1825.
8. Youdim K.A., ShukittHale B., Joseph J.A.: Flavonoids and the brain:
interactions at the blood–brain barrier and their physiological effects on the central nervous system. Free Radic Biol Med. 2004, 37(11):
1683–1693.
9. Spencer J.P.E.: Flavonoids: modulators of brain function? Br. J. Nutr.
2008, 99(1): 60–77.
10. Vauzour D., Vafeiadou K., RodriguezMateos A., Rendeiro C., Spen
cer J.P.E.: The neuroprotective potential of flavonoids: a multiplicity of effects. Genes Nutr. 2008, 3(3–4): 115–126.
11. Spencer J.P.E.: The impact of fruit flavonoids on memory and cogni
tion. Br. J. Nutr. 2010, 104 (3): 40–47.
12. Joseph J.A., ShukittHale B., Lau F.C.: Fruit polyphenols and their effects on neuronal signaling and behavior in senescence. Ann. N. Y.
Acad. Sci. 2007, 1100: 470–485.
13. ShukittHale B., Carey A., Simon.L., Mark D.A., Joseph J.A.: Effects of Concord grape juice on cognitive and motor deficits in aging. Nu
trition. 2006, 22(3): 295–302.
14. Weinreb O., Amit, T., Mandel S., Youdim M.B.H.: Neuroprotective molecular mechanisms of (−)epigallocatechin3gallate: a reflecti
ve outcome of its antioxidant, iron chelating and neuritogenic pro
perties. Genes Nutr. 2009, 4(4): 283–296.
15. Williams C.M., El Mohsen M.A., Vauzour D., Rendeiro C., Butler LT., Ellis J.A., Whiteman M., Spencer J.P.E.: Blueberryinduced changes in spatial working memory correlate with changes in hippocampal CREB phosphorylation and brainderived neurotrophic factor (BDNF) levels. Free Radic. Biol. Med. 2008, 45(3): 295–305.
16. Vauzour D., VafeiAdou K., RiceEvans C., Williams R.J., Spencer J.P.E.:
Activation of prosurvival Akt and ERK1/2 signalling pathways un
derlie the antiapoptotic effects of flavanones in cortical neurons. J.
Neurochem. 2007, 103(4): 1355–1367.
17. Mandel S.A., Amit T., Kalfon L., Reznichenko L., Weinreb O., Youdim M.B.: Cell signaling pathways and iron chelation in the neuroresto
rative activity of green tea polyphenols: special reference to epigal
locatechin gallate (EGCG). J. Alzheimers Dis. 2008, 15: 211–222.
18. Letenneur L., ProustLima C., Le Gouge A., Dartigues J.F., Barber
ger Gateau P.: Flavonoid intake and cognitive decline over a 10year period. Am. J. Epidemiol. 2007, 165(12): 1364–1371.
19. Hartman R.E., Shah A., Fagan A.M., Schwetye K.E., Parsadanian M., Schulman R.N., Finn M.B., Holtzman D.M.: Pomegranate juice decre
ases amyloid load and improves behavior in a mouse model of Alzhe
imer’s disease. Neurobiol. Dis. 2006, 24(3): 506–515.
20. ShukittHale B., Cheng V., Joseph J.A.: Effects of blackberries on mo
tor and cognitive function in aged rats. Nutr. Neurosci. 2009, 12(30):
135–140.
21. Willis L.M., ShukittHale B., Joseph J.A.: Recent advances in berry supplementation and agerelated cognitive decline. Curr. Opin. Clin.
Nutr. Metab. Care. 2009, 12(1): 91–94.
22. van Praag H., Lucero M.J., Yeo G.W., Stecker K., Heivand N,, Zhao C,, Yip E,, Afanador M,, Schroeter H,, Hammerstone J,, Gage F.H.: Plant
derived flavanol − epicatechin enhances angiogenesis and retention of spatial memory in mice. J. Neurosci. 2007, 27(22): 5869–5878.
23. Joseph J.A, ShukittHale B., Willis L.M.: Grape juice, berries, and walnuts affect brain aging and behavior. J. Nutr. 2009, 139(9):
1813–1817.
24. Spencer J.P.E.: The interactions of flavonoids within neuronal signal
ling pathways. Genes Nutr. 2007, 2(3): 257–273.
25. Schroeter H., Bahia P., Spencer J.P.E., Sheppard O., Rattray M., Ca
denas E., RiceEvans C., Williams R.J.: (−)Epicatechin stimulates ERKdependent cyclic AMP response element activity and upre
gulates GLUR2 in cortical neurons.J. Neurochem. 2007, 101(6):
1596–1606.
26. Czeczot H.: Potencjał neuroprotekcyjny flawonoidów. Farm. Pol.
2016, 2(11): 745–751.
27. `Spencer J.P.E., RiceEvans C., Williams R.J.: Modulation of prosu
rvival Akt/protein kinase B and ERK1/2 signaling cascades by quer
cetin and its in vivo metabolites underlie their action on neuronal via
bility. J. Biol. Chem. 2003, 278(37): 34783–34793.
28. Ramirez M.R., Izquierdo I., do Carmo Bassols Raseira M., Zuanazzi J.A., Barros D., Henriques A.T.: Effect of lyophilised Vaccinium ber
ries on memory, anxiety and locomotion in adult rats. Pharmacol Res.
2005, 52(6): 457–462.
29. Maher P., Akaishi T., Abe K.: Flavonoid fisetin promotes ERKdepen
dent longterm potentiation and enhances memory. Proc Natl Acad Sci. USA. 2006, 103(44): 16568–16573.
30. KesseGuyot E., Fezeu L., Andreeva V.A., Touvier M., Scalbert A., Hercberg S., Galan P.: Total and specific polyphenol intakes inmidli
fe are associated with cognitive function measured 13 years later. J.
Nutr. 2012, 142(1): 76–83.
31. Devore E.E., Kang J.H., Breteler M.M., Grodstein F.: Dietary intakes of berries and flavonoids in relation to cognitive decline. Ann. Neu
rol. 2012, 72(10): 135–143.
32. Rendeiro C., Vauzour D., Rattray M., WaffoTeguo P., Merillon J.M., Butler L.T.,Williams C.M., Spencer J.P.E.:Dietary levels of pure fla
vonoids improve spatial memory performance and increase hippo
campal brainderived neurotrophic factor. PLoS One. 2013, 8(5):
e63535.
33. Patel A.K., Rogers J.T., Huang X.: Flavanols, mild cognitive impair
ment, and Alzheimer’s dementia. Int. J. Clin. Exp.Med. 2008, 1(2):
181–191.
34. Field D.T., Williams C.M., Butler L.T.: Consumption of cocoa flava
nols results in an acute improvement in visual and cognitive func
tions. Physiol. Behav. 2011, 103(3–4): 255–260.
35. Scholey A.B., French S.J., Morris P.J., Kennedy D.O., Milne A.L, Haskell C.F.: Consumption of cocoa flavanols results in acute
improvements in mood and cognitive performance during sustained mental effort. J. Psychopharmacol. 2010, 24: 1505–1551.
36. Kalisz O., Wolski T., Gerkowicz M.: Ginkgo biloba and its preparations in therapy of cerebral and peripheral circulation disorders. Ann. Univ.
Mariae Curie Skłodowska. 2006, 61(2): 11–24.
37. Kay C.D., Hooper L., Kroon P.A., Rimm E.B., Cassidy A.: Relative im
pactof flavonoid composition, dose and structure on vascular func
tion: a systematic review of randomised controlled trials of flavonoid
rich food products. Mol. Nutr. Food. Res. 2012, 56(11): 1605–1616.
38. Schroeter H., Heiss C., Balzer J., Kleinbongard P., Keen C.L., Hollen
berg N.K, Sies H., KwikUribe C., Schmitz H.H., Kelm M.: (−)Epi
catechin mediates beneficial effects of flavanol rich cocoa on vascu
lar function in humans. Proc. Nat.l Acad. Sci. USA. 2006, 103(4):
1024–1029.
39. Fisher N.D., Sorond F.A., Hollenberg N.K.: Cocoa flavanols and bra
in perfusion. J Cardiovasc Pharmacol. 2006, 47(2): 210–214.
40. Sorond F.A., Lipsitz L.A., Hollenberg N.K., Fisher N.D: Cerebral blo
od flow response to flavanolrich cocoa in healthy elderly humans.
Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2008, 4(2): 433–440.
41. Mandel S., Youdim M.B.: Catechin polyphenols: neurodegeneration and neuroprotection in neurodegenerative diseases. Free Radic. Biol.
Med. 2004, 37(93): 304–317.
42. Lau F.C., Bielinski D.F., Joseph J.A.: Inhibitory effects of blueberry extract on the production of inflammatory mediators in lipopoly
saccharideactivated BV2 microglia. J. Neurosci. Res. 2007, 85(5):
1010–1017.
43. VafeiAdou K., Vauzour D., Lee H.Y., RodriguezMateos A., Williams R.J., Spancer J.P.E.: The citrus flavanone naringenin inhibits inflam
matory signalling in glial cells and protects against neuroinflamma
tory injury. Arch. Biochem. Biophys. 2009, 484(1): 100–109.
B I O C H E M I A FA R M A C E U T Y C Z N A
hem
Fe
3+CO O2