Chociaż obecność zaburzeń hormonalnych u osób cierpiących na anoreksję została zauważona bardzo dawno i obecnie znajduje nawet swoje odzwierciedlenie w klasyfi ka-cjach (ICD-10, 1998; DSM-IV-TR, 2008), to brak jest – niestety – wyczerpującego opisu przebiegu i rozwoju w czasie tych zaburzeń. Przyczyny takiego stanu rzeczy są oczy-wiste. Po pierwsze, anoreksja rozwija się podstępnie (zaczyna się od epizodów odchu-dzania się, co – zwłaszcza u młodzieży żeńskiej – jest dość powszechne) i przez długie tygodnie, a nawet miesiące, nikt nie zwraca uwagi na nie rzucające się w oczy początki zaburzenia. Po drugie, co zostało już zasygnalizowane, osoby cierpiące na anoreksję nie są skłonne do współpracy, gdyż nie uważają się za chore (Bomba & Józefi k, 2003, s. 103-111; Treasure i wsp., 2010). Ale najważniejszy powód to ten, że ilość czynników hormonalnych, które należałoby wziąć pod uwagę jest ogromna, a ich ilość oraz ilość różnych okoliczności, które przy okazji również wymagają rozważenia (np. wybiórcza szczelność bariery krew-mózg) – stale narasta.
Tu należy się dygresja: Klasyczny termin „hormon”, rozumiany jako: „związek che-miczny wytwarzany przez gruczoły zbudowane z komórek dokrewnych (bez przewodów wyprowadzających), przenoszony przez krew i wpływający na czynności innych narządów oraz tkanek” jest już właściwie nieaktualny (Konturek, 2007). Zastąpił go, zwłaszcza w ka-tegoriach pojęciowych, bo wpisana już semantycznie w struktury języka nazwa „hormon” jest nadal używana – nowy termin: „humoralny przekaźnik chemiczny” (Konturek, 2007). Takim humoralnym przekaźnikiem chemicznym może być właściwie każda cząsteczka sygnałowa, o najrozmaitszej budowie chemicznej, a „gruczołem dokrewnym” – komórka każdej tkanki, czy narządu, byleby się tylko odpowiednio wyspecjalizowała. Trzeba tu do-dać także, że w szerokiej kontekstowej defi nicji „humoralnego przekaźnika chemicznego”, która, ze względu na swoją obszerność, nie będzie tu cytowana, słowo „krew” zostało za-stąpione „otaczającym środowiskiem”, które oznacza w tym przypadku zarówno krew, jak i inne płyny zewnątrzkomórkowe (Konturek, 2007).
W przypadku hormonów w rozumieniu klasycznym, zmiany, jakie obserwuje się w ich poziomach są raczej dobrze poznane, zwłaszcza na tym etapie, kiedy anoreksja (zespół objawów anoreksji) jest już w pełni rozwinięta oraz wtedy, kiedy pod wpływem leczenia ustępuje (wtedy poziomy hormonów zwykle wracają do normy). Jeśli zaś chodzi o czyn-niki hormonalne nowoodkryte, bardziej wpisujące się w pojęcie „humoralny przekaźnik chemiczny”, o którym była mowa powyżej, to ich znaczenie dla powstawania i rozwo-ju anoreksji jest dopiero bardzo intensywnie badane. Oczywiście, wyniki nowych badań i powstające na ich podstawie nowe koncepcje muszą być konfrontowane i scalane z wy-nikami i koncepcjami już w nauce ugruntowanymi, a to wymaga czasu, gdyż wszystkie nowe obserwacje muszą być potwierdzone, a nowe hipotezy – zweryfi kowane.
kapiszewska 1.indb 67
Sensownego podziału tych wszystkich, szeroko, a nawet bardzo szeroko rozumia-nych czynników hormonalrozumia-nych mogących mieć swój udział w etiopatogenezie anoreksji (ale także innych zaburzeń przyjmowania pokarmu, w tym patologicznej żarłoczności, której towarzyszy znaczna otyłość) dokonali ostatnio Rask-Andersen i wsp. (2010). Wy-odrębnili oni 6 grup takich czynników. Do pierwszej z nich zaliczyli neuroprzekaźniki operujące w układach, które mogą odgrywać rolę we wszystkich, bez wyjątku, zaburze-niach psychicznych, tj. substancje, takie jak np. serotonina, noradrenalina, kwas gluta-minowy czy BDNF. Do drugiej – mózgowe i obwodowe czynniki biorące udział w re-gulacji przyjmowania pokarmu (np. leptyna, grelina, cholecystokinina, melanokortyna, neuropeptyd Y, MSH, AGRP). Do trzeciej – czynniki biorące, przede wszystkim, udział w procesach motywacyjnych (np. endogenne opioidy, endogenne kanabinole, dopami-na). Do czwartej – czynniki białkowe związane z metabolizmem energetycznym, takie jak UCP2 i UCP3. Do piątej – hormony klasyczne, a wśród nich – przede wszystkim – estrogeny. Do szóstej – czynniki immunologiczne.
Jak widać z powyższego czynników, które mogą być odpowiedzialne za powstawanie zaburzeń jedzenia jest bardzo wiele, a i tak wyliczenie to pokazuje tylko przysłowio-wy „czubek góry lodowej”, gdyż do każdego przysłowio-wyżej przysłowio-wymienionego czynnika (a niektóre zostały wymienione w liczbie mnogiej /!/) należy dodać odpowiednie enzymy rozkła-dające i syntetyzujące oraz receptory, których jest od kilku do kilkunastu dla każdego czynnika, a które – jak wiadomo – mogą ulegać różnym genetycznym i epigenetycznym modyfi kacjom (Rask-Andersen i wsp., 2010; Champagne & Rissman, 2011).
W tym kontekście nasuwają się dwa pytania: (1) Który z wyżej wymienionych czyn-ników jest zmieniony w przebiegu anoreksji? (2) Na jakie czynniki, rozumiane jako „czynniki sprawcze”, wskazują dotychczasowe wyniki badań genetycznych?
Jak już wspomniano, i na co wskazują przyjęte klasyfi kacje (ICD-10, DSM-IV-TR), najwcześniej rozpoznanymi czynnikami hormonalnymi zmieniającymi się w przebiegu anoreksji były czynniki hormonalne uważane dzisiaj za klasyczne, tj. hormony przysad-ki, hormony jajnikowe, hormony tarczycy i hormony nadnerczy. Podręcznik endokry-nologii Williamsa (wyd. pol. Williams, 1964; oryginalne – amerykańskie – 1962) zaleca różnicowanie anoreksji z niedoczynnością przysadki (w anoreksji – (1) większe wynisz-czenie, niż w przypadku niedoczynności przysadki, (2) zachowane, w przeciwieństwie do niedoczynności przysadki, owłosienie łonowe i pod pachami, (3) wyższe, niż w nie-doczynności przysadki, poziomy sterydów w moczu) oraz z chorobą Addisona (z uwa-gi na podobnie niskie ciśnienie tętnicze krwi). W ostatnim przypadku jako czynnik różnicujący jest wymieniony normalny lub nawet podwyższony poziom 17-ketogen-nych sterydów w moczu. Williams zwraca także uwagę na kolejność obserwowa17-ketogen-nych zmian. Otóż wg tego podręcznika, niedożywienie spowodowane anoreksją powoduje najpierw osłabienie funkcji wydzielniczej przedniej, tj. gruczołowej, części przysadki, co w pierwszej kolejności skutkuje obniżeniem się poziomów aktywności gruczołów
69
płciowych (jajników), następnie zaś tarczycy, a w najmniejszym stopniu nadnerczy. Jak wynika z treści innego fragmentu podręcznika Williamsa, nadnercza mogą być nawet w tych warunkach (stres /!/) chronicznie stymulowane, co prowadzi w rezultacie do ich przerostu, stwierdzanego później u zmarłych chorych (w czasie autopsji).
Współczesne prace nie wniosły nic specjalnie nowego do kompendium wiedzy na temat poziomów hormonów klasycznych w anoreksji (por. Krassas, 2003; Rigaund 2007). Rigaund w swojej przeglądowej pracy (Rigaud, 2007) stwierdza, że w osoczu osób cierpiących na anoreksję występują: niższe od normy poziomy hormonów osi przysadkowo-tarczycowej (TSH, T3, T4) i przysadkowo-jajnikowej (LH, FSH, estra-diol, progesteron) oraz wyższe lub równe normie poziomy hormonów osi przysadkowo nadnerczowej (ACTH, kortizol) i wyższy lub równy normie poziom hormonu wzrostu, a niższy od normy poziom somatomedyn. Dane te są zgodne z wynikami opracowań innych autorów (patrz np.: Józefi k & Pilecki, 2005, s. 103–111). Istotnym novum jest podawanie w najnowszych pracach różnic dotyczących poziomów hormonów niekla-sycznych (np. osoby cierpiące na anoreksję vs. osoby zdrowe), ale także szukanie po-wiązań funkcjonalnych pomiędzy poszczególnymi hormonami. Ponadto, najnowsze prace usilnie poszukują nieprawidłowości genetycznych (polimorfi zm genów, zmiany epigenetyczne), które – poprzez wpływ na szybkość powstawania (enzymy syntetyzują-ce), rozkładu (enzymy degradujące) oraz, przede wszystkim, efekty końcowe (budowa odpowiednich receptorów) hormonów (i tych klasycznych i nieklasycznych) – mogą mieć wpływ na powstawanie i przebieg zespołu anoreksji. Autorzy tych nowszych prac starają się zrozumieć mechanizmy powstawania anoreksji, tworząc i badając jej modele zwierzęce (Casper i wsp., 2008; Adan & Kaye, 2011, s. 229–250) lub tworząc i badając odpowiednie modele cybernetyczne (Fricke i wsp., 2006).
Najnowszy przegląd zmian w zakresie poziomów hormonów nieklasycznych, ja-kie, wydaje się, mogłyby mieć swój istotny udział w etiopatogenezie anoreksji został opublikowany w tym roku w pracy zbiorowej zatytułowanej: „Behavioral Neurobiology of Eating Disorders” pod redakcją Adana i Kaye’na (Adan & Kaye, 2011, s. 189–208). Palmiero Monteleone, który jest autorem tego przeglądu (napisany przez niego roz-dział ww książki nosi tytuł: „New frontiers in endocrinology of eating disorders”) po-dzielił wszystkie badane do tej pory w klinice anoreksji czynniki kontrolujące apetyt (grupa druga wg wymienionej wcześniej klasyfi kacji Raska-Andersena i wsp.) na czte-ry kategorie. Do pierwszej z nich zaliczył neuropeptydy, które nasilają głód i pobiera-nie pokarmu, do drugiej – neuropeptydy, które hamują głód i pobierapobiera-nie pokarmu, do trzeciej – peptydy obwodowe (tj. produkowane i wydzielane na obwodzie, ale po przejściu bariery krew-mózg mogące działać również bardzo silnie ośrodkowo), które nasilają głód i pobieranie pokarmu, a do czwartej – peptydy obwodowe, które hamują głód i pobieranie pokarmu. Tabela zbiorcza, którą przedstawił odzwierciedla nie tylko stwierdzane odchylenia od poziomów normalnych, występujących w osoczu, ale także,
kapiszewska 1.indb 69
dla niektórych czynników, odchylenia od normy, jakie stwierdzano u pacjentek w pły-nie mózgowo-rdzeniowym. W ww tabeli do kategorii pierwszej (tj. neuropeptydów oreksogenicznych) zaliczono: neuropeptyd Y, AGRP, peptydy opiatowe (β-endorfi ny, dynorfi ny), galaninę i wazopresynę; do kategorii drugiej (tj. neuropeptydów anorekso-genicznych) – α-MSH, CRH, TRH, neurotensynę, somatostatynę, oksytocynę i BDNF; do kategorii trzeciej (produkowanych na obwodzie peptydów oreksogenicznych) – (tyl-ko /!/) grelinę; do kategorii czwartej (produ(tyl-kowanych na obwodzie peptydów anorek-sogenicznych) – leptynę, insulinę, cholecystokininę, peptyd YY, polipeptyd trzustkowy, gastrynę, rezystynę i adiponektynę.
Zgodnie z tą tabelą, w ostrej fazie anoreksji (znaczna niedowaga) podwyższa się w płynie mózgowo-rdzeniowym poziom neuropeptydu Y (normalizuje się on lub po-zostaje podwyższony po osiągnięciu prawidłowej wagi ciała) i poziom CRH (pozosta-je podwyższony po osiągnięciu prawidłowej wagi ciała), pozostają bez zmian (chociaż obserwowano także ich obniżenie lub podwyższenie) poziomy β-endorfi n, dynorfi n, galaniny, wazopresyny i cholecystokininy, oraz obniżają się poziomy TRH (pozostaje nadal obniżony po dojściu do prawidłowej wagi ciała), somatostatyny (brak danych co do jego zachowania po dojściu do prawidłowej wagi) i leptyny (po dojściu do prawidło-wej wagi następuje normalizacja). Poziomy innych, nie wymienionych w ostatnim zda-niu substancji, nie były oznaczane w płynie mózgowo-rdzeniowym (brak takich danych w chwili sporządzania omawianego zestawienia).
Jeżeli chodzi o stężenia wyżej rozpatrywanych czynników w osoczu, to w przebiegu ostrej anoreksji podwyższają się poziomy greliny (następuje normalizacja przy podwyż-szeniu wagi ciała do wagi należnej), AGRP, somatostatyny i BDNF (dla tych ostatnich trzech substancji brak danych z okresu normalizacji wagi ciała), a ulega obniżeniu poziom leptyny, który zresztą normalizuje się w pełni po powrocie do prawidłowej wagi ciała. Po-ziomy innych rozpatrywanych tu substancji albo nie zmieniają się, albo uzyskiwane dane były w ich przypadku niejednoznaczne. W pewnym sensie dwuznaczne jest również „za-chowanie się” poziomu BDNF, bo choć podwyższony w osoczu (jak już zakomunikowano to wcześniej) – jest obniżony w surowicy (cytowana praca nie interpretuje tej sprzeczno-ści). Oksytocyna najprawdopodobniej nigdy nie była oznaczana w osoczu w kontekście anoreksji, stąd dane na ten temat nie zostały zamieszczone w przywoływanej tu tabeli.
W kontekście przedstawionych powyżej wyników na podkreślenie zasługują dwa fakty. Po pierwsze, lista tych wyników, mimo że bardzo długa, jest niekompletna. Nie obejmuje ona np. obestatyny, która jest bliźniaczym peptydem w stosunku do greli-ny, ale wywierającym odmienny skutek, oraz endokanabinoidów i oreksyn/hipokre-tyn; wszystkie one zostały zbyt słabo zbadane w klinice anoreksji (Adan & Kaye, 2011, s. 189-208). Po drugie, trudno jest dokonać podziału wszystkich czynników, które należy rozpatrywać w aspekcie etiopatogenezy anoreksji, tak, aby ten podział był rozłączny. War-to bowiem zauważyć, że np. CRH i TRH, które formalnie są hormonami, odpowiednio,
71
osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej i osi podwzgórzowo-przysadkowo-tar-czycowej, mogą być również postrzegane jako czynniki kontrolujące apetyt i pobieranie pokarmu. Nakładanie się na siebie „kompetencji” różnych cząstek sygnałowych jest zresz-tą w neurobiologii raczej uświęconą regułą, niż wyjątkiem. Szresz-tąd nie dziwi (ale może in-spiracyjnie zastanawiać), że CRH, wazopresyna, neuropeptyd Y, cholecystokinina, które w jednych pracach (np. Adan & Kaye, 2011, s. 189-208) są rozpatrywane jako czynniki kontrolujące apetyt, w innych (patrz np. Jaeschke i wsp., 2011) są postrzegane jako czyn-niki odpowiedzialne za powstawanie zjawiska lęku. Godnym zastanowienia jest natomiast fakt, że anoreksja i zaburzenia lękowe bardzo często współistnieją, a co ważniejsze, zabu-rzenia lękowe niejednokrotnie wyprzedzają pojawienie się anoreksji (Dalle Grave, 2011). Wielość czynników, które zmieniają się w przebiegu anoreksji i ogromna trudność z określeniem kolejności przebiegu tych zmian skłoniły badaczy do poszukiwania czyn-ników najistotniejszych na drodze asocjacyjnych badań genetycznych (Rask-Andersen i wsp., 2010), od dawna bowiem wiadomo, że anoreksja jest chorobą w dużej mierze dzie-dziczną (Rask-Andersen i wsp., 2010; Treasure i wsp., 2010; Adan & Kaye, 2011; Dalle Grave, 2011). Zestawienia i omówienia wyników takich badań dokonali ostatnio Rask-Andersen i wsp. (2010). Jak wynika z ich analizy, tylko 5 ludzkich genów wykazuje silną asocjację z anoreksją. Są to geny kodujące: (1) BDNF oraz (2) SK3 (białko aktywowanego przez wapń kanału potasowego związanego z kompleksem receptora NMDA), które są uważane za czynniki związane z regulacją nastroju, (3) COMT (enzym rozkładający ka-techolaminy w szczelinie synaptycznej) oraz (4) receptor opiatowy delta, które są wiązane z układem nagrody, i (5) AGRP, które to białko, jako jedyne w tym zestawie, jest uważane za czynnik odpowiedzialny za regulację zachowań apetytywnych mających istotne zna-czenie dla ilości przyjmowanego pokarmu. Należy jednak podkreślić, że 17 innych genów, między innymi geny kodujące różne podtypy receptorów serotoninowych i dopamino-wych, także wykazuje dość silny związek z anoreksją, a wiele potencjalnie bardzo ważnych genów (np. kodujących CRH, oreksyny/hipokretyny, adipokonektynę i galaninę; pełna ich lista zawiera 37 pozycji) w ogóle nie było pod tym aspektem badanych (Rask-Andersen i wsp., 2010). Reasumując jeżeli chodzi o badania genetyczne nad anoreksją, to jesteśmy – mimo wielu niewątpliwych osiągnięć – bardziej na początku drogi, niż przy jej końcu.