Otyłość zaliczono obecnie do najważniejszych przewlekłych chorób niezakaźnych, stanowiących istotny, globalny problem medyczny. Z danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO - World Health Organisation) wynika, że w 2016 roku nadwaga występowała u 1,9 miliarda (39%), a otyłość u 650 milionów (13%) osób dorosłych na świecie [WHO, 2020]. Szacuje się, że wśród dorosłej populacji, liczba osób borykających się z nadwagą i otyłością wzrośnie w najbliższym dziesięcioleciu osiągając w 2030 roku 3,3 miliarda [Stevens i wsp., 2012].
Zgodnie z klasyfikacją przyjętą przez WHO, nadwagę i kolejne stopnie otyłości określa się na podstawie wartości wskaźnika masy ciała (BMI), obliczanego jako stosunek masy ciała wyrażonej w kilogramach do kwadratu wysokości ciała wyrażonej w metrach. Za prawidłowe przyjmuje się wartości BMI mieszczące się w przedziale 18,5-24,9 kg/m2. Niższe wartości BMI świadczą o niedowadze, natomiast wyższe odpowiednio o nadwadze i otyłości [WHO, 2020]:
25,0-29,9 kg/m2 nadwaga,
30,0-34,9 kg/m2 otyłość I stopnia, 35,0-39,9 kg/m2 otyłość II stopnia,
≥40 kg/m2 otyłość III stopnia.
Europejskie Ankietowe Badanie Zdrowia (EHIS - European Health Interview Survey) przeprowadzone w Polsce pod koniec 2014 roku wykazało, że 16% kobiet i 18% mężczyzn w naszym kraju były to osoby otyłe, natomiast 30% kobiet i 44%
mężczyzn miało nadwagę [GUS, 2016]. Badania EHIS wykonano także we wcześniejszych latach tj. w 1996, 2004 i 2009 roku. Wyniki badań pokazują stały wzrost liczby osób otyłych. W 1996 roku otyłość występowała u 10,3% mężczyzn i wzrosła w następnych latach odpowiednio do wartości 12,6% i 16,6%. Tendencję wzrostową odnotowano również u kobiet, wśród których w 1996 roku i 2004 roku odsetek otyłych był co prawda porównywalny i wynosił odpowiednio 12,4% i 12,5%, ale w 2009 roku wzrósł do 15,2% [GUS, 2011]. Wyniki Wieloośrodkowego Ogólnopolskiego Badania Stanu Zdrowia Ludności (WOBASZ I), przeprowadzonego w Polsce w latach 2003-2005 wśród osób w wieku od 20 do 74 lat, wykazały, że otyłość występowała u 20,9% mężczyzn i u 22,7% kobiet. Natomiast badania WOBASZ II, przeprowadzone w latach 2013-2014, pokazały, że liczba osób otyłych wzrosła,
stanowiąc 25,9% wśród mężczyzn i 26,1% wśród kobiet. Tendencja wzrostowa częstości występowania otyłości na świecie odnosi się do wszystkich grup społecznych, bez względu na wiek, płeć, rasę, poziom wykształcenia i wysokość dochodów [OECD, 2013].
Tkanka tłuszczowa stanowi niezbędny komponent składu ciała, konieczny do prawidłowego funkcjonowania [Korek i Krauss, 2015]. Jednak, gdy procentowa zawartość tkanki tłuszczowej w ogólnej masie ciała przekracza wartość 30% u kobiet i 25% u mężczyzn, indukuje to szereg niekorzystnych procesów metabolicznych przyczyniając się do rozwoju powikłań związanych z otyłością [Murawska-Ciałowicz, 2017; Rezaee i Dashty, 2013].
Do tej pory wyróżniona została biała tkanka tłuszczowa (WAT - white adipose tissue), zwana również żółtą, brunatna tkanka tłuszczowa (BAT - brown adipose tissue), beżowa tkanka tłuszczowa (beige/brite adipose tissue) oraz różowa tkanka tłuszczowa (pink adipose tissue), różniące się cechami morfologicznymi i funkcjonalnymi (Ryc. 1) [Corrêa i wsp., 2019; de Leal i Marfa, 2013; Rezaee i Dashty, 2013].
Rycina 1. Rodzaje adipocytów – schemat różnic morfologicznych i aktywności komórkowej [Corrêa i wsp., 2019]
Biała tkanka tłuszczowa stanowi najważniejszy układ buforowy dla bilansu energetycznego: magazynuje energię w postaci trójglicerydóww (TG) w sytuacji dodatniego bilansu energetycznego oraz uwalnia wolne kwasy tłuszczowe w okresach głodu [Korek i Krauss, 2015]. Wśród fizjologicznej roli WAT wymienia się funkcję ochronną przed urazami, funkcję izolacyjną czy udział w konwersji hormonów steroidowych [Mazur i wsp., 2007, Vargas-Castillo i wsp., 2017]. Liczne badania potwierdzają, że WAT to także aktywny organ endokrynny wydzielający ponad 600 różnych związków o charakterze regulacyjnym [Corrêa i wsp., 2019; Fernández-Sánchez i wsp., 2011].
Adipocyty BAT to komórki termogenne. Zawierają liczne, duże mitochondria, które w wewnętrznej błonie, zawierają białko rozprzęgające UCP-1 – termogeninę (uncouple protein 1). Białko to pośredniczy w wytwarzaniu energii w postaci ciepła w procesie termogenezy bezdrżeniowej [Shabalina i wsp., 2013]. W wyniku tego procesu, zamiast syntezy ATP w procesie fosforylacji oksydacyjnej, część energii uwalniana jest w postaci ciepła [Cannon i Nedergaard; 2004, Kozak i Anunciado-Koza, 2008]. Badania wykazały, że zaburzenia ekspresji białek UCP-1 mogą wynikać z uwarunkowań genetycznych. Zaobserwowano potencjalny związek polimorfizmów w genach kodujących te białka z otyłością i z zespołem metabolicznym [Stosio i wsp. 2016].
Wyróżnia się również adipocyty beżowe, uznawane za formę pośrednią między komórkami białej i brązowej tkanki tłuszczowej, powstające w wyniku transdyferencjacji, czyli „brązowienia” adipocytów [Cinti, 2018].
Adipocyty różowe powstają u kobiet z podskórnej tkanki tłuszczowej. Wyniki badań potwierdziły hipotezę transdyferencjacji komórek: od białej do różowej, od różowej do brązowej oraz odwracalnej konwersji komórek od brązowej do mioepitelialnej [Cinti, 2018], udowadniając tym samym intensywną plastyczność tkanki tłuszczowej. Podobnie jak komórki WAT, różowe adipocyty mogą stanowić magazyn energetyczny, jednakże mają wyższą aktywność metaboliczną i niższą zdolność do generowania stanu zapalnego w porównaniu z białymi adipocytami [Corrêa i wsp., 2019].
Na rozwój otyłości wpływa wiele czynników, w tym m.in. genetyczne, środowiskowe, socjoekonomiczne i psychologiczne [McCafferty i wsp. 2020]. Wśród najistotniejszych czynników pozagenowych, za rozwój otyłości odpowiadają czynniki środowiskowe, a więc nadmierna podaż energii i niedostateczny poziom codziennej
aktywności fizycznej, które predysponują do rozwoju otyłości prostej [Barness i wsp., 2007; McCafferty i wsp. 2020].
Nadmiar tkanki tłuszczowej, w szczególności tej zgromadzonej wisceralnie, jest związany z występowaniem insulinooporności i upośledzonej tolerancji glukozy, które nieleczone, prowadzą do dalszych zaburzeń metabolicznych takich jak: cukrzyca typu 2 (T2DM - Type 2 Diabetes Mellitus), dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, aktywując procesy prozakrzepowe i prozapalne oraz stres oksydacyjny [de Leal i Marfa, 2013;
Fernández-Sánchez i wsp., 2011; Mahjoub i Roudsari, 2014].
Stwierdzono, że otyłość indukuje przewlekły stan zapalny. W otyłości stwierdza się podwyższony poziom białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein) oraz czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α – Tumour necrosis factor-α). Otyłość zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD – cardiovascular disease), przyczyniając się do wystąpienia udaru mózgu czy zawału mięśnia sercowego [Akil i Ahmad, 2011].
Wyniki badań wskazują, że nadwaga i otyłość odpowiedzialne są za 80% przypadków T2DM, 35% przypadków choroby niedokrwiennej serca i 55% przypadków nadciśnienia tętniczego krwi [Kopelman, 2007; Walter i wsp., 2009].
Liczne badania epidemiologiczne dowiodły, że wraz ze wzrostem wskaźnika BMI wzrasta również ryzyko zgonów. Umieralność wśród osób o ponadnormatywnej masie ciała wynika głównie z częstszego występowania CVD w tym: nadciśnienia tętniczego krwi, niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca, serca płucnego, zatorowości płucnej, żylaków kończyn dolnych i udaru mózgu [Abdelaal i wsp., 2017;
Fernández-Sánchez i wsp., 2011]. Ponadto u osób o ponadnormatywnej masie ciała dochodzi do rozwoju licznych nowotworów, takich jak: nowotwór wątroby, nerek, okrężnicy, u kobiet nowotwór sutka i jajników, a u mężczyzn gruczołu krokowego [WHO, 2020]. Inne konsekwencje zdrowotne otyłości to choroby przewodu pokarmowego, w tym kamica żółciowa, stłuszczenie i marskość wątroby, a także zespół obturacyjnego bezdechu nocnego, zmiany skórne, powikłania urologiczno-nefrologiczne i psychologiczne [Kopelman, 2007].
Wyniki badań nad wpływem otyłości na zaburzenia układu kostno-stawowego m. in. chorobę zwyrodnieniową stawów czy osteoporozę prowadzą do niejednoznacznych wniosków. Niektóre z badań wskazują na korzystny wpływ otyłości na wytrzymałość kośćca, co nazywane jest „paradoksem otyłości” [Evans i wsp., 2015]. Zwiększone stężenie leptyny, insuliny i estrogenu we krwi osób otyłych wykazuje dodatnią korelację z wysoką masą kostną [Kim i wsp., 2009; Stenholm i wsp.,
2008]. Wyniki innych badań podkreślają jednak negatywny wpływ otyłości na masę kostną [Chang i wsp., 2013].
Obecnie coraz częściej stwierdza się współwystępowanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej, lipidowej oraz nadciśnienia tętniczego, które stanowią kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego (ZM), u podłoża którego leżą otyłość i insulinooporność [McCracken i wsp., 2018; Grundy i wsp., 2005; Reaven, 1988].
Do dodatkowych objawów ZM można zaliczyć: hiperurykemię, hiperleptynemię i hiperhomocysteinemię, zmniejszone wydzielanie adiponektyny, nasilone wytwarzanie reaktywnych form tlenu, zespół bezdechu nocnego, depresję oraz androgenizację u kobiet [Puustinen i wsp., 2011; Tatoń i wsp., 2006].
Występowanie ZM zwiększa dwukrotnie ryzyko rozwoju T2DM [Grundy i wsp., 2012] oraz pięciokrotnie CVD, w tym miażdżycy [Doyle i wsp., 2012], a także zwiększa śmiertelność ogólną i z przyczyn sercowo-naczyniowych [Isomaa i wsp., 2001].
Wielokrotnie modyfikowano nomenklaturę dotyczącą zespołu metabolicznego, stąd też w literaturze przedmiotu funkcjonują również terminy takie jak: zespół polimetaboliczny, zespół X, „śmiertelny kwartet” czy zespół insulinooporności.
Dotyczą one grupy tych samych zaburzeń metabolicznych [Cornier i wsp. 2008;
Grundy i wsp., 2005]. Występują również różnice w kryteriach diagnostycznych ZM w zależności od organizacji, która je opracowała, w tym: WHO, Europejska Grupa Badań Insulinooporności (EGIR – European Group for the Study of Insuline Resistance) oraz autorzy Trzeciego Raportu Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP-ATP III – National Cholesterol Education Program’s: Third Adult Treatment Panel III), a także Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna (IDF – International Diabetes Federation). Definicje ZM przedstawione przez wymienione instytucje zmieniano na przestrzeni lat, wprowadzając modyfikacje w zaproponowanych kryteriach. Współistnienie różnych definicji i kryteriów przyjmowanych w diagnozowaniu ZM jest problematyczne i utrudnia jednoznaczną ocenę epidemiologiczną ZM oraz porównywanie wyników badań naukowych [McCracken i wsp., 2018; Kassi i wsp., 2011; Pacholczyk i wsp., 2008].
Częstość występowania ZM na świecie systematycznie wzrasta [Cornier i wsp., 2008]. W zależności od przyjętych kryteriów diagnostycznych, ocenia się, że 10-40%
dorosłych mieszkańców krajów rozwiniętych jest obarczonych zespołem metabolicznym [Kassi i wsp., 2011; McCracken i wsp., 2018]. Potwierdzają to wyniki badań przeprowadzonych w Polsce w ramach badań WOBASZ I oraz WOBASZ II
[Drygas i wsp., 2015; Wykrzykowski i wsp., 2005]. Z danych uzyskanych w badaniu WOBASZ I, w zależności od zastosowanych kryteriów diagnostycznych wynika, że w latach 2003-2005, wśród osób w przedziale wiekowym 20-74 lata, problem ten dotyczył 19,5% mężczyzn i 18,6% kobiet (kryteria NCEP-ATP III, 2001), 22,8%
mężczyzn i 20% kobiet (kryteria NCEP-ATP III, 2005) lub 30,7% mężczyzn i 26,8%
kobiet (kryteria IDF, 2005) [Sygnowska i wsp., 2012; Wykrzykowski i wsp., 2005].
Natomiast według badań WOBASZ II, w latach 2013-2014, ZM zdiagnozowano u 24,2% mężczyzn i u 24,9% kobiet w wieku od 20 do 74 lat (kryteria NCEP-ATP III, 2005) [Drygas i wsp., 2015].
W niniejszej pracy, do oceny ryzyka zaburzeń metabolicznych wśród kobiet o nadmiernej masie ciała, posłużono się definicją IDF z 2005 roku [Alberti i wsp., 2006], według której, warunkiem niezbędnym do rozpoznania ZM jest otyłość centralna, oceniana przez obwód talii, który w populacji europejskiej dla kobiet wynosi
> 80 cm, a dla mężczyzn > 94 cm oraz występowanie dodatkowo dwóch spośród czterech czynników:
− stężenie TG ≥ 1,7 mmol/l lub leczenie dyslipidemii,
− stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) – kobiety: < 1,29 mmol/l, mężczyźni: < 1,03 mmol/l lub leczenie dyslipidemii,
− ciśnienie tętnicze krwi: skurczowe ≥ 130 mmHg lub rozkurczowe ≥ 85 mmHg lub leczenie wcześniej rozpoznanego nadciśnienia tętniczego,
− stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l lub wcześniej rozpoznana i leczona cukrzyca.
Kryteria diagnostyczne zaproponowane przez IDF są łatwe w zastosowaniu i uznane za dobre narzędzie badawcze [Kompreda i wsp., 2014; Pacholczyk i wsp., 2008].
Kryteria diagnostyczne pozostałych definicji ZM umieszczono w aneksie - Tabela 16a.
Mechanizmy patofizjologiczne, które łączą nadmierną zawartość WAT z zaburzeniami metabolicznymi, nie są do końca poznane. Wiedza o możliwych powikłaniach ZM również jest niepełna i wymaga dalszych badań [Korek i Krauss, 2015].
Szczególne zainteresowanie tkanką tłuszczową odnotowano z chwilą odkrycia licznych związków o właściwościach hormonalnych, wytwarzanych przez adipocyty, a które określono mianem adipokin [Corrêa i wsp., 2019; Fernández-Sánchez i wsp., 2011].
Niektóre z nich przyczyniają się w istotny sposób do ogólnoustrojowego zapalenia, promując rozwój chorób metabolicznych [Francisco i wsp., 2018; de Leal i Marfa, 2013].
Czynność sekrecyjna tkanki tłuszczowej zmienia się w zależności od jej składu komórkowego, na co wpływ ma zmiana liczby, fenotypu i lokalizacji komórek układu immunologicznego oraz komórek strukturalnych [Olefsky i Glass, 2010]. Badania potwierdzają, że poziom wydzielanych adipokin u osób otyłych ulega zmianom, dlatego też uważa się, że adipokiny mogą stanowić ogniwo łączące otyłość z zaburzeniami takimi jak insulinooporność, nadciśnienie tętnicze krwi lub miażdżyca [de Leal i Marfa, 2013]. Najczęściej opisywane adipokiny to: leptyna, adiponektyna, wisfatyna i rezystyna. Istnieją adipokiny, o których wciąż wiemy niewiele, takie jak iryzyna, a także m.in. białko wiążące retinol 4 (RBP-4), czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF-21) czy dipeptylopeptydazy IV (DPP-4), a które potencjalnie związane są z kontrolą łaknienia i regulacją bilansu energetycznego. Wciąż prowadzone są badania w kierunku wykrycia nowych adipokin mających potencjalne znaczenie w rozwoju chorób, u podłoża których leży otyłość [Francisco i wsp., 2018; Korek i Krauss, 2015].
Ostatnio opisaną adipokiną jest asprozyna. Asprozyna jest zbudowana ze 140 aminokwasów i jest C-końcowym produktem rozszczepienia profibryliny kodowanej przez gen FBN1. Pierwsze badania dotyczące tego hormonu pochodzą z 2016 roku [Romere i wsp., 2016].
Romere i wsp. (2016) wykazali, że asprozyna jest hormonem wydzielanym do krwioobiegu głównie przez WAT, jednak ekspresję FBN1 wykazano również w kilku innych narządach, w tym w płucach czy sercu. Asprozyna reguluje uwalnianie glukozy z komórek wątroby poprzez aktywację szlaku białko-G/cAMP/kinaza białkowa-A (protein G/cAMP/PKA) za pośrednictwem receptora OLFR734 [Li i wsp., 2019; Romere i wsp., 2016]. Jej najwyższe stężenie odnotowuje się na czczo [Romere i wsp., 2016]. Za pośrednictwem wielu szlaków sygnałowych asprozyna ma wpływ na metabolizm glukozy, rozwój insulinooporności i apoptozę komórek [Duerrschmid i wsp., 2017; Lee i wsp., 2019; Romere i wsp., 2016] (Ryc. 2).
Oprócz działania na obwodowe tkanki docelowe, asprozyna może również przenikać przez barierę krew-mózg i oddziaływać na regulację apetytu poprzez aktywację układu oreksygenicznego (neurony AgRP+) [Duerrschmid i wsp., 2017; Romere i wsp., 2016]. Jednak wyniki badań nad wpływem asprozyny na proces glukogenezy i apetyt są sprzeczne. Badania in vivo przeprowadzone na myszach przez Jung i wsp. (2019) nie potwierdziły oreksogennej funkcji asprozyny. Z drugiej strony, glukoneogenne i pobudzające apetyt efekty tej cytokiny potwierdzono w badaniach Li i wsp. (2018).
Rycina 2. Ośrodkowe i obwodowe oddziaływanie asprozyny [Yuan i wsp., 2020]
Wykazano, że w przebiegu rzadko występującego, genetycznie uwarunkowanego zespołu Marfana, zwanego również noworodkowym zespołem progeroidowym (NPS – neonatal progeroid syndrome), występują mutacje genu FBN1.
W zespole tym dochodzi m.in. do lipodystrofii i niedoborów asprozyny [Duerrschmid i wsp., 2017; Romere i wsp., 2016]. Stopień otłuszczenia ciała w znaczącym stopniu wpływa na poziom asprozyny we krwi, który u osób w średnim wieku z nadwagą, z otyłością I i II stopnia oraz z otyłością III stopnia był odpowiednio 2-, 3- i 4-krotnie wyższy w porównaniu do grupy kontrolnej o należnej masie ciała. [Ugur i Aydin, 2019]. Badania Long i wsp. (2019) wykazały natomiast, że u otyłych dzieci poziom asprozyny we krwi jest niższy w porównaniu do rówieśników o normatywnej masie ciała.
Stwierdzono również, że poziom asprozyny w osoczu krwi, mierzony na czczo, jest podwyższony u osób dorosłych oraz u dzieci z insulinoopornością [Romere i wsp., 2016; Wang i wsp., 2019a; Wang i wsp., 2019b], u osób z T2DM [Wang i wsp., 2018], a także u kobiet z zespołem policystycznych jajników [Alan i wsp., 2019]. Odnotowano dodatnią korelację między poziomem asprozyny a wskaźnikiem HOMA-IR (Homeostatic
Model Assessment for Insulin Resistance), poziomem glukozy na czczo, obwodem talii oraz poziomem TG u dorosłych chorych na T2DM i z nieprawidłową tolerancją glukozy [Wang i wsp., 2018]. Natomiast w grupie otyłych dzieci z insulinoopornością, stwierdzono dodatnią korelację między poziomem asprozyny a wskaźnikiem WHR, wskaźnikiem HOMA-IR, wartościami rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi oraz stosunkiem stężenia leptyny do adiponektyny [Wang i wsp., 2019b].
Odkrycie leptyny w 1994 roku zapoczątkowało zwiększone zainteresowanie naukowców endokrynną funkcją tkanki tłuszczowej. Ten, hamujący apetyt, lipostatyczny hormon peptydowy, składa się z 146 aminokwasów, a jego masa cząsteczkowa wynosi 16,7 kDa [Francisco i wsp., 2018]. Jest produktem genu ob. odgrywającego główną rolę w regulacji masy ciała. Działanie tego hormonu związane jest z jego wpływem na receptory znajdujące się głównie w podwzgórzu, ale także w tarczycy, tkance tłuszczowej, nadnerczach, trzustce, śledzionie, jądrach, jajnikach, prostacie, gruczołach piersiowych oraz łożysku [Blüher i Mantzoros, 2009;
Hukshorn i Saris, 2004]. Pobudzenie receptora leptyny prowadzi do aktywacji ścieżek sygnałowych głównie z udziałem JAK/STAT (Janus-activated kinases/signal transducers and activators of transcription) oraz ścieżki sygnałowej kinazy białkowej aktywowanej przez miogeny [Gruzdeva i wsp., 2019]. Co z kolei powoduje uruchomienie wydzielania grupy neuroprzekaźników i neuropeptydów biorących udział zarówno w regulacji masy ciała, jak i w regulacji uczucia głodu i łaknienia [Gogga i wsp., 2011; Gruzdeva i wsp., 2019]. Głównym miejscem produkcji leptyny jest WAT, natomiast w niewielkim stopniu źródłem jej sekrecji są też: BAT, przysadka, łożysko, żołądek, mięśnie szkieletowe, śródbłonek naczyń i mózg [Francisco i wsp., 2018; Zhang i Scarpace, 2006]. Syntezę leptyny pobudza: glukoza, insulina, estrogeny, glikokortykosteroidy, IL-1, TNF-α, a hamuje: glukagon, wolne kwasy tłuszczowe, hormon wzrostu, androgeny, aktywacja β3-adrenergiczna, agoniści aktywujący receptor PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) oraz ekspozycja na zimno [Kershaw i Flier, 2004].
W warunkach fizjologicznych poziom leptyny u kobiet wynosi 7-13 ng/ml [Ahima i Lazar, 2008]. Na jej stężenie wpływa głównie zawartość tkanki tłuszczowej, jak i bilans energetyczny [Gruzdeva i wsp., 2019]. U osób otyłych obserwuje się poziom leptyny wynoszący ponad 30 ng/ml [Zheng i wsp., 2017]. Wraz z redukcją masy ciała poziom leptyny obniża się, dostosowując metabolizm ustroju do zasobów energii zgromadzonych w tkance tłuszczowej [Gogga i wsp., 2011; Zhang i Scarpace, 2006].
Stężenie leptyny w osoczu obniża się pod wpływem głodzenia, czy po stosowaniu diety niskokalorycznej, a wzrasta po spożyciu pokarmu [Zhang i Scarpace, 2006].
Odnotowano wyższe stężenie leptyny u osób chorych na cukrzycę, niezależnie od masy ciała [Fischer i wsp., 2002], a także różnice związane z przynależnością do różnych grup etnicznych [Mente i wsp., 2010]. Sekrecja leptyny podlega rytmowi dobowemu.
Największa jest w nocy (osiągając swój szczyt między godziną 22.00 a 3.00), a najniższa w godzinach południowych [Zhang i Scarpace, 2006].
Zaburzenia transportu i sygnalizacji leptyny mogą wywołać oporność na leptynę, stanowiąc czynnik ryzyka w patogenezie otyłości [Zhou i Rui, 2014].
Potwierdzono także, że sama leptyna odgrywa ważną rolę w rozwoju swojej oporności.
Zjawisko to nazywane jest „opornością na leptynę indukowaną leptyną”. Oporność na leptynę zwiększa predyspozycje pacjentów do otyłości wywołanej nieprawidłową dietą. Przyczynia się zatem do dalszego wzrostu poziomu leptyny i pogorszenia istniejącej już oporności na ten hormon [Gonzalez-Carter i wsp., 2016]. Leptyna jest zaliczana do cytokin prozapalnych. Jej budowa strukturalna przypomina interleukiny: IL-6, IL-12, IL-15, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, onkostatynę M, prolaktynę i ludzki hormon wzrostu. Ze względu na swój podwójny charakter jako hormonu i cytokiny, leptyna jest swoistym łącznikiem między układem endokrynnym a układem odpornościowym. Leptyna w swym działaniu jest podobna do białka CRP, IL-1 i IL-6, a jej wytwarzanie może być indukowane przez inne mediatory zapalne, takie jak TNF-α i IL-1 [Landman i wsp., 2003]. Niektórzy autorzy uważają leptynę za „złą” adipokinę, ze względu na jej niekorzystne oddziaływanie na układ sercowo-naczyniowy. Hyperleptynemia w populacji ogólnej jest związana z miażdżycą, nadciśnieniem tętniczym i zespołem metabolicznym [Mattu i Randeva, 2013].
Adiponektyna uwrażliwia tkanki organizmu na działanie insuliny, hamuje śmierć komórek, a także wykazuje działanie przeciwzapalne i proangiogenne [Mattu i Randeva, 2013]. Została odkryta przez 4 niezależne ośrodki naukowe, przy czym po raz pierwszy została opisana w 1995 roku [Achari i wsp., 2017; Frankenberg i wsp., 2017; Scherer i wsp., 1995]. Ludzka adiponektyna jest białkiem o ciężarze 30 kDa zbudowanym z 244 aminokwasów. Jej synteza zachodzi głównie w komórkach WAT.
Stwierdzono, że adiponektyna wydzielana jest także przez inne komórki, takie jak:
osteoblasty, komórki miąższu wątroby, miocyty, komórki nabłonkowe i tkankę łożyska [Achari i wsp., 2017]. Fizjologiczne stężenie adiponektyny w osoczu krwi waha się w granicach 1-30 μg/ml [Frankenberg i wsp., 2017]. Jak wykazały badania Hotta i wsp.
(2000), adiponektyna nie wykazuje zmienności dobowej u osób zdrowych, jak i chorych na T2DM. Stwierdzono natomiast wyższe stężenia adiponektyny u kobiet w porównaniu do mężczyzn [Eglit i wsp., 2013], a także różnice związane z przynależnością do różnych grup etnicznych [Mente i wsp., 2010]. Adiponektyna występuje we krwi w kilku oligomerycznych izoformach: w postaci niskocząsteczowej (LMW - low molecular weight), średniocząsteczkowej (MMW - middle molecular weight) oraz multimerów o dużej masie cząsteczkowej (HMW – high molecular weight) [Frankenberg i wsp., 2017; Mattu i Randeva, 2013]. Działanie adiponektyny polega na zwiększeniu oksydacji kwasów tłuszczowych oraz wychwytu glukozy przez komórki i zwiększeniu wrażliwości tkanek na insulinę, co przyczynia się do zachowania homeostazy energetycznej [Fang i Judd, 2018; Mattu i Randeva, 2013].
Poziom adiponektyny jest odwrotnie proporcjonalny zarówno do całkowitej masy tkanki tłuszczowej w organizmie, jak i do masy tłuszczu trzewnego [Saunders i wsp., 2009]. Poziom tego hormonu w surowicy krwi wykazuje również ujemną korelację z zawartością hemoglobiny glikowanej (HbA1c), czyli wskaźnika kontroli glikemii [Izadi i wsp., 2012]. Właściwości przeciwzapalne i kardioprotekcyjne adiponektyny wynikają głównie z zahamowania ekspresji cząsteczek adhezyjnych, a tym samym zmniejszenia przylegania monocytów do komórek śródbłonka.
W wątrobie adiponektyna zmniejsza produkcję glukozy poprzez hamowanie ekspresji enzymów uczestniczących w glukoneogenezie. Jej ekspresja jest zmniejszona w otyłości, insulinooporności i T2DM [Matsuzawa, 2005], a także u chorych z miażdzycą [Shibata i wsp., 2009]. Natomiast w niewydolności nerek [Elshamaa i wsp., 2012] i wśród chorych na anoreksję [Khalil i Hachem, 2014] odnotowano podwyższone stężenie adiponektyny. Niski poziom adiponektyny jest silniej skorelowany z insulinoopornością i hiperinsulinemią, niż ze stopniem otyłości [Fang i Judd, 2018].
Rezystyna jest adipokiną odkrytą niemal równocześnie przez trzy niezależne grupy badaczy [Holcomb i wsp., 2000; Kim i wsp., 2001; Steppan i wsp., 2001].
Holcomb i wsp. (2000) odkryli rezystynę w czasie doświadczeń dotyczących nadwrażliwości dróg oddechowych i astmy, jako homolog białek zapalnych. Steppan i wsp. (2001) zidentyfikowali rezystynę w trakcie badań nad tiazolidinedionami - grupą leków przeciwcukrzycowych, natomiast Kim i wsp. (2001) zidentyfikowali rezystynę jako jeden z czynników wydzielanych przez adipocyty, hamujący różnicowanie komórek tłuszczowych.
Rezystyna jest białkiem o masie cząsteczkowej wynoszącej 12,5 kDa i składa się ze 108 aminokwasów. Należy do rodziny białek bogatych w cysteinę [Acquarone i wsp.
2019; Neilson i wsp. 2011; Steppan i wsp., 2001]. Początkowo rezystyna została opisana jako polipeptyd pochodzący z adipocytów, stanowiący łącznik między otyłością a insulinoopornością [Acquarone i wsp., 2019; Steppan 2001]. Obecnie wiadomo, że u ludzi głównym miejscem syntezy tej adipokiny są komórki zapalne krwi obwodowej, czyli monocyty i makrofagi, a komórki tkanki tłuszczowej biorą mniejszy udział w jej wytwarzaniu [Acquarone i wsp., 2019; Pang i Le, 2006]. Badania potwierdziły obecność rezystyny w szpiku kostnym, płucach, łożysku oraz komórkach wysp trzustkowych [Pang i Le, 2006]. Jej fizjologiczne stężenie w osoczu wynosi 5-20 ng/ml [Neilson i wsp., 2011]. Rezystyna występuje w dwóch formach: heksameru oraz trimeru, z których postać trimeru charakteryzuje się wyższą bioaktywnością [Acquarone i wsp., 2019]. Badania wskazują, że synteza rezystyny aktywowana jest przez szlak jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NF-κB - nuclear factor κ of activated B cells), TNF-α, IL-1β, IL-6, lipopolisacharydy (LPS - lipopolysaccharide), a także przez stymulację własną. Wykazano jednocześnie, że rezystyna pobudza produkcję TNF-α i IL-12 [Olszanecka-Glinianowicz i wsp., 2009; Schwartz i Lazar, 2011]. Wyniki badań Bokarewa i wsp. (2005) wskazują, że rezystyna przyczynia się do zaostrzenia stanu zapalnego organizmu porównywalnie jak TNF-α. Tym samym
2019; Neilson i wsp. 2011; Steppan i wsp., 2001]. Początkowo rezystyna została opisana jako polipeptyd pochodzący z adipocytów, stanowiący łącznik między otyłością a insulinoopornością [Acquarone i wsp., 2019; Steppan 2001]. Obecnie wiadomo, że u ludzi głównym miejscem syntezy tej adipokiny są komórki zapalne krwi obwodowej, czyli monocyty i makrofagi, a komórki tkanki tłuszczowej biorą mniejszy udział w jej wytwarzaniu [Acquarone i wsp., 2019; Pang i Le, 2006]. Badania potwierdziły obecność rezystyny w szpiku kostnym, płucach, łożysku oraz komórkach wysp trzustkowych [Pang i Le, 2006]. Jej fizjologiczne stężenie w osoczu wynosi 5-20 ng/ml [Neilson i wsp., 2011]. Rezystyna występuje w dwóch formach: heksameru oraz trimeru, z których postać trimeru charakteryzuje się wyższą bioaktywnością [Acquarone i wsp., 2019]. Badania wskazują, że synteza rezystyny aktywowana jest przez szlak jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NF-κB - nuclear factor κ of activated B cells), TNF-α, IL-1β, IL-6, lipopolisacharydy (LPS - lipopolysaccharide), a także przez stymulację własną. Wykazano jednocześnie, że rezystyna pobudza produkcję TNF-α i IL-12 [Olszanecka-Glinianowicz i wsp., 2009; Schwartz i Lazar, 2011]. Wyniki badań Bokarewa i wsp. (2005) wskazują, że rezystyna przyczynia się do zaostrzenia stanu zapalnego organizmu porównywalnie jak TNF-α. Tym samym