∂n(t, a) ∂t + ∂n(t, a) ∂a = −λ(t, a) · n(t, a), n(t, 0) = p(t) = ρ · e−γR0∞n(t−h, a) da. (5.21)
Podaliśmy wcześniej interpretację współczynnika destrukcji λ, który ozna-cza prawdopodobieństwo, że krwinka, która w chwili t jest w wieku a zginie w przedziale czasu (t, t + ∆t). Znaczenie współczynnika γ wynika ze wzoru (5.18) określa on stopień pobudzenia układu S(t) spowodowany jednostkową zmianą ilości krwinek w jednostce czasu. Współczynnik ρ charakteryzuje za-potrzebowanie na organizmu na tlen im to zaza-potrzebowanie jest większe tym
ρ jest większe. Opóźnienie h określa czas potrzebny na produkcję
dojrzałe-go erytrocytu. Dłudojrzałe-gości tedojrzałe-go czasu określane w specjalistycznej literaturze podaliśmy w Rozdziale2.4.
5.3 Zredukowny model Lasoty-Ważewskiej
Równania różniczkowe cząstkowe modelujące dynamikę hematopoezy moż-na redukować do odpowiadających im rówmoż-nań różniczkowych z opóźnionym argumentem (zob. M. Czyżewska i A. Lasota 1976, M. Ważewska-Czyżewska 1983, M.C. Mackey i J.G. Milton 1990). W wyniku redukcji z modelu uwzględniającego strukturę np. wieku krwinek (czyli np. takiego jak model Lasoty-Ważewskiej) otrzymujemy model opisujący zmianę ogól-nej ich ilości (zob. (M. Ważewska-Czyżewska i A. Lasota 1976, s. 31) oraz (R. Rudnicki w druku, s. 204)).
Matematyczne informacje na temat równań różniczkowych z opóźnionym argumentem można znaleźć między innymi w książkach J.K. Hale’a i S.M. Verduyn Lunel’a (1993), czy też R. Rudnickiego (w druku)
Wprowadźmy współczynnik σ = 1 N(t) Z ∞ 0 λ(t, a)n(t, a)da = R∞ 0 λ(t, a)n(t, a)da R∞ 0 n(t, a)da . (5.22)
W liczniku mamy ilość krwinek zniszczonych w jednostce czasu, w mianowni-ku całkowitą ilość krwinek, więc σ oznacza prawdopodobieństwo zniszczenia
5.3. ZREDUKOWNY MODEL LASOTY-WAŻEWSKIEJ 67 krwinki w jednostce czasu. Ze wzoru (5.22) wynika, że σ zależy od t, my jednak będziemy przyjmować, że jest stałe. Takiego uproszczenia dokonuje się w celu sformułowania modelu łatwieszego do analizy matematycznej (zob. R. Rudnicki w druku, s. 205). Teraz całkując względem a równanie (5.6) w przedziale [0, ∞] otrzymujemy Z ∞ 0 ∂ ∂tn(t, a)da + Z ∞ 0 ∂ ∂an(t, a)da = Z ∞ 0 λ(t, a)n(t, a)da. (5.23) Uwzględniając, że N(t) = R0∞n(t, a)da to pierwszy składnik można zapisać
jako N0(t). Przyjmując naturalne biologiczne założenie, że lima→∞n(t, a) =
0, to drugi składnik wynosi −n(t, 0) = −p(t) = −ρe−γN (t−h). Ze wzoru (5.22) trzeci składnik można zastąpić wyrażeniem −σN (t). Zatem (5.23) przyjmuje postać
dN(t)
dt = −σN (t) + ρe
−γN (t−h). (5.24)
Jest to tzw. zredukowane równanie Lasoty-Ważewskiej. Interpretację wszystkich stałych występujących w tym równaniu podaliśmy już wcześniej. Równanie (5.24) można zapisać w ogólnej formie (zob. M. Ważewska-Czyżewska 1983, s. 157 i dalej)
dN(t)
dt = −D(t) + P (t), (5.25)
gdzie D(t) oznacza poziom destrukcji krwinek w chwili t, a P (t) poziom ich produkcji w chwili t. W rozważanym przypadku D(t) = σN (t), P (t) =
ρe−γN (t−h).
Równanie Mackey’a-Glass’a
M.C. Mackey i L. Glass (1977) w swoim modelu zmian ilości krążących w krwiobiegu krwinek czerwonych zaproponowali nieco inną postać funkcji pro-dukcji dN(t) dt = −σN(t) + β0θn θn+ Nn h , Nh ≡ N(t − h). (5.26) Ma ona jednak taki sam monotonicznie malejący charakter jak funkcja uzy-skana przez M. Ważewską-Czyżewską i A. Lasotę (porównaj Rysunki 5.5 i 5.6). Informacje na jakiej podstawie została ona sformułowana można znaleźć w artykule M.C. Mackey’a (1978) oraz w książce M. Ważewskiej-Czyżewskiej
0 2 4 6 8 10 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 beta0 = 5, theta = 4, n = 4 Nh p(Nh)
Rysunek 5.6: Nieliniowość określająca funkcję produkcji w równaniu Mackey’a-Glass’a (5.26).
(1983, s. 159). Interpretacja biologiczna stałej β0 z równania (5.26) odpo-wiada intepretacji stałej ρ z równania (5.24), a interpretacja θ odpoodpo-wiada interpretacji γ.
Dynamika układu krwiotwórczego była rozważana przez wielu autorów. W literaturze istnieje duża ilość modeli różniących się pod względem kon-strukcji matematycznej jak i rozważanych uwarunkowań biologiczno-medycznych. Modeli strukturalnych dotyczą np. prace (A.S. Ackleh i inni 2006, M. Adimy i F. Crauste 2009, M. Adimy i F. Crauste 2003, M. Adimy i inni 2005a, M. Adimy i inni 2005c, S. Bernard i inni 2003) natomiast mo-deli w postaci równań z opóźnieniem np. prace (M. Adimy i inni 2006a, M. Adimy i inni 2005b, M. Adimy i inni 2006b, F. Crauste 2006, M. Adimy i inni 2008). Materiał przedstawiony w tej rozprawie w rozdziałach2i5został szczegółowo opracowany aby czytelnik mógł znaleźć istotne różnice pomiędzy istniejącymi modelami hematopoezy a modelem rozważanym w tej rozprawie w następnym rozdziale6.
Rozdział 6
Równanie A. Lasoty z
unimodalną regulacją
Badania kliniczne dotyczące hematopoezy pokazują, że poziom produkcji ele-mentów komórkowych krwi P (t) w równaniu (5.25) może przybierać inny niż monotonicznie malejący charakter (zob. np. M. Ważewska-Czyżewska 1983, M.C. Mackey i J.G. Milton 1990). W niektórych przypadkach może on mieć charakter niemonotoniczny, lub inaczej mówiąc może być opisywany funkcją posiadającą jedno gładkie maksimum dla argumentów większych od zera. Takie funkcje w literaturze nazywane są czasami unimodalnymi (zob. np. G. R¨ost i J. Wu 2007, E. Liz i G. R¨ost 2009). Zdefiniujmy co będziemy rozumieć przez funkcję unimodalną.
Definicja 22 Rozważmy następujące warunki:
∀x ≥ 0 f (x) ≥ 0, f (0) = 0 i ∃x0 > 0 takie, że f0(x0) = 0 i f0(x) > 0 dla 0 ≤ x < x0 i f0(x) < 0 dla x > x0. (6.1) limx→∞f (x) = 0. (6.2) f00(x) < 0 dla 0 ≤ x ≤ x0. (6.3)
∃xp > 0 takie, że f00(x) > 0 dla 0 < x < xp i
f00(x) < 0 dla xp < x < x0. (6.4) 69
0 x f(x) x0 (a) 0 x f(x) xp x0 (b)
Rysunek 6.1: Funkcje unimodalne (a): funkcja spełniająca warunki (6.1) i (6.2) i (6.3) z Definicji 22 (b): funkcja spełniająca warunki (6.1) i (6.2) i (6.4) z Definicji 22
Funkcję f : [0, ∞) → [0, ∞) będziemy nazywać unimodalną jeżeli spełnia warunki (6.1) i (6.2) i dodatkowo warunek (6.3) lub (6.4).
Na Rysunku 6.1 (a) mamy funkcję spełniającą warunki (6.1) i (6.2) i (6.3), a na Rysunku 6.1 (b) warunki (6.1) i (6.2) i (6.4).
6.1 Równanie A. Lasoty dla erytrocytów
M. Ważewska-Czyżewska (1983, s. 165 i dalej) stwierdzała, że unimodalna za-leżność P (t) od ilości krążacych w krwiobiegu erytrocytów jest bardzo mało prawdopodobna, ale może wystąpić w kilku ostrych patologicznych przypad-kach lub np. w sytuacji kiedy organizm jest bliski śmierci. A. Lasota (1977) sformułował model z unimodalnym sprzężeniem zwrotnym z opóźnionym ar-gumentem, który miał służyć do zrozumienia pochodzenia nieregularnych zmian w ilości krążących w krwiobiegu erytrocytów. Równanie ma postać:
dN(t)
dt = −σ · N(t) + (ρ · N(t − h))
s· e−γ·N (t−h) (6.5)
i będzie głównym przedmiotem badań w tej rozprawie. Produkcja erytrocy-tów jest zadana poprzez sprzężenie zwrotne w postaci unimodalnej funkcji
6.1. RÓWNANIE A. LASOTY DLA ERYTROCYTÓW 71 0 Nh p(Nh) x0
A
C
(a) 0 Nh p(Nh) xp x0A
D
C
(b)Rysunek 6.2: Unimodalne sprzężenie zwrotne z równania Lasoty (6.5) (a): przy 0 < s ≤ 1 (b): przy s > 1
p(Nh) = (ρ · Nh)s· e−γ·Nh, Nh ≡ N(t − h) z opóźnionym argumentem. Funkcja
ta dla 0 < s ≤ 1 spełnia warunki (6.1) i (6.2) i (6.3) z Definicji 22 (zob. Rysunek 6.2 (a)), natomiast dla s > 1 spełnia warunki (6.1) i (6.2) i (6.4) z Definicji 22(zob. Rysunek 6.2 (b)). W tych przypadkach funkcja ma ekstre-mum (maksiekstre-mum) w punkcie A o odciętej x = −s
γ oraz punkty przegięcia C i D o odciętej x = −s±−γ√s (zob. I.N. Bronsztejn i inni 2004). Interpretacja biologiczno-medyczna stałych σ, ρ, γ i h jest taka sama jak dla równania Lasoty-Ważewskiej (5.24). Pozostaje interpretacja potęgi s, która nie jest po-dana w literaturze. Spróbujmy, zatem znależć tę interpretację. Zastosujemy w tym celu rozumowanie odwrotne do użytego przez M. Ważewską-Czyżewską i A. Lasotę, w którym z tzw. stopnia pobudzenia układu wyprowadzili oni za-leżność na sprzężenie zwrotne określające produkcję erytrocytów (zob. Roz-dział 5.2). Tym razem mamy już daną zależność na produkcję krwinek i będziemy szukać odpowiadającego jej stopnia pobudzenia układu w postaci
S(t) = p0(t) p(t).
Trzeba zatem znaleźć p0(t) dla
p(t) = (ρ · N(t − h))s· e−γ·N (t−h). (6.6) Zapiszmy
gdzie p1(t) = (ρ · N(t − h))s, p2(t) = e−γ·N (t−h). (6.8) Mamy zatem p0(t) = p01(t) · p2(t) + p1(t) · p02(t), (6.9) gdzie p01(t) · p2(t) = ρss(N(t − h))s−1N0(t − h)e−γN (t−h), (6.10) p1(t) · p0 2(t) = −γe−γN (t−h)N0(t − h)(ρN(t − h))s. (6.11) Czyli S(t) = p0(t) p(t) = (ρN(t − h))se−γN (t−h)[−γ + s 1 N (t−h)] (ρN(t − h))se−γN (t−h) N0(t − h), (6.12) i ostatecznie mamy S(t) = p 0(t) p(t) = −γN 0(t − h) + sN 0(t − h) N(t − h). (6.13)
Gdy s = 0 to mamy rozważaną wcześniej sytuację równania (5.24), gdzie funkcja produkcji erytrocytów ma charakter monotonicznie malejący fizjolo-gicznie naturalny dla procesu prawidłowej erytropoezy. Natomiast gdy s > 0 to funkcja produkcji ulega zniekształceniu do funkcji unimodalnej, a człon
−γN0(t − h) w równaniu (6.13) odpowiadający za normalną erytropoezę jest wyhamowywany przez człon sNN (t−h)0(t−h), gdzie wyrażenie
Z(t) = N0(t − h)
N(t − h) (6.14)
oznacza względną zmianę ilości krwinek. Zatem s reprezentuje stopień zabu-rzenia normalnej odpowiedzi erytropoetycznej. Gdy s = 0 to odpowiedź ta jest prawidłowa, gdy s > 0 to odpowiedź jest wyhamowywana i hamowanie jest tym większe im większe jest s.
Równanie Mackey’a-Glass’a dla neutrofili
M.C. Mackey i J.G. Milton (1990, s. 9) podają, że zależność poziomu produk-cji neutrofili od ich ilości w krwiobiegu również jest unimodalna. Neutrofile są jednym z rodzajów białych krwinek (J.I.O Craig i inni 2010) (zob też np.
6.1. RÓWNANIE A. LASOTY DLA ERYTROCYTÓW 73
0
beta0 = 5, theta = 4, n = 4
Nh
p(Nh)
Rysunek 6.3: Unimodalne sprzężenie zwrotne w równaniau Mackey’a-Glass’a (6.15) dla neutrofili
informacje w Wikipedii nt. neutrofili). Model dla neutrofili został sformuło-wany przez M.C. Mackey i L. Glass (1977) i ma postać:
dN(t) dt = −σ · N(t) + β0θnNh θn+ Nn h , Nh ≡ N(t − h) (6.15) Unimodalne sprzężenie zwrotne (zob. Rysunek 6.3) spełnia warunki (6.1) i (6.2) i (6.3) z Definicji 22.
Równanie muchy australijskiej Nicholson’a
W.S.C. Gurney i inni (1980) zaproponowali model w celu analizy ekspery-mentalnych danych opisanych przez A.J. Nicholson’a (1954) dotyczących po-pulacji muchy australijskiej (lucilla cuprima) (zob. również (A. Lasota 1977, s. 243) oraz (J. D. Murray 2006, s. 18)). Model ma postać równania Lasoty (6.5) przy s = 1, tj.
dN(t)
dt = −σ · N(t) + (ρ · N(t − h)) · e
−γ·N (t−h), (6.16)
zatem nieliniowośc unimodalna spełnia warunki (6.1) i (6.2) i (6.3) z Definicji 22). Równanie (6.16) było badane pod różnym kątem w wielu pracach (zob. np. J. W.-H. So 1998, T. Yi i X. Zou 2008, W.-T. Li i inni 2007, J. Zhang
−2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 −12 −10 −8 −6 −4 −2 0 2 4 6 N F(N) sigma = 0.8, ro = 0.46, s = 8, gamma = 1 N1 N2 N3 (a) 0 5 10 15 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16
sigma = 0.8, rho = 0.46, s = 8, gamma = 1
N sigma N i f(N) N3 N2 N1 (b)
Rysunek 6.4: Punkty stałe dla równania (6.5) przy s > 1. Punkty N1 i N3 są asymptotycznie stabilne, a punkt N3 jest niestabilny. (a): Prawa strona równania (b): części liniowa σN i nieliniowośc unimodalna
i Y. Peng 2008, J.O. Alzabut 2010, C. Wang i J. Wei 2008, N. Bradul i L. Shaikhet 2007).
Równanie Lasoty (6.5) odróżnia strukturalnie (matematycznie) od wy-mienionych powyżej modeli biologicznych to, że użyta w nim nieliniowość unimodalna przy s > 1 może spełniać warunki (6.1) i (6.2) i (6.4) z defi-nicji 22, czyli może posiadać punkt przegięcia D jak na Rysunku 6.2 (b), co nie jest możliwe w przypadku nieliniowości z równania Mackey’a-Glass’a dla neutrofili (6.15), czy równania Gurney’a i innych (równanie (6.16)) dla populacji muchy australijskiej Nicholson’a (czyli równania Lasoty (6.5) przy
s = 1). Dodatkowo jest różnica w uwarunkowaniach biologiczno-medycznych,
równanie Lasoty dotyczy czerwonych krwinek, równanie Mackey’a-Glass’a neutrofili (białych krwinek), a równanie Gurney’a i innych populacji muchy australijskiej, zatem formułowane interpretacje biologiczno-medyczne muszą być różne. W równaniu Lasoty (6.5) przy s > 1 mamy dwa asymptotycznie stabilne punkty stałe (zob. Rysunek 6.4 N1 = 0 i N3 > 0 oraz niestabilny
punkt N2 (N1 < N 2 < N 3). Interpretacja biologiczno-medyczna tego faktu jest następująca (A. Lasota 1977, s. 245). W warunkach normalnych ilość krwinek czerwonych utrzymuje się na stałym poziomie (punkt stały N3). W chorobach takich jak np. okresowa hematopoeza ilość krwinek oscyluje okresowo (zob. M.C. Mackey i J.G. Milton 1990, s. 17) wokół tego stałego
6.2. HIPOTEZA A. LASOTY 75