Subfenotyp i endofenotyp

Tradycyjne nozologiczne kryteria diagnostyczne zaburzeń psychicznych przedsta-wione w DSM-IV i ICD-10 są niewystarczające do opisania fenotypu osób z JP ze względu na heterogenność objawów choroby. Wyjaśniając genetyczne podłoże JP badacze coraz większy nacisk kładą na wyodrębnienie bardziej homogennych grup pacjentów na podstawie obrazu klinicznego choroby. W analizach asocjacyjnych JP wyodrębnia się pacjentów bądź zgodnie z kryteriami diagnostycznymi DSM-IV z typem bulimicznym i restrykcyjnym, lub coraz częściej wyróżnia się pacjentów z kompulsyjnymi napadami objadania się, stosujących środki przeczyszczające,

pro-wokujących wymioty oraz pacjentów o typie restrykcyjnym, ograniczających spoży-wanie pokarmów lub/i stosujących intensywne ćwiczenia bez wspomnianych wyżej zabiegów. Istotnym przykładem są tu wyniki przedstawione przez Rebases i wsp., którzy wykazali związek allelu 66Met genu BDNF jedynie w podgrupie pacjentek o restrykcyjnym typie choroby, natomiast takiej zależności nie zaobserwowano w ca-łej grupie pacjentek z JP [357, 359-360]. Dotychczasowe klasyczne badania asocja-cyjne JP nie wykazały w sposób jednoznaczny wpływu wariantów genetycznych na zwiększone ryzyko zachorowania. Jedną ze strategii, która przyniosła częściowy sukces w innych zaburzeniach psychicznych jest analiza tzw. fenotypów pośrednich (tzw. endofentypów). Endofenotyp jest biologicznym markerem związanym z cho-robą, dziedzicznym i występującym częściej u zdrowych krewnych osób chorych niż w populacji ogólnej [257]. Wyniki badań dotyczących endofenotypów wskazują, że zaburzenia te występują już we wczesnym okresie choroby i utrzymują się w okresie remisji. Wykorzystanie endofenotypów wiąże się z prostszą analizą genetyczną, po-nieważ jest to cecha mniej złożona niż kategoria diagnostyczna [145, 491].

Test WCST jest uznanym neuropsychologicznym markerem sprawności pamię-ci operacyjnej, związanej z aktywnośpamię-cią kory przedczołowej, wykorzystywanym w analizach genetyczno-molekularnych chorób psychicznych [37, 468]. Wysoki stopień odziedziczalności zaburzeń pamięci operacyjnej, badanej przy pomocy tego testu, potwierdziły badania bliźniąt. Prawie identyczny profil zaburzeń stwierdzono u bliźniąt monozygotycznych, a także wysoką zgodność u bliźniąt dizygotycznych, zwłaszcza w zakresie błędów perseweracyjnych [11]. Pierwsze badania zaburzenia procesów poznawczych obserwowanych u pacjentek z JP sugerowały, że są one wy-nikiem wyniszczającego działania głodzenia podczas choroby i mogą ulec popra-wie na skutek przywrócenia prawidłowej diety oraz odzyskania należnej masy ciała [254, 423]. Jednakże badania skupiające się na upośledzeniu funkcji wykonawczych nie potwierdziły poprawy w ich zakresie w okresie remisji czy na skutek zastoso-wanego leczenia [231, 429]. Dlatego zwrócono uwagę, że zaburzenia funkcji wy-konawczych mogą stanowić potencjalny endofenotyp dla zaburzeń odżywiania się. Wśród specyficznych zaburzeń funkcji wykonawczych, jako potencjalne endofeno-typy rozważa się brak elastyczności oraz zaburzenia przerzutności uwagi – w zakre-sie zmiany kategorii (set-shifting) [183], a także słabą koherencję [276]. Zaburzenia te wykazują wysoką stabilność w ciągu choroby i odziedziczalność. Wskazuje się, że zaburzenia te mogą odgrywć istotną rolę zarówno w rozwoju choroby, jak i sta-nowić elemet podtrzymujący JP [49], który negatywnie wpływa na proces remisji [363]. Istotnym dowodem, wskazujacym że możliwość wykorzystania zaburzeń funkcji wykonawczych – przerzutności uwagi jako endofenotypu w przypadku ja-dłowstrętu psychicznego było stwierdzenie występowania zaburzeń przerzutności uwagi u zdrowych sióstr pacjentek z JP oraz innych krewnych pierwszego stopnia [183, 363]. Ponadto zaburzenia te występowały niezależnie od stanu klinicznego pacjentek, zarówno w stanie choroby, jak i w remisji [405, 428]. Ostatnie badania potwierdziły ich niezależność od stanu odżywienia i masy ciała [124-125].

Istniejące doniesienia literaturowe wskazują, że zdolność rozpoznawania emocji może również stanowić, pomocny w badaniach molekularnych, endofenotyp

zwią-zany z aktywnością jąder migdałowatych. W badaniach pacjentów ze schizofrenią i autyzmem dowiedziono, że upośledzenie rozpoznawania emocji twarzy jest względ-nie cechą stałą, występującą zarówno w okresie przedchorobowym jak i utrzymującą się w przebiegu choroby niezależnie od stosowanego leczenia farmakologicznego. Wystąpienie deficytów rozpoznawania emocji zaobserwowano również u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z SCH, co potwierdza genetyczne uwarunkowanie tych deficytów [240, 387]. Na tej podstawie postuluje się, że deficyty rozpoznawania emo-cji twarzy w zaburzeniach odżywiania się mogą stanowić endofenotyp/subfenotyp.

W przypadku JP postuluje się wykorzystanie, jako endofenotypu cech osobowo-ści – w szczególnoosobowo-ści wymiarów temperamentu. Wskazuje się, że cechy osobowoosobowo-ści badane przy pomocy TCI, spełniają kryteria endofenotypu, ponieważ kształtowanie się cech osobowości zachodzi pod wpływem genetycznie uwarunkowanego neu-roprzekaźnictwa oraz różnic neuroanatomicznych w obrębie struktur mózgowych. Wymiary charakteru są silnie skorelowane z obszarami mózgu obejmującymi nową korę czołową, skroniową i ciemieniową, które zaangażowane są w regulację proce-sów uczenia się i zapamiętywania faktów oraz twierdzeń [36, 72, 214]. Natomiast wymiary temperamentu silnie korelują z aktywnością starszych ewolucyjnie ukła-dów: korowo-prążkowymi oraz limbicznym, które regulują nawyki i umiejętności [162, 213, 440, 451]. Zaprezentowane badania wskazują, że istnieją wymiary oso-bowości badane przy użyciu TCI, które stanowią stały wzorzec cech osooso-bowości pacjentek z JP, obserwowany również u ich zdrowych krewnych I stopnia [479]. Odziedziczalność tych cech szacuje się na 40–60% [76, 132]. Przede wszystkim wymienia się cechę unikania szkody i wytrwałość, choć wskazuje się, że nasilenie tych cech może pozostawać pod wpływem stanu wyniszczenia pacjentek i nasilenia objawów depresji [234]. Istnieją również badania, w których, wśród stałych cech charakteryzujących pacjentki z JP, niezależnie od stanu klinicznego, wymienia się wysoki poziom unikania szkody oraz niższe wartości samokierowania i skłonności do współpracy niż w grupie kontrolnej [236].

Przykładem wykorzystania endofenotypu cech osobowości w badanich gene-tycznych mogą być badania naszego ośrodka zaprezentowane przez Rybakowskiego i wsp. (2006), w których analiza polimorfizmu -1438A>G genu 5-HTR2A wykazała, że pacjentki o genotypie AA charakteryzowały się niższym poziomem uzależnienia od nagrody i unikania szkody mierzonymi przy pomocy Kwestionariusza Tempera-mentu i Charakteru (TCI) [373]. W przypadku analizy polimorfizmów genu BDNF wykazano związek allelu Met66 z wyższym poziomem unikania szkody, a allelu -270T z wyższym poziomem wytrwałości u pacjentek z JP [371]. Z kolei Reba-ses i wsp. wykazali związek polimorfizmów i haplotypu w obrębie genu NTRK2 z unikaniem szkody u pacjentek z JP [358]. Z kolei Mikołajczyk i wsp., analizując polimorfizm Val158Met genu COMT, wykazali że pacjentki posiadające allel Val158 charakteryzowały się niższymi wartościami w zakresie wszystkich podskal skłonno-ści do współpracy za wyjątkiem wyrozumiałoskłonno-ści [291]. Ponieważ jednak w przypad-ku JP nadal nie ma ustalonej definicji endofenotypu, trudno jest porównywać ze sobą prezentowane wyniki badań asocjacyjnych.