Index of /rozprawy2/11269

Pełen tekst

(1)AKADEMIA GÓRNICZO-HUTNICZA IM. STANISŁAWA STASZICA W KRAKOWIE Wydział Elektrotechniki, Automatyki, Informatyki i Inżynierii Biomedycznej Katedra Automatyki i Inżynierii Biomedycznej. Rozprawa Doktorska OCENA PRZYDATNOŚCI SIECI NEURONOWYCH JAKO NARZĘDZI WSPOMAGAJĄCYCH DIAGNOSTYKĘ I TERAPIĘ HORMONEM WZROSTU DZIECI NISKOROSŁYCH. mgr inż. Urszula Smyczyńska. Promotor: Prof. dr hab. inż. Ryszard Tadeusiewicz. Kraków 2017.

(2)

(3) Składam serdeczne podziękowania: Mojemu Promotorowi Panu Profesorowi Ryszardowi Tadeusiewiczowi za opiekę naukową, życzliwość i inspirację do podjęcia pracy z sieciami neuronowymi. Zespołowi Endokrynologów Dziecięcych z Kliniki Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi wraz z Kierownikiem Panem Profesorem Andrzejem Lewińskim za współpracę oraz umożliwienie prowadzenia badań w oparciu o materiał zebrany w trakcie ich wieloletniej pracy. Moim Rodzicom Joannie i Jarosławowi oraz Bratu Pawłowi za wsparcie, a Mamie także za owocną współpracę naukową..

(4)

(5) Spis treści. Spis treści Streszczenie........................................................................................................................9 Abstract............................................................................................................................11 Wykaz używanych skrótów................................................................................................13 Wykaz używanych symboli................................................................................................15 Oznaczenia zmiennych w modelach...................................................................................17 1. Wstęp............................................................................................................................19 1.1. Motywacja i kontekst podjęcia badań.............................................................................19 1.2. Cel i teza pracy.................................................................................................................20 1.3. Układ pracy......................................................................................................................21 2. Zaburzenia wzrastania i ich leczenie...............................................................................23 2.1. Fizjologia wzrastania.......................................................................................................23 2.2. Zaburzenia wzrastania.....................................................................................................28 2.3. Diagnostyka dzieci niskorosłych i leczenie hormonem wzrostu......................................30 2.4. Zastosowanie modeli.......................................................................................................33 3. Sieci neuronowe i możliwości ich zastosowania w medycynie........................................39 3.1. Model neuronu................................................................................................................41 3.2. Architektury sieci neuronowych i metody ich uczenia....................................................44 3.2.1. Struktura sieci MLP....................................................................................................46 3.2.2. Uczenie sieci MLP......................................................................................................47 3.2.2.1. Algorytm wstecznej propagacji błędów..............................................................47 3.2.2.2. Algorytm gradientów sprzężonych.....................................................................49 3.2.3. Struktura sieci RBF.....................................................................................................51 3.2.4. Uczenie sieci RBF.......................................................................................................51 3.2.5. Struktura sieci Kohonena..........................................................................................52 3.2.6. Uczenie sieci Kohonena.............................................................................................53 3.2.7. Inne architektury sieci neuronowych........................................................................54 3.3. Optymalizacja modeli......................................................................................................57 3.4. Przykłady biomedycznych zastosowań sieci neuronowych.............................................60 3.4.1. Analiza obrazów.........................................................................................................60 3.4.2. Przetwarzanie sygnałów............................................................................................61 3.4.3. Analiza zbiorów danych.............................................................................................63 3.4.4. Inne zastosowania biomedyczne...............................................................................65 5.

(6) Spis treści. 4. Metodyka badawcza......................................................................................................66 4.1. Materiał...........................................................................................................................67 4.1.1. Wstępne przygotowanie danych...............................................................................68 4.1.2. Charakterystyka statystyczna zbioru danych.............................................................70 4.1.2.1. Pierwszy rok leczenia..........................................................................................70 4.1.2.2. Zakończenie leczenia..........................................................................................72 4.2. Narzędzia informatyczne.................................................................................................74 4.3. Sposób konstruowania modeli........................................................................................74 4.3.1. Kryteria oceny uzyskanych modeli............................................................................75 4.3.2. Sieci MLP....................................................................................................................76 4.3.3. Sieci RBF.....................................................................................................................77 4.3.4. Sieci Kohonena..........................................................................................................78 4.3.5. Algorytm eliminacji zmiennych.................................................................................79 4.3.6. Analiza gotowych modeli...........................................................................................81 4.3.6.1. Diagram połączeń...............................................................................................81 4.3.6.2. Współczynniki wpływu zmiennych w sieciach MLP............................................82 4.3.6.3. Współczynniki wpływu zmiennych w sieciach RBF.............................................84 4.3.6.4. Badanie sieci Kohonena......................................................................................85 4.3.6.5. Symulacja dla zadanych wartości wejściowych..................................................86 5. Wyniki...........................................................................................................................89 5.1. Modele dla 1. roku leczenia............................................................................................89 5.1.1. Sieci MLP....................................................................................................................90 5.1.1.1. Uczenie metodą wstecznej propagacji błędów..................................................90 5.1.1.2. Uczenie metodą gradientów sprzężonych..........................................................98 5.1.2. Sieci RBF..................................................................................................................108 5.1.3. Sieci Kohonena........................................................................................................118 5.1.4. Podsumowanie modeli prognostycznych dla 1. roku leczenia................................123 5.2. Modele dla wzrostu końcowego...................................................................................125 5.2.1. Sieci MLP.................................................................................................................125 5.2.1.1. Uczenie metodą wstecznej propagacji błędów................................................126 5.2.1.2. Uczenie metodą gradientów sprzężonych........................................................134 5.2.2. Sieci RBF..................................................................................................................139 5.2.3. Sieci Kohonena........................................................................................................146 5.2.4. Podsumowanie modeli dla wzrostu końcowego.....................................................151 6. Dyskusja i wnioski........................................................................................................153 6.1. Ocena dokładności modeli............................................................................................153 6.

(7) Spis treści. 6.2. Optymalizacja modeli....................................................................................................155 6.3. Selekcja i badanie wpływu zmiennych wejściowych.....................................................157 6.4. Oryginalne osiągnięcia w pracy.....................................................................................160 6.5. Podsumowanie..............................................................................................................161 6.6. Kierunki dalszych badań................................................................................................161 7. Literatura.....................................................................................................................163 Spis rysunków.................................................................................................................175 Spis tabel.........................................................................................................................181 Dodatek A: Charakterystyki statystyczne zbiorów uczących, walidacyjnych i testowych...183 Pierwszy rok leczenia, sieci MLP...........................................................................................183 Pierwszy rok leczenia, sieci RBF i Kohonena........................................................................184 Zakończenie leczenia, sieci MLP...........................................................................................185 Zakończenie leczenia, sieci RBF i Kohonena.........................................................................186 Dodatek B: Opis zawartości załączonej płyty CD..............................................................187. 7.

(8)

(9) Streszczenie Leczenie ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu (rhGH) jest kosztowne i uciążliwe, ponieważ wymaga podawania dziecku zastrzyków codziennie przez kilka lat. U części pacjentów efekt leczenia nie jest satysfakcjonujący, co oznacza, że nie osiągają oni prawidłowego wzrostu jako osoby dorosłe. Wzrastanie dziecka jest procesem zależnym od wielu różnych czynników, zatem często nie udaje się zidentyfikować przyczyny niezadowalającej skuteczności terapii. Dodatkową trudnością jest stosunkowo rzadkie występowanie zaburzeń podlegających leczeniu rhGH, przez co podjęcie najwłaściwszych decyzji w oparciu o doświadczenie kliniczne pojedynczego specjalisty jest trudne. Z tych względów wskazane jest tworzenie dedykowanych narzędzi wspomagających optymalizację diagnostyki i leczenia dzieci niskorosłych. W rozprawie zaproponowano wykorzystanie w tym celu sztucznych sieci neuronowych (ANN) jako modeli predykcyjnych skuteczności leczenia rhGH u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki, wyrażonej jako wzrost osiągnięty po wskazanym okresie stosowania rhGH. Wybór ANN podyktowany był wielowymiarowością problemu oraz możliwością analizowania zależności występujących w zbiorze danych bez konieczności założenia a priori ich charakteru. Modele neuronowe opracowane zostały w oparciu o dane dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki, leczonych rhGH w Instytucie Centrum Zdrowia. Matki. Polki. (ICZMP). w Łodzi. w. latach. 2004-2016.. Po. konsultacji. z endokrynologami dziecięcymi z ICZMP, zajmującymi się leczeniem rhGH, zidentyfikowano 17 potencjalnych predyktorów skuteczności leczenia w 1. roku i 20 dla całego okresu jego trwania, które następnie autorka rozprawy wykorzystała do wyprowadzenia modeli neuronowych: krótkoterminowych (1 rok) i długoterminowych (do osiągnięcia wzrostu końcowego i zakończenia leczenia). Zbadana została przydatność 3 typów sieci neuronowych: MLP, RBF oraz Kohonena (użyte jako warstwa radialna w sieci podobnej do RBF). Architekturę i parametry uczenia sieci MLP dobrano przy pomocy algorytmu genetycznego, natomiast w przypadku sieci RBF i Kohonena posłużono się metodą siatki przeszukiwania przestrzeni dopuszczalnych wartości parametrów. Dla najlepszych z uzyskanych modeli każdego rodzaju przeprowadzono redukcję nadmiarowych zmiennych objaśniających algorytmem wstecznej eliminacji wejść, bazującym na wytrenowanych sieciach neuronowych. Dzięki temu ograniczono liczbę wejść do około. 9.

(10) połowy początkowej wartości, identyfikując istotne czynniki prognostyczne skuteczności leczenia rhGH. Pokazano również, że zadanie prognozy krótkoterminowej najlepiej realizują sieci MLP, natomiast przy długoterminowej lepiej sprawdziły się sieci RBF. Przy użyciu najdokładniejszych modeli możliwe było wyjaśnienie 45%-50% zmienności odpowiedzi na leczenie w 1. roku i niemal 60% zmienności wzrostu końcowego. W przypadku modeli ze zmniejszoną liczbą zmiennych objaśniających wykonano analizę wrażliwości i wskazano, które z badanych czynników wpływają na skuteczność leczenia ujemnie, a które dodatnio. Podsumowując uzyskane wyniki, stwierdzono, że ANN mogą być wykorzystywane jako narzędzie wspomagające diagnozowanie i leczenie dzieci niskorosłych hormonem wzrostu. Model krótkoterminowy (dla 1. roku terapii) może być przydatny we wczesnej identyfikacji nieadekwatnej odpowiedzi na leczenie w celu podjęcia innych działań terapeutycznych. Model dla całego leczenia pozwala przede wszystkim na ustalenie realistycznych oczekiwań odnośnie wzrostu końcowego pacjenta oraz wskazanie czynników o najistotniejszym znaczeniu dla uzyskania dobrego wyniku całego leczenia.. 10.

(11) Abstract Treatment with recombinant human growth hormone (rhGH) is expensive and bothersome for patients, because a child is subjected to daily injections for a period of several years. Still, in some patients the effect of rhGH administration remains unsatisfactory, which means that they do not achieve normal height in adulthood. Growth depends on numerous different factors, therefore it is often impossible to identify the cause of poor response to growth-promoting therapy. Additionally, diseases treatable with rhGH are relatively rare and it may be very difficult for a single physician to always make the best clinical decisions basing only on their own experience. Due to these reasons there is a need of optimizing diagnosis and treatment of short-stature children by development of dedicated tools. The presented thesis proposes application of artificial neural networks (ANN) as models predicting the efficiency of rhGH treatment (expressed as height gain during indicated period of rhGH administration) in children with growth hormone (GH) deficiency. ANN were selected, since they are suitable to solve multivariate problems, especially when the character of dependencies between variables is not known a priori. Neural models were derived on the basis of the data of GH-deficient patients of Polish Mother’s Memorial Hospital Research Institute (ICZMP) in Lodz, treated between 2004 and 2016. Consultation with paediatric endocrinologists from ICZMP resulted in identification of 17 potential predictors of 1st-year response to rhGH treatment and 20 for final height prediction. Those data were subsequently used by the author of the thesis to train neural networks as models of short-term (1 year) and long-term (whole treatment) outcome of rhGH therapy. Three types of ANN were studied: MLP, RBF and Kohonen network (that were applied as radial layer in RBF-like network). Architecture and training parameters of MLP networks were determined by genetic algorithm, while the same task for RBF and Kohonen networks was realized by a grid search in parameters’ space. The best models of all 3 categories were selected and subjected to input reduction by input cancellation algorithm that removes unnecessary explanatory variables on the basis of trained network. As a result, the numbers of inputs in models were reduced approximately to the half of initial value and significant predictive factors were identified. It was shown that short-term prediction is realized in the most proper way by MLP networks, while RBF networks are better for the long-term one. The most accurate models explained 45-50% of variability in 1 st year response to rhGH. 11.

(12) treatment and almost 60% of variability in final heights of patients. The sensitivity analysis was performed for reduced models and it enabled indication of positive and negative predictors of effectivness of rhGH therapy. The results of experiments, presented in the thesis, led to the conclusion that ANN can be useful tools, aiding diagnosis and rhGH treatment of short-stature children. Short-term model can be applied in order to early identify non-responders (children in whom administration of rhGH is not effective enough) so that they can be treated by other means. Long-term prediction can help preparing a patient for expected outcome of therapy and finding which factors are most important for positive result of whole rhGH treatment.. 12.

(13) Wykaz używanych skrótów. Wykaz używanych skrótów ALS. podjednostka kwasowo-labilna (ang. acid-labile subunit). ANN. sztuczna sieć neuronowa (ang. artificial neural network). BA. wiek kostny (ang. bone age). BMI. wskaźnik masy ciała (ang. body mass index). BMLP. sieć MLP z połączeniami pomostowymi (ang. bridged MLP). BMU. neuron zwycięski (ang. best-matching unit). CPU. procesor (ang. central processing unit). DBS. głęboka stymulacja mózgu (ang. deep brain stimulation). DCNN. głęboka sieć konwolucyjna (ang. deep convolutional neural network). DNN. głęboka sieć neuronowa (ang. deep neural network). FCC. sieć kaskadowa (ang. fully connected cascades). FH. wzrost końcowy (ang. final height). GH. hormon wzrostu, somatotropina (ang. growth hormone, somatotropin). GHD. niedobór hormonu wzrostu (ang. growth hormone deficiency). GHIH. somatostatyna (ang. growth hormone inhibiting hormone, somatostatin). GHRH. somatoliberyna (ang. growth hormone releasing hormone, somatoliberin). GPU. procesor graficzny (ang. graphics processing unit). GRNN. sieć uogólnionej regresji (ang. general regression neural network). IGFBP IGFBP-3. białko wiążące IGF (ang. IGF binding protein) białko wiążące IGF 3 (ang. IGF binding protein 3). IGF IGF-I IGF-II. insulinopodobny czynnik wzrostowy (ang. insulin-like growth factor) insulinopodobny czynnik wzrostowy typu I (ang. insulin-like growth factor I) insulinopodobny czynnik wzrostowy typu II (ang. insulin-like growth factor II). MLP. perceptron wielowarstwowy (ang. multilayer perceptron). MLR. wieloraka regresja liniowa (ang. multiple linear regression). MNLA. wielowymiarowa analiza nieliniowa (ang. multivariate non-linear analysis). NID. diagram interpretacji sieci neuronowej (ang. neural interpretation diagram). PNN. przewlekła niewydolność nerek. PNN. sieć probabilistyczna (ang. probabilistic neural network). PWS. zespół Prader-Willi (ang. Prader-Willi syndrome). RBF. sieć o radialnych funkcjach bazowych (ang. radial basis function network). rhGH. rekombinowany ludzki hormon wzrostu (ang. recombinant human growth hormone). RMSE. pierwiastek błędu średniokwadratowego (ang. root mean squared error). SD. odchylenie standardowe (ang. standard deviation). SDS. wskaźnik odchylenia standardowego (ang. standard deviation score). SNP. somatotropinowa niedoczynność przysadki. SOM. mapa samoorganizująca (ang. self-organizing map). 13.

(14) Wykaz używanych skrótów SSO. sieć synchronizowanych oscylatorów. TPG. wzrost w okresie dojrzewania (ang. total pubertal growth). U-matrix. macierz dystansów (ang. unified distance matrix). u. jednostka rhGH (ang. unit). w. tydzień (ang. week). y. rok (ang. year). ZT. zespół Turner’a (ang. Turner’s syndrome). ♂. płeć męska. ♀. płeć żeńska. 14.

(15) Wykaz używanych symboli. Wykaz używanych symboli Oznaczenia stosowane w opisie struktury pojedynczych neuronów xi. pojedynczy sygnał wejściowy, x 0 – bias. X. wektor sygnałów wejściowych. y ,Y. sygnał wyjściowy. f1. funkcja agregacji. s. wynik agregacji (funkcja f 1 ). f2. funkcja aktywacji. wi. pojedynczy współczynnik wagowy, w 0 – waga dla wejścia bias (x 0). W. wektor wag. u. liczba wejść bez bias, oznaczanego jako 0. x0=1 X. x1 x2. w0. w1 s= f 1 ( X ,W ) w2 wn. y. y=f 2 ( s). xu Oznaczenia stosowane w opisie struktury i uczenia sieci neuronowych L. liczba warstw w sieci (bez wejściowej, oznaczanej jako 0). N Nl. liczba neuronów liczba neuronów w warstwie o numerze l. n. numer iteracji. E(n). błąd sieci w n-tej iteracji uczenia. ε [jl]. błąd j-tego neuronu w warstwie o numerze l. y [l]j. wyjście j-tego neuronu w warstwie o numerze l ( y j =x jq. d [lj ]. wartość oczekiwana wyjścia j-tego neuronu w warstwie o numerze l. x[ijl]. i-te wejście j-tego neuronu w warstwie o numerze l ( x ij = y i. [l ]. [l ]. w ij η. waga i-tego wejścia j-tego neuronu w warstwie o numerze l. α. współczynnik momentum. M. liczba przypadków. [ l]. współczynnik uczenia. 15. ∀ q∈[1, N l+ 1]). [ l+1]. [ l−1]. ).

(16) Wykaz używanych symboli. TR. zbiór uczący. V. zbiór walidacyjny. TS. zbiór testowy. liczba neuronów w warstwach. N0. N 1, ... , N L− 1. NL. warstwa wejściowa 0. warstwa (y) ukryta (e) 1,..., L-1. warstwa wyjściowa L. [ l]. x0 j [ l]. [l]. w0 j [l]. x1 j. [l]. w1 j. yj. [l]. [ l]. x ij. w ij. 16.

(17) Wykaz używanych symboli. Oznaczenia zmiennych w modelach Wejścia BA/CA. stosunek wieku kostnego do metrykalnego. BW SDS. SDS masy urodzeniowej (ang. birth weight SDS). CA. wiek metrykalny (ang. chronological age). D. dawka rhGH (w szczególności początkowa). G. płeć (binarnie: 0 – męska, 1 – żeńska). GA. długość ciąży, z której urodził się pacjent (ang. gestational age). GHG. maksymalny wyrzut GH w teście po podaniu glukagonu. GHK. maksymalny wyrzut GH w teście po podaniu klonidyny. GHN. maksymalne stężenie GH w teście nocnego wyrzutu. H SDS V0. tempo zmian SDS wzrostu przed leczeniem. H SDS V1. tempo zmian SDS wzrostu w 1. roku leczenia. H SDS0. SDS wzrostu w momencie rozpoczęcia leczenia rhGH. HF SDS. SDS wzrostu ojca pacjenta. HM SDS. SDS wzrostu matki pacjenta. IGF-I SDS. SDS stężenia IGF-I sprzed leczenia. IGFBP-3 SDS. SDS stężenia IGFBP-3 sprzed leczenia. Δ IGF SDS. przyrost IGF-I SDS w trakcie 1. roku leczenia. Δ IGFBP-3 SDS przyrost IGFBP-3 SDS w trakcie 1. roku leczenia M SDS. SDS masy ciała sprzed leczenia. PUB. stadium dojrzewania w momencie rozpoczęcia leczenia (binarnie: 0 – okres przedpowkitaniowy, 1 – pacjent w okresie dojrzewania). Wyjścia P H SDS V1. prognozowane tempo zmian SDS wzrostu w 1. roku leczenia. P FH SDS. prognozowana wartość SDS wzrostu końcowego. 17.

(18)

(19) 1. Wstęp. 1. Wstęp 1.1. Motywacja i kontekst podjęcia badań Niedobór wzrostu u dziecka jest zwykle powodem niepokoju rodziców odnośnie stanu jego zdrowia, a u dziecka często powoduje dyskomfort. Przyczyny niskorosłości mogą być różne np. niedożywienie, choroby układu pokarmowego lub zaburzenia hormonalne. W ostatniej z tych kategorii mieści się somatotropinowa niedoczynność przysadki (SNP), której dotyczą modele prezentowane w niniejszej pracy. Choroba ta polega na niewystarczającym wydzielaniu hormonu wzrostu (ang. growth hormone, GH) przez przysadkę mózgową, co prowadzi do zahamowania wzrostu liniowego dziecka oraz do innych niekorzystnych zmian np. zaburzeń mineralizacji kości. Częstość występowania SNP u dzieci szacuje się na od 1:10000 do 1:4000 osób [Hilczer i Lewiński 2004], zatem jest to choroba stosunkowo rzadka. Jej leczenie polega na podawaniu dziecku rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (ang. recombinant human growth hormone, rhGH) przez okres od kilku do kilkunastu lat. Ponieważ rhGH jest białkiem, musi być przyjmowany w formie zastrzyków, a obecnie zarejestrowane i refundowane preparaty mają na tyle krótki okres półtrwania, że należy je podawać codziennie. Dodatkowo koszt terapii jest wysoki i wynosi w zależności od masy ciała pacjenta od kilku do kilkunastu tysięcy złotych rocznie. Uwzględniając, że zwykle dzieci leczone są kilka lat jest to zdecydowanie suma znaczna. Biorąc pod uwagę uciążliwość i koszt terapii rhGH, trzeba uznać za zasadne podjęcie działań prowadzących do optymalizacji jej stosowania przez odpowiednią kwalifikację pacjentów oraz bieżące monitorowanie skuteczności leczenia, mimo że częstość występowania SNP jest stosunkowo niewielka. Postawione wyżej zadanie optymalizacji stosowania leczenia rhGH jest zdecydowanie złożone, ponieważ na wzrastanie dziecka wpływa wiele czynników m.in. hormonalnych i genetycznych. Wielowymiarowość problemu i jego rzadkie występowanie sprawia, że podjęcie najwłaściwszych decyzji tylko w oparciu o doświadczenie kliniczne pojedynczego lekarza jest niezwykle trudne [Ranke i in. 2013]. Rozwiązaniem może być zastosowanie zaawansowanych metod statystycznych do przeanalizowania tego zagadnienia w oparciu o zgromadzone dane, dotyczące leczonych dotychczas dzieci. Do najczęściej stosowanych narzędzi należą modele regresyjne, które na podstawie danych pacjenta sprzed leczenia mają za zadanie dokonać predykcji jego wzrostu po zadanym czasie od rozpoczęcia podawania rhGH. Próby takie opisano m.in. w pracach [Ranke i in. 1999; Albertson Wikland i in. 2000; Schonau i in. 2001; Dahlgren i in. 2007]. Zauważono przede wszystkim, że możliwe jest prognozowanie odpowiedzi na leczenie rhGH oraz, że modele pomagają zidentyfikować czynniki o istotne dla jego skuteczności. Tym samym model o potwierdzonej dokładności może być pomocny podczas kwalifikacji pacjentów do leczenia rhGH. Jeśli obejmuje stosunkowo krótki okres leczenia np. rok, porównanie prognozy z faktycznie uzyskanym wzrostem pacjenta może pozwolić na wczesną identyfikację nieadekwatnej odpowiedzi na leczenie i podjęcie innych, skuteczniejszych działań terapeutycznych. 19.

(20) 1.1. Motywacja i kontekst podjęcia badań. W cytowanych wyżej badaniach, a także innych opisanych dokładniej w podrozdziale 2.4, wykorzystywano zarówno modele liniowe jak i nieliniowe, jednak nie znaleziono prac innych autorów, w których używano by sieci neuronowych. Nie są także dostępne modele wykonane w oparciu o dane dzieci leczonych w Polsce, a zastosowanie tych, które wyprowadzono dla innych populacji może nie dawać zadowalających efektów ze względu na różnice wzrostu pomiędzy nimi. Z tych powodów, jak również ze względu na wspomnienie wyżej uciążliwości i koszty terapii rhGH, zdecydowano się na podjęcie tego tematu.. 1.2. Cel i teza pracy Za cel pracy postawiono opracowanie modeli predykcyjnych skuteczności leczenia rhGH u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki w oparciu o różne typy sztucznych sieci neuronowych (ang. artificial neural networks, ANN); przy czym za miarę tej skuteczności uważa się uzyskany wzrost pacjenta. Realizacja tego zadania obejmuje zarówno uzyskanie modelu o możliwie wysokiej dokładności, jaki i wskazanie czynników wpływających na skuteczność terapii hormonem wzrostu. W związku z tym sformułowano następującą tezę rozprawy:. Wykorzystanie sieci neuronowych umożliwia predykcję skuteczności leczenia hormonem wzrostu u dzieci oraz wskazanie czynników ją warunkujących. Aby wykazać słuszność powyższej tezy wyprowadzono modele neuronowe, prognozujące skuteczność leczenia w 1. roku leczenia oraz w całym okresie jego trwania (do uzyskania przez pacjenta wzrostu końcowego). Wykorzystano do tego celu dane kliniczne dzieci leczonych w Instytucie Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi. Dla każdego z analizowanych okresów opracowano modele w formie sieci typu perceptronu wielowarstwowego (ang. multilayer perceptron, MLP), sieci o radialnych funkcjach bazowych (ang. radial basis function networks, RBF) oraz sieci Kohonena. W celu wskazania istotnych predyktorów zaimplementowano algorytm redukcji nadmiarowych wejść sieci neuronowych. Przeprowadzono również analizę wrażliwości, pozwalającą stwierdzić, jak poszczególne parametry wpływają na prognozę, w tym czy zależności są liniowe czy nie. Postawiona teza ma zarówno znaczenie praktyczne, jak i teoretyczne. Pierwsze z nich polega na możliwości zastosowania modelu jako narzędzia wspomagającego podejmowanie decyzji klinicznych przez lekarza. Ponieważ prognozy opierają się o dane konkretnych pacjentów, ich uwzględnienie prowadzi do indywidualizacji leczenia. Wytrenowana sieć może także pełnić rolę narzędzia poznawczego przez wskazanie związków między wzrastaniem pacjenta a innymi parametrami klinicznymi.. 20.

(21) 1.3. Układ pracy. 1.3. Układ pracy Rozprawa składa się z następujących rozdziałów: 1. Wstęp - przedstawia ogólny zarys badanego problemu oraz tezę pracy. 2. Zaburzenia wzrastania i ich leczenie - składa się z 4 sekcji i dotyczy zagadnień związanych ze wzrastaniem i jego zaburzeniami. Pierwszy podrozdział opisuje fizjologię wzrastania, drugi jego zaburzenia, trzeci wskazania do terapii hormonem wzrostu oraz standardy jej prowadzenia. Ostatni, czwarty podrozdział stanowi przegląd literatury prezentującej modele predykcyjne skuteczności leczenia rhGH u pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki. 3. Sieci neuronowe i możliwości ich zastosowania w medycynie - podzielony został na 4 główne podrozdziały. Pierwszy z nich opisuje modele sztucznych neuronów, drugi architektury i metody uczenia sieci neuronowych ze szczególnym uwzględnieniem tych wykorzystywanych w opisywanych badaniach. Sekcję trzecią poświęcono zagadnieniu optymalizacji modeli, na które składają się ustalenie odpowiedniej struktury sieci neuronowej, wybór algorytmu uczenia i techniki selekcji zmiennych wejściowych. Podrozdział czwarty jest przeglądem biomedycznych zastosowań sieci neuronowych. 4. Metodyka badawcza - składa się z 3 głównych sekcji. Pierwsza z nich charakteryzuje dane, które wykorzystano do uczenia i walidacji modeli neuronowych. Druga wskazuje wykorzystane narzędzia informatyczne. Trzecia, najistotniejsza sekcja przedstawia sposób konstruowania modeli skuteczności leczenia rhGH. Znajdują się w niej opisy algorytmów optymalizacji struktury sieci i redukcji wejść, a także wykorzystanych metod analizy zależności między wejściami a wyjściem w gotowych modelach. 5. Wyniki - rozdział podzielony został na 2 główne części, prezentujące osobno wyniki prognozowania wzrastania w 1. roku leczenia oraz predykcję wzrostu końcowego tj. uzyskanego po zakończeniu leczenia. W obrębie każdej części wydzielono sekcje dotyczące różnych typów sieci neuronowych, a na końcu przedstawiono porównanie najdokładniejszych modeli z każdej kategorii. 6. Dyskusja i wnioski - rozdział podzielono na 6 części. Pierwsza z nich stanowi ocenę jakości uzyskanych rozwiązań w kontekście prac innych autorów. Kolejne dwie podsumowują wnioski płynące z optymalizacji modeli i selekcji wejść. Podrozdział 4. wskazuje najważniejsze oryginalne osiągnięcia pracy, a 5. jest podsumowaniem sposobów wykazania prawdziwości tezy, postawionej na początku rozprawy. W ostatniej części przedstawiono kilka możliwości rozwinięcia opisanych badań.. 21.

(22)

(23) 2. Zaburzenia wzrastania i ich leczenie. 2. Zaburzenia wzrastania i ich leczenie Obserwacja wzrastania dzieci i młodzieży należy do podstawowych elementów oceny stanu ich zdrowia. Wzrost jest procesem złożonym, a jego zaburzenia mogą być objawem różnych chorób, które wymagają odmiennych sposobów leczenia w zależności od przyczyny. Powody wystąpienia zaburzeń wzrastania wiążą się ściśle z jego fizjologią, która będzie tematem podrozdziału 2.1. Procesy, które mogą prowadzić do spowolnienia lub zahamowania wzrostu dziecka zostaną opisane w podrozdziale 2.2, natomiast kolejny podrozdział (2.3) będzie poświęcony tym spośród nich, które podlegają leczeniu hormonem wzrostu. Ostatnia część niniejszego rozdziału (2.4) dotyczyć będzie zastosowania modeli predykcyjnych jako narzędzi wspomagających personalizację tego typu terapii.. 2.1. Fizjologia wzrastania Rozwój organizmu człowieka zaczyna się w momencie poczęcia i trwa zwykle kilkanaście lat aż do osiągnięcia pełnej dojrzałości fizycznej. Charakterystyczną cechą tego okresu jest wzrost liniowy ciała, powiązany przede wszystkim z wydłużaniem się kości. Zakończenie wzrastania następuje wskutek przekształcenia chrząstek nasadowych w kość, co uniemożliwia dalszy wzrost szkieletu. Ze względu na zmiany w dynamice procesu wzrastania dzielimy go na 4 etapy [Wei i Gregory 2009]: 1. okres prenatalny, 2. niemowlęctwo, 3. dzieciństwo, 4. okres dojrzewania. W okresie płodowym wzrost jest najbardziej dynamiczny, przez co długość ciała noworodka stanowi ok. 30% ostatecznego wzrostu człowieka. W okresie niemowlęcym tempo wzrastania jest nadal duże, ale szybko spada przez pierwsze 2-3 lata życia dziecka. Po tym okresie większość zdrowych dzieci utrzymuje w przybliżeniu stałą pozycję centylową na siatce wzrastania, choć zdarzają się wyjątki [Cuttler i in. 2016]. Przykładowa siatka opracowana na podstawie polskich danych jest widoczna na Rys. 2.1, a poszczególne krzywe na rysunku odpowiadają wartościom 3., 10., 25., 50., 75., 90. i 97. centyla wzrostu dla badanej populacji, co pozwala na stwierdzenie, czy konkretne dziecko rośnie w prawidłowym tempie. Przed okresem dojrzewania płciowego przeciętnie tempo wzrastania nieco się zmniejsza, natomiast po jego rozpoczęciu wyraźnie wzrasta, co na siatce centylowej będzie widoczne jako zwiększenie nachylenia krzywych. Podobnie jak samo dojrzewanie skok wzrostowy występuje wcześniej u dziewczynek (ok. roku przed pierwszą miesiączką) niż u chłopców, jednak u obu płci zauważalna jest wyraźna zmienność międzyosobnicza czasu jego wystąpienia (odległości między centylami są dla dzieci w tym przedziale wiekowym 23.

(24) 2.1. Fizjologia wzrastania. zdecydowanie większe niż u młodszych). Przyspieszenie tempa wzrastania wiąże się ściślej z dojrzałością kośćca (wyrażaną jako tzw. wiek kostny) niż bezpośrednio z wiekiem metrykalnym i najszybszy wzrost ma miejsce przy wieku kostnym (ang. bone age, BA) 12 lat u dziewczynek i 13 lat u chłopców [Cuttler i in. 2016]. Zakończenie wzrastania następuje natomiast w momencie zarośnięcia płytek wzrostowych kości długich przy BA 14 lat u płci żeńskiej i 16 lat u męskiej. Późniejsze dojrzewanie i dłuższy okres wzrastania skutkują osiąganiem przez dorosłych mężczyzn wzrostu wyższego od kobiet przeciętnie o ok. 13 cm (wg polskich norm średni wzrost kobiet wynosi 165,7 cm, a mężczyzn 178,8 cm [Palczewska i Niedźwiecka 2001]). [Palczewska i Niedźwiecka 2001] [Smyczyńska 2016]. Rys. 2.1: Siatki centylowe wzrostu chłopców (po lewej) i dziewcząt (po prawej) od 1. do 18. roku życia. Opracowanie własne na podstawie polskich danych z [Palczewska i Niedźwiecka 2001] na potrzeby aplikacji „Kalkulator wzrostowy” [Smyczyńska 2016].. Na każdym etapie rozwoju wzrost reguluje wiele różnych czynników m.in. o charakterze genetycznym, hormonalnym i środowiskowym, przy czym siła oddziaływania każdego z nich może zmieniać się wraz z wiekiem dziecka. Okres prenatalny charakteryzuje się najszybszym rozwojem organizmu człowieka, a wzrost regulowany jest głównie przez odpowiednie odżywianie i stan zdrowia matki, funkcjonowanie łożyska oraz czynniki genetyczne. Za najistotniejsze uważa się dostarczenie płodowi odpowiedniej ilości substancji odżywczych oraz tlenu, do czego niezbędne jest prawidłowo rozwinięte łożysko oraz właściwa dieta kobiety ciężarnej. Wśród hormonów regulujących wzrost płodu największe znaczenie mają insulinopodobne czynniki wzrostowe (ang. insulin-like growth factors, IGF): IGF-I 24.

(25) 2.1. Fizjologia wzrastania. i IGF-II [Cuttler i in. 2016], przy czym częściowo pochodzą one od organizmu matki, a w późniejszym okresie ciąży są również wytwarzane przez płód i łożysko. Znaczenie pozostałych hormonów, w tym również hormonu wzrostu (ang. growth hormone, GH), uznaje się w tym okresie za mniej istotne niż później. U niemowląt odżywianie pozostaje w dalszym ciągu bardzo ważnym wyznacznikiem prawidłowego rozwoju somatycznego, jednak relatywnie na znaczeniu zyskują także czynniki hormonalne. Wraz z wiekiem dziecka coraz większą rolę w procesach wzrastania odgrywają hormony podwzgórzowe i przysadkowe. Najpóźniej we wczesnym dzieciństwie (a być może już pod koniec ciąży) wykształcają się u dziecka mechanizmy regulacji hormonalnej procesów wzrostowych. Hormon wzrostu, będący białkiem o masie cząsteczkowej ok. 22 kDa, zaczyna być produkowany i wydzielany przez przysadkę mózgową już u płodu. Jego sekrecja jest stymulowana przez pochodzącą z podwzgórza somatoliberynę (ang. growth hormone-releasing hormone, GHRH) – peptyd zbudowany z 44 aminokwasów. Z kolei jego wydzielanie jest ograniczane przez somatostatynę (ang. growth hormone–inhibiting hormone, GHIH), która również jest hormonem peptydowym wydzielanym przez podwzgórze. Zarówno GHRH jak i GHIH oddziałują na przysadkę poprzez wiązanie z odpowiednimi receptorami w jej komórkach i aktywację komórkowych szlaków sygnałowych. GH oddziałuje na tkanki bezpośrednio (np. na chondrocyty w płytce wzrostowej) i pośrednio, przy czym nie wszystkie efekty związane są ze wzrostem [Kumar i Menon 2013]. Receptory GH wykryto w większości tkanek [Kopchick i in. 2016]; stwierdzono także, że związanie cząsteczki GH aktywuje różne szlaki sygnałowe. Do najważniejszych efektów należy stymulacja syntezy IGF-I i jego białek wiążących (ang. IGF binding proteins, IGFBP) w dużej ilości w wątrobie i mniejszej w pozostałych tkankach. IGF-I, oddziałując na receptory w tkankach, stymuluje syntezę DNA, podział i różnicowanie komórek, zapobiega śmierci komórek, a także wpływa na syntezę białek i metabolizm węglowodanów [Clemmons 2016]. Białka wiążące IGF, szczególnie IGFBP-3, wydłużają jego okres półtrwania w krwiobiegu i wpływają na dostępność biologiczną dla komórek; niektóre wiążą również drugie białko: podjednostkę kwasowo-labilną (ang. acid-labile subunit, ALS), co dodatkowo zwiększa trwałość kompleksu. Cały mechanizm regulacji hormonalnej wzrostu (Rys. 2.2) domykają sprzężenia zwrotne, powodujące ograniczenie syntezy poszczególnych substancji stymulujących [Wong i in. 2006] w następujący sposób: •. zwiększenie stężenia hormonu wzrostu powoduje ograniczenie wydzielania GHRH w podwzgórzu oraz syntezy samego GH w przysadce,. •. wzrost stężenia IGF-I hamuje sekrecję hormonu wzrostu oraz GHRH.. 25.

(26) 2.1. Fizjologia wzrastania. PODWZGÓRZE. GHRH +. GRELINA +. GHIH PRZYSADKA. ŻOŁĄDEK. IGF-I GH. GH. IGF-I IGF-I. WĄTROBA. IGF-I. KOŚCI, MIĘŚNIE I INNE TKANKI. Rys. 2.2: Schemat regulacji wydzielania hormonu wzrostu. "+" oznacza wpływ pobudzający na wydzielanie GH, "-" wpływ hamujący.. W efekcie złożonego mechanizmu regulacji hormon wzrostu wydzielany jest pulsacyjnie (podobnie jak GHRH) i jego stężenie we krwi nie jest stałe, co niekiedy próbuje się odwzorować w formie modeli matematycznych. Przykładowo, model z pracy [MacGregor i Leng 2005] opisuje podwzgórzową regulację wydzielania GH pod wpływem GHRH i GHIH, uwzględniając aktywność neuronów stymulujących sekrecję GHRH i wzajemny wpływ stężeń poszczególnych hormonów. Zaobserwowano również, że stymulujący wpływ na wydzielanie hormonu wzrostu mogą mieć inne substancje np. produkowana przez żołądek grelina. Poza tym, dla prawidłowego wzrastania niezbędna jest również normalna praca innych gruczołów dokrewnych, a szczególnie odpowiednie wydzielanie tyroksyny przez tarczycę i insuliny przez trzustkę.. 26.

(27) 2.1. Fizjologia wzrastania. W okresie dojrzewania do czynników regulujących wzrost dołączają hormony płciowe. Zarówno hormony męskie (androgeny) i żeńskie (estrogeny) przyspieszają wzrastanie przez stymulację wzrostu kości i chrząstki wzrostowej oraz dodatni wpływ na wydzielanie hormonu wzrostu i IGF-I [Cuttler i in. 2016], którego stężenie znacząco rośnie w trakcie pokwitania. Stąd, przy prawidłowym wydzielaniu GH, tempo wzrastania u dojrzewających dzieci zauważalnie się zwiększa. Wiadomo także, że estrogeny (występujące w niewielkich ilościach również u mężczyzn) powodują przekształcenie chrząstek nasadowych w kość i tym samym zakończenie wzrostu kości. Wcześniejsze dojrzewanie i wydzielanie estrogenów u dziewcząt powoduje, że szybciej osiągają wzrost końcowy i jako dorosłe są przeciętnie niższe od mężczyzn. Omawiając fizjologię wzrastania nie można pominąć wpływu czynników genetycznych, które według szacunków odpowiadają za wzrost końcowy w 70-90% [Wei i Gregory 2009]. Identyfikacja wszystkich genów odpowiedzialnych za wzrost jest niezwykle trudna, ponieważ sam proces jest bardzo złożony. Można wskazać 2 grupy genów związanych ze wzrostem [Ogata 2006]: •. Główne geny odpowiedzialne za wzrost, np. kodujące GH, IGF-I, ich receptory oraz odpowiadające za rozwój szkieletu. Ich mutacje mają bardzo znaczny wpływ na wzrost, przez co badanie genetyczne może być w tym przypadku przydatne w diagnostyce zaburzeń wzrastania.. •. Podrzędne geny wpływające na wzrost, które odpowiadają za naturalnie występującą zmienność wzrostu wewnątrz populacji, ale żaden z nich pojedynczo nie wywiera drastycznego wpływu na wzrastanie.. Geny w połączeniu z wpływem środowiska decydują także o różnicach we wzroście populacji o różnym pochodzeniu etnicznym. Do czynników zewnętrznych mających wpływ na wzrost zaliczyć można: sposób odżywiania, poziom aktywność fizycznej, socjoekonomiczne warunki życia, sposób sprawowania opieki nad dzieckiem (prawidłowy lub patologiczny) oraz środowisko (zanieczyszczenia, położenie geograficzne). Wiadomo, że dzieci żyjące w trudnych warunkach, zarówno materialnych jak i psychospołecznych, osiągają niższy wzrost niż ich rówieśnicy mający korzystniejsze otoczenie. Systematyczna poprawa warunków życia skutkuje natomiast podwyższeniem przeciętnego wzrostu, co w skali globalnej obserwujemy jak trend sekularny. Podsumowanie najważniejszych czynników wpływających na wzrost zebrano na Rys. 2.3.. 27.

(28) 2.1. Fizjologia wzrastania. hormony płciowe. hormony tarczycy GH, GHRH, GHIH HORMONY. insulina. wpływ wzrostu rodziców. IGF-I + IGFBP prawidłowa opieka. WZROST. odżywianie ŚRODOWISKO ŻYCIA. GENY pochodzenie etniczne. klimat. stres. geny GH, IGF-I i ich zanieczyszczenia receptorów Rys. 2.3: Schemat obrazujący najważniejsze czynniki wpływające na wzrost.. 2.2. Zaburzenia wzrastania Zaburzenia wzrastania należą do najczęstszych powodów wizyt pacjentów u lekarza pediatry [Wei i Gregory 2009]. Za wzrost odbiegający od normy uważa się wartość poniżej 3. lub powyżej 97. centyla dla danej populacji, przy czym niski wzrost budzi niepokój pacjentów i rodziców częściej niż wysoki, mimo że rozkład wzrostów w populacji jest w przybliżeniu normalny, zatem oba typy odchylenia od normy występują równie często. Ponieważ temat rozprawy wiąże się z niedoborem wzrostu, zagadnienia związane z nadmiernym wzrostem nie będą dalej rozważane. Ze względu na złożoność samego procesu wzrastania, jego zaburzenia mogą mieć wiele różnych przyczyn i wymagać różnego sposobu postępowania. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy medycznej niski wzrost dziecka może wynikać z [Cuttler i in. 2016]: 1. przyczyn genetycznych, 2. nieprawidłowości w rozwoju płodowym, 3. zaburzeń odżywiania, 4. przyczyn psychospołecznych, 5. zaburzeń hormonalnych, 6. innych chorób przewlekłych, 7. innych nieznanych przyczyn (tzw. idiopatyczny niedobór wzrostu). W skali globalnej najczęstszą przyczyną niskiego wzrostu jest niedożywienie ilościowe (spożywanie niewystarczającej ilości pożywienia) lub jakościowe (niedobór poszczególnych 28.

(29) 2.2. Zaburzenia wzrastania. substancji odżywczych przy odpowiednim bilansie energetycznym). W krajach rozwiniętych problem ten dotyczy w zasadzie wyłącznie dzieci zaniedbanych, pochodzących ze środowisk patologicznych. Objawy podobne do niedożywienia mogą towarzyszyć chorobom przewlekłym przewodu pokarmowego lub zaburzeniom odżywiania. Inne niehormonalne choroby hamujące wzrastanie to np. zakażenia pasożytnicze oraz nowotwory. Wśród hormonalnych przyczyn zahamowania wzrastania wymienić należy: niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy, zaburzenia sekrecji hormonów płciowych, nadczynność nadnerczy, niedostosowane do potrzeb wydzielanie insuliny, patologie w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej oraz niewrażliwość na hormon wzrostu. Ponadto niski wzrost dziecka może być skutkiem zaburzeń w okresie płodowym. Mogą one wynikać z nieprawidłowej pracy łożyska, nieodpowiedniego odżywiania matki, wcześniactwa, płodowego zespołu alkoholowego lub innych nie zawsze znanych przyczyn. W wielu przypadkach wzrost ulega samoczynnej normalizacji w pierwszych latach życia, ale zdarzają się również sytuacje wymagające leczenia. Przyczyny genetyczne niskorosłości obejmują zarówno nietypowe warianty prawidłowego wzrastania – np. konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania – jak i poważne choroby o podłożu genetycznym. Należą do nich m.in. dysplazje kostne, zespół Turner’a (delecja jednego z chromosomów X u kobiety), zespół Prader-Willi, zespół Noonan oraz mutacje genów GH i IGF-I oraz ich receptorów [Cuttler i in. 2016]. Mutacje zaburzające wzrastanie mogą dotykać pojedynczych głównych genów odpowiadających za wzrost lub obejmować większe fragmenty genomu. Spośród wszystkich powyższych zaburzeń wzrastania tylko niektóre wiążą się z opisaną w rozdziale 2.1 osią wydzielania GH i IGF-I. Do tej grupy należą: •. Niedobór hormonu wzrostu (ang. growth hormone deficiency, GHD) – zaburzenie polegające na wydzielaniu niewystarczającej ilości GH przez przysadkę lub w sytuacji skrajnej całkowitym braku jego sekrecji. Obniżone wydzielanie GH występuje m.in. w somatotropinowej niedoczynności przysadki (jako jedyne zaburzenie), niektórych przypadkach wielohormonalnej niedoczynności przysadki (wraz z deficytami innych hormonów). Może być także skutkiem defektu anatomicznego przysadki, uszkodzenia przysadki w wyniku urazu, zastosowania radioterapii nowotworu centralnego układu nerwowego lub hipofizektomii (chirurgiczne usunięcie przysadki, najczęściej spowodowane obecnością nowotworu).. •. Niewrażliwość na hormon wzrostu – zaburzenie, w którym mimo wydzielania przez przysadkę wystarczających ilości GH nie obserwuje się jego działania, a przede wszystkim syntezy IGF-I. Przyczyną może być defekt genetyczny receptora hormonu wzrostu lub synteza nieprawidłowej cząsteczki GH [Cuttler i in. 2016], która jest wykrywalna metodami laboratoryjnymi (prawidłowa immunoreaktywność w testach), ale nie wykazuje aktywności biologicznej.. 29.

(30) 2.2. Zaburzenia wzrastania. Opisane wyżej przyczyny niedoboru wzrostu są bardzo zróżnicowane i wymagają zastosowania różnych rozwiązań, a leczenie hormonem wzrostu jest tylko jednym z nich, mającym zastosowanie tylko w części przypadków. Jeśli problemem jest zaniedbanie dziecka przez patologiczną rodzinę, właściwym rozwiązaniem jest zwykle przeniesienie go do odpowiedniejszego środowiska i zapewnienie prawidłowej opieki. U dzieci chorych przewlekle poprawę wzrastania w większości przypadków uzyskuje się poprzez leczenie choroby, która jest przyczyną spowolnienia wzrostu np. w przypadku celiakii po wprowadzeniu diety bezglutenowej. Spośród zaburzeń genetycznych i hormonalnych także tylko niektóre podlegają leczeniu hormonem wzrostu, a często należy zastosować inne leki. Przykładowo, przy niedoczynności tarczycy podaje się tyroksynę, czyli hormon którego organizm chorego sam nie wytwarza w dostatecznej ilości. Nawet w obrębie samych chorób związanych z niewrażliwością na hormon wzrostu leczenie będzie różne w zależności od przyczyny: gdy organizm wytwarza nieaktywny hormon wzrostu skuteczne będzie podanie prawidłowego GH, natomiast przy defekcie receptora podaje się IGF-I. Ze względu na złożoność problemu stworzono szczegółowe zasady diagnozowania zaburzeń wzrastania i stosowania hormonu wzrostu, które będą tematem kolejnego podrozdziału.. 2.3. Diagnostyka dzieci niskorosłych i leczenie hormonem wzrostu Fakt wytwarzania przez przysadkę substancji promującej wzrastanie odkryto w 1921 r. przez podawanie szczurom roztworu zawierającego ekstrakt z przysadek bydlęcych. Dzięki temu odkryto, że u ssaków istnieje hormon odpowiedzialny za wzrost, choć nie dysponowano wówczas narzędziami pozwalającymi na jego dokładniejsze zbadanie. Drugim istotnym wynikiem tych badań było ustalenie drogi podania tego hormonu: zastrzyki były skuteczne, natomiast podanie doustne nie (obecnie wiadomo, że hormon wzrostu jest białkiem i ulega strawieniu w przewodzie pokarmowym po podaniu doustnym). Powyższe wnioski zastosowano pod koniec lat 50. XX wieku podczas pierwszych prób leczenia niskorosłości hormonem wzrostu (zwanym również somatotropiną). Lek uzyskiwano wówczas przez oczyszczenie ekstraktów z przysadek osób zmarłych, ponieważ GH pochodzący od większości zwierząt okazał się u ludzi nieskuteczny w przeciwieństwie np. do insuliny. Tego typu leczenie stwarzało wiele problemów, a jako pierwsze ujawniły się trudności z pozyskaniem odpowednich ilości GH, wystarczających dla wszystkich chorych. Później stwierdzono także, że ekstrakcja preparatu z tkanek ludzkich niesie poważne ryzyko przenoszenia zakażeń z ciał zmarłych na pacjentów m.in. nieuleczalnej choroby CreuzfeldtaJacoba, co ostatecznie poskutkowało zaniechaniem stosowania GH pochodzenia naturalnego u ludzi [Ayyar 2011]. Rozwiązanie powyższych problemów przyniosło dopiero zsyntetyzowanie rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH) przy użyciu metod biotechnologii i inżynierii genetycznej. Obecnie rhGH jest wytwarzany w hodowlach komórek ludzkich lub częściej 30.

(31) 2.3. Diagnostyka dzieci niskorosłych i leczenie hormonem wzrostu. w hodowlach genetycznie zmodyfikowanych bakterii Escherichia coli, do których DNA wprowadzono gen ludzkiego hormonu wzrostu i wymuszono jego ekspresję [Flodh 1986]. Uzyskany preparat jest następnie oczyszczany z pozostałości komórek i innych zbędnych substancji. Dzięki temu dostępność leku przestała być ograniczona przez konieczność uzyskania go z ludzkich przysadek; usunięty został również problem zagrożenia przeniesieniem chorób zmarłego na leczone dziecko. Trzeba jednak zaznaczyć, że terapia nadal jest kosztowna i uciążliwa, ponieważ standardowe preparaty muszą być przechowywane w lodówce i podawane dziecku codziennie w formie zastrzyków (w fazie badań klinicznych są preparaty o przedłużonym działaniu do podawania raz na 1-2 tygodnie). W Polsce refundowane leczenie rhGH może zostać podjęte na wniosek lekarza z ośrodka uprawnionego do prowadzenia takiej terapii. Wniosek jest rozpatrywany przez Zespół Koordynacyjny ds. Stosowania Hormonu Wzrostu. Podstawą do rozpoczęcia terapii jest zakwalifikowanie pacjenta do jednego z 5 terapeutycznych programów zdrowotnych dla następujących grup chorych [Zespół Koordynacyjny ds. Stosowania rhGH 2017]: 1. dzieci niskorosłych z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP), 2. niskorosłych dziewcząt z zespołem Turner’a (ZT), 3. niskorosłych dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek (PNN), 4. pacjentów z zespołem Prader-Willi (ang. Prader-Willi syndrome, PWS), 5. niskorosłych dzieci urodzonych jako zbyt małe w porównaniu do czasu trwania ciąży. Najczęstszą przyczyną podawania hormonu wzrostu u dzieci jest somatotropinowa lub wielohormonalna niedoczynność przysadki. Ponieważ prezentowane w rozprawie modele dotyczą pacjentów z izolowaną somatotropinową niedoczynnością przysadki, leczonych w ramach programu lekowego z pkt. 1 powyżej, w dalszej części pracy właśnie to rozpoznanie zostanie omówione szerzej wraz z zasadami kwalifikacji do leczenia rhGH. Kryteria kwalifikacji do refundowanej terapii rhGH obejmują [Ministerstwo Zdrowia 2016]: 1. wzrost poniżej 3. centyla w odniesieniu do polskich norma dla wieku i płci dziecka, 2. tempo wzrastania poniżej 1 SD (odchylenie standardowe, ang. standard deviation) w odniesieniu do norm dla populacji polskiej, przy czym wymagana jest co najmniej 6-miesięczna obserwacja w ośrodku uprawnionym do prowadzenia terapii rhGH, 3. opóźniony wiek kostny, oceniony przez lekarza metodą Greulich’a Pyle [Greulich i Pyle 1993], 4. wykluczenie innych przyczyn niskorosłości, m.in. chorób przewodu pokarmowego, 5. wyrzut hormonu wzrostu poniżej 10 ng/ml w 2-godzinnym teście nocnego wydzielania GH, 6. wyrzut hormonu wzrostu poniżej 10 ng/ml w 2 testach stymulacyjnych.. 31.

(32) 2.3. Diagnostyka dzieci niskorosłych i leczenie hormonem wzrostu. Program lekowy i rekomendacje towarzystw naukowych wymagają przeprowadzenia u pacjentów różnych badań, z których część wymieniono już w kryteriach kwalifikacji. Ponieważ ich wyniki będą w dalszej części pracy danymi wejściowymi modeli, zasadne wydaje się ich nieco dokładniejsze opisanie w tym miejscu. Pierwszym elementem diagnostyki dzieci niskich są pomiary wzrostu. Aby zapewnić ich jak najwyższą dokładność postawiono wymóg wykonywania ich w ośrodku uprawnionym do leczenia rhGH, przy użyciu odpowiednio skalibrowanego stadiometru. Po stwierdzeniu, że wzrost i tempo wzrastania dziecka mają wartości niższe od dolnej granicy normy, może zostać podjęta dalsza diagnostyka. Wykonywane są 3 testy wyrzutu hormonu wzrostu. Pierwszy z nich – test nocnego wydzielania – polega na pobraniu od pacjenta kilku próbek krwi: pierwsza pobierania jest godzinę po zaśnięciu, a następne co 30 min przez co najmniej 2 godziny. Dwa kolejne testy odbywają się rano w różne dni. Po pobraniu pierwszej próbki krwi pacjentowi podaje się czynnik stymulujący wydzielanie GH np. glukagon, klonidynę, insulinę, GHRH, syntetyczne analogi greliny, preparaty L-DOPA. Następnie wykonuje się oznaczenia stężenia GH podobnie jak w teście nocnym najczęściej co 30 minut. W przypadku wszystkich testów pod uwagę brana jest wartość maksymalna i jeśli nie przekracza ona 10 ng/ml można stwierdzić niedobór hormonu wzrostu, zgodnie z wyżej wspomnianymi kryteriami. Kolejnym wymaganym badaniem jest RTG dłoni i nadgarstka ręki niedominującej (u większości dzieci lewej), służący do wyznaczenia wieku kostnego. BA określa najczęściej lekarz specjalista na podstawie atlasu standardów [Greulich i Pyle 1993], choć obecnie pojawiają się również zautomatyzowane metody jego wyznaczania, oparte o komputerową analizę obrazu [Thodberg i in. 2009]. Konieczne jest także badanie obrazowe (najczęściej MRI) okolicy przysadki w celu stwierdzenia, czy niedobór GH nie wynika z jej defektu anatomicznego lub obecności guza. Do często zlecanych, choć nieuwzględnionych w opisie programu lekowego jako obligatoryjne przy kwalifikacji badań, należą: pomiar stężeń IGF-I i IGFBP-3 (badanie IGF-I jest wymagane w trakcie leczenia, a poziom sprzed leczenia pozwala stwierdzić, czy podanie rhGH faktycznie spowodowało zwiększenie wydzielania IGF-I), pomiar masy ciała oraz ocena stadium dojrzewanie w skali Tanner’a. O ile to możliwe zbiera się również informacje dotyczące wzrostu rodziców i rodzeństwa dziecka w celu stwierdzenia ewentualnej rodzinnej skłonności do niskiego wzrostu, a także dane okołoporodowe. Po wykonaniu diagnostyki, stwierdzającej niedobór hormonu wzrostu i pozytywnym rozpatrzeniu wniosku o włączenie pacjenta do programu lekowego pacjent i/lub jego rodzice są szkoleni w zakresie podawania zastrzyków rhGH przy użyciu specjalnego wstrzykiwacza. Następnie leczenie jest kontynuowane przez kilka lat aż do spełnienia przez pacjenta kryteriów jego zakończenia, które obecnie są następujące [Ministerstwo Zdrowia 2016]: 1. osiągnięcie wieku kostnego 16 lat przez dziewczynkę lub 18 lat przez chłopca, 2. tempo wzrastania poniżej 3 cm/rok u dziewczynki z BA poniżej 14 lat lub chłopca z BA poniżej 16 lat, 32.

(33) 2.3. Diagnostyka dzieci niskorosłych i leczenie hormonem wzrostu. 3. rezygnacja pacjenta/opiekuna prawnego z kontynuacji terapii, 4. wystąpienie poważnych powikłań, wymienionych w cytowanym dokumencie.. 2.4. Zastosowanie modeli Modele matematyczne są stosowane do analizowania terapii rhGH przede wszystkim z potrzeby jak najwcześniejszej predykcji jego skuteczności, ponieważ zdarzają się pacjenci, którzy mimo leczenia nie osiągają prawidłowego wzrostu końcowego [Ranke 2000]. Ze względu na dużą liczbę czynników, które mogą wpływać na wzrost dziecka często trudno znaleźć przyczyny niesatysfakcjonującego wyniku terapii, a tym bardziej przewidzieć go na wcześniejszym etapie lub jeszcze przed rozpoczęciem leczenia. Do pogłębionej analizy tego wielowymiarowego problemu zaczęto stosować modele, które pozwalają m.in. na wskazanie, jakie parametry i w jaki sposób wpływają na wzrastanie dzieci leczonych rhGH. Ponadto modele powinny przynosić również wymierne korzyści dla pacjenta, w postaci [Wit i in. 2013]: •. wczesnej identyfikacji dzieci, które nie reagują (lub nie zareagują) na terapię rhGH oraz podjęcia dalszej diagnostyki i ewentualnie innego leczenia,. •. dobrania optymalnej dawki rhGH,. •. uzyskania informacji o możliwych do osiągnięcia efektach terapeutycznych i ustalenia realnych oczekiwań pacjenta co do jego końcowego wzrostu.. Opisane w literaturze modele różnią się między sobą w wielu aspektach, takich jak wybór metody modelowania, zmiennych wejściowych oraz grupy pacjentów. Najważniejsze cechy poszczególnych rozwiązań i wnioski autorów zostały zacytowane w poniższym tekście, natomiast szczegółowe informacje o każdym modelu znajdują się w tabelach. Tabela 2.1 zawiera dane o zastosowanych metodach statystycznych, dokładności modeli, wielkości zbioru danych. Błąd modeli (podawany przez wszystkich autorów jako odchylenie standardowe składnika resztowego) pozostawiono w takich jednostkach, jakie występowały w oryginalnej publikacji (SD oznacza odchylenie standardowe i może być przeliczone na cm przez pomnożenie przez wartość SD dla wieku i płci zawartą w normach). Podana jest również wartość współczynnika determinacji (R2), jeśli autorzy zamieścili taką informację. Tabela 2.2 podsumowuje najczęściej wybierane predyktory ze wskazaniem, które z nich występują, w którym opracowaniu. W tabelach uwzględniono tylko modele dotyczące pacjentów z niedoczynnością przysadki oraz w jednym przypadku idiopatycznym niskim wzrostem [Ranke i in. 2007], pominięto natomiast opracowania dotyczące innych chorych np. dziewcząt z zespołem Turner’a jako niewiążące się bezpośrednio z przedstawianymi dalej własnymi badaniami. Przegląd rozwiązań obejmujący także inne niż GHD zaburzenia wzrastania można natomiast znaleźć w pracy [Ranke i Lindberg 2009]. Analiza wszystkich wymienionych w tabelach źródeł pozwala na wskazanie kilku istotnych 33.

(34) 2.4. Zastosowanie modeli. zagadnień związanych z predykcją skuteczności leczenia hormonem wzrostu. Po pierwsze, wspólną cechą wszystkich modeli jest miara skuteczności terapii, którą oczywiście jest wzrost pacjenta po określonym czasie leczenia lub tempo wzrastania w danym okresie; czasami są one przeliczane na wskaźniki odchylenia standardowego (ang. standard deviation score, SDS) w odniesieniu do norm populacyjnych. Wydaje się to jedynym właściwym rozwiązaniem, odpowiednio odzwierciedlającym cel leczenia, czyli normalizację wzrostu dziecka. Pierwszą z różnic jest natomiast wybór metody modelowania. Najczęstszym rozwiązaniem jest wieloraka regresja linowa (ang. multiple linear regression, MLR), wybrana w pracach: [Ranke i in. 1999; Schonau i in. 2001; Carel i in. 2002; Ranke i in. 2003; de Ridder i in. 2007; Ranke i in. 2007; Lee i in. 2011; Salah i in. 2013], ale niektórzy autorzy stosowali również metody nieliniowe [Albertson Wikland i in. 2000; Dahlgren i in. 2007]. Trzeba przy tym zaznaczyć, że nawet gdy stosowano analizę liniową, w większości przypadków część zmiennych była poddawana przekształceniom o charakterze nieliniowym np. logarytmowaniu lub przeliczeniu na SDS w odniesieniu do norm populacyjnych. Kolejnymi istotnymi aspektami są wybór horyzontu prognozy i selekcja odpowiedniego zbioru danych. Najczęściej prognozuje się wzrastanie w ciągu kilku pierwszych lat leczenia np. w [Ranke i in. 1999; Lee i in. 2011], ale niektórzy autorzy decydują się również na inny okres. W trzech pracach [Carel i in. 2002; de Ridder i in. 2007; Ranke i in. 2007] modele dotyczyły całego leczenia – do osiągnięcia wzrostu końcowego (ang. final height, FH), a w jednej [Ranke i in. 2003] wzrostu w okresie dojrzewania (ang. total pubertal growth, TPG). W zależności od przyjętych założeń zbiór danych obejmował dzieci w wieku przedpokwitaniowym, dzieci dojrzewające lub obie te grupy razem. Poza tym niektóre modele opracowywane są na podstawie wieloośrodkowych i międzynarodowych baz danych np. KIGS (później Pfizer International Growth Database) [Ranke i Lindberg 2009] lub rejestrów narodowych, natomiast inne na podstawie własnych danych poszczególnych ośrodków. W większości przypadków są to modele dla populacji z Europy bądź Ameryki Północnej, zdecydowanie rzadziej z innych rejonów świata, np. z Egiptu [Salah i in. 2013] lub Japonii [Seino i in. 2012]. Wybór grupy pacjentów wydaje się istotny, ponieważ próby walidacji modeli dla bazy KIGS na innych populacjach prowadziły najczęściej do wniosku, że przed wprowadzeniem ich do użytku należy dokonać kalibracji [de Ridder i in. 2003; Straetemans i in. 2016]. W tym kontekście można stwierdzić, że co najmniej równie dobrym, a być może lepszym rozwiązaniem byłoby opracowywanie osobnych modeli dla różnych populacji np. z różnych krajów, o ile dostępny jest odpowiednio duży, reprezentatywny zbiór danych.. 34.

(35) 2.4. Zastosowanie modeli Tabela 2.1: Charakterystyka modeli skuteczności leczenia rhGH Praca. Metoda modelowania. A. MLR. B. MNLA. C. Horyzont prognozy. Liczba pacjentów. Stadium dojrzewania. R2 [%]. 1 rok 2 lata 3 lata 4 lata. 593 573 335 180. PREPUB. 61 40 37 30. 1 rok v.1 1 rok v.2 2 lata v.1 2 lata v.2. 269 (149) 107 (32) 213 (110) 79 (25). PREPUB. -. MLR. 1y 1 y*. 58 58. PREPUB. D. MLR. Do FH. 2852. E. MLR. TPG. F. MLR. Do FH Do FH*. Błąd. Rok. 1,46 cm 1,19 cm 1,05 cm 0,95 cm. 1999. 0,28 (0,24) SD 0,20 (0,18) SD 0,39 (0,36) SD 0,29 (0,35) SD. 2000. 70 89. 0,93 cm/y. 2001. ALL. 58. -. 2002. 303. PUB. 70. 4,2 cm. 2003. 253 89 208 134. PREPUB PUB PREPUB PUB. 43 53 51 66. 0,79 SD 0,72 SD 0,69 SD 0,62 SD. 2007. 0,23 (0,23) SD 0,15 (0,16) SD 0,34 (0,35) SD 0,25 (0,26) SD 0,43 (0,47) SD 0,30 (0,34) SD. 2007. G. MNLA. 1 rok v.1 1 rok v.2 2 lata v.1 2 lata v.2 3 lata v.1 3 lata v.2. 415 (112) 140 (51) 305 (77) 105 (34) 191 73. PREPUB. -. H. MLR. 1 rok Do NAH. 657 256. PREPUB. 39 64. J. MLR. 1 rok. 698. ALL. -. K. MLR. 1 rok 2 lata 3 lata 4 lata. 115 96 72 26. PREPUB. 33 52 34 80. 0,63 SD. 2007 -. 2011. 2,5 cm 1,4 cm 1,6 cm 0,6 cm. 2013. A: [Ranke i in. 1999], B: [Albertson Wikland i in. 2000], C: [Schonau i in, 2001], D: [Carel i in. 2002], E: [Ranke i in. 2003], F: [de Ridder i in. 2007], G: [Dahlgren i in. 2007], H: [Ranke i in. 2007], J: [Lee i in. 2011], K: [Salah i in. 2013] Metody modelowania: MLR – wielokrotna regresja liniowa, MNLA - wielowymiarowa analiza nieliniowa (ang. multivariate non-linear analysis). Stadium dojrzewania: PREPUB – dzieci w wieku przeddojrzewaniowym, PUB – dzieci w trakcie dojrzewania, ALL – wszystkie dzieci niezależnie od stadium dojrzewania. FH - wzrost końcowy (ang. final height). TPG – wzrost w okresie dojrzewania (ang. total pubertal growth), NAH – wzrost bliski końcowemu, w praktyce zwykle ostatni pomiar po zakończeniu leczenia (ang. near adult height). Wartości w nawiasach dotyczą zbioru testowego. * oznacza wykorzystanie w modelu danych uzyskanych podczas leczenia. B i G: v.1 oznacza model podstawowy, v.2 model rozszerzony o dodatkowe zmienne (wybrany przykład z kilku przedstawionych w publikacjach).. A:: [Ranke i in. 1999], C: [Albertson Wikland i in. 2000], D: [Schonau i in. 2001], E: [Carel i in. 2002], F: [Ranke i in. 2003], G: [de Ridder i in. 2007], H: [Dahlgren i in. 2007], J: [Ranke i in. 2007] K: [Lee i in. 2011] [Salah i in. 2013]. 35.

(36) 2.4. Zastosowanie modeli Tabela 2.2: Zmienne objaśniające w modelach skuteczności leczenia rhGH. Praca. Zmienna. A. B. C. Wzrost na początku leczenia. +. +. +. Wiek na początku leczenia. +. +. +. +. +. +. Wiek kostny na początku leczenia Płeć Wzrosty rodziców (lub co najmniej 1 z nich). +. Maksymalny wyrzut hormonu wzrostu w 2 testach stymulacyjnych. +. Maksymalny wyrzut hormonu wzrostu w profilu 24-godzinnym. D. E. F. G. H. J. K. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. +. + +. +2 +2. +. Masa ciała. +. +. +2. Stężenie IGF-I. +. +. +. +. + +. 3. Wskaźnik masy ciała (BMI). + +. Dawka rhGH. +. +3. +. Stadium dojrzewania. +. Wiek w momencie rozpoczęcia dojrzewania. +. Wzrost w momencie rozpoczęcia dojrzewania. +. Wzrost/masa ciała kilka miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. +. Masa urodzeniowa. +. +. Długość ciąży. +. Tempo wzrastania i przyrost masy w pierwszych latach życia. +. + +. +. Stężenia deoksypirydynoliny (marker resorpcji kości) podczas leczenia. +. Tempo wzrastania na początku modelowanego okresu. +. +. +. 1. +. Czas trwania leczenia1. +. Zakończenie terapii w terminie lub przedwczesne (zmienna binarna)1. +. Obecność wielohormonalnej niedoczynności przysadki. + +. Stężenia IGFBP-3. Tempo wzrastania we wcześniejszym okresie leczenia*. +. +. 4. +. + +2. Stężenie leptyny. * - nie dotyczy modeli dla 1. roku leczenia, 1 - zmienne niedostępne przed rozpoczęciem modelowanego okresu, 2 – tylko w modelu rozszerzonym (v.2), 3 – tylko dla 1. roku leczenia, 4 – tylko dla NAH.. 36.

(37) 2.4. Zastosowanie modeli. Podsumowując informacje o zmiennych uwzględnionych w różnych modelach (tabela 2.2), można podzielić predyktory na 2 grupy: uwzględniane w prawie wszystkich modelach lub tylko w pojedynczych przypadkach. Do najczęściej wybieranych należą: wzrost/tempo wzrastania i masa ciała/wskaźnik masy ciała (ang. body mass index, BMI) dziecka przed leczeniem (lub na początku modelowanego okresu), wiek, płeć, masa urodzeniowa i wzrosty rodziców. Nieco rzadziej pojawiają się stężenia GH w testach stymulacyjnych, poziom IGF-I i wiek kostny. Poza tym istnieje szereg zmiennych wykorzystywanych tylko przez pojedyncze zespoły badawcze, takich jak: maksymalny wyrzut hormonu wzrostu w profilu dobowym, stężenia IGFBP-3 czy markery resorpcji kostnej. Wreszcie niekiedy pojawiają się zmienne, których uzyskanie możliwe jest dopiero w trakcie leczenia lub wręcz po jego zakończeniu, przykładowo czas trwania leczenia w [Carel i in. 2002]. W takim przypadku model będzie miał raczej charakter poznawczy, podsumowujący uzyskaną wiedzę niż praktyczny, pozwalający na zastosowanie kliniczne jako narzędzie wspomagające podejmowanie decyzji. Powyższa analiza wskazuje najważniejsze cechy dotychczas opracowanych modeli skuteczności leczenia rhGH, jednak trudno w sposób oczywisty stwierdzić, które rozwiązania są najlepsze. Biorąc pod uwagę możliwe różnice pomiędzy grupami pacjentów, sama wartość reszt z modelu nie wydaje się informacją wystarczającą do dokonania kompletnej oceny jego jakości. Lepszym wskaźnikiem porównawczym wydaje się współczynnik determinacji, odnoszący błąd do wariancji zmiennej objaśnianej w konkretnym przypadku, co pozwala stwierdzić, czy model faktycznie objaśnia obserwowaną zmienność. Niestety nie wszyscy autorzy podają jego wartość, ograniczając ocenę jakości modelu do stwierdzenia, że odchylenie standardowe składnika resztowego jest tego samego rzędu w zbiorze uczącym i testowym [Dahlgren i in. 2007], co ma świadczyć o jego poprawności i przydatności. Ponadto w innych przypadkach zdarza się, że autorzy podają tylko wyniki dla zbioru uczącego, brak natomiast wyników walidacji lub w najlepszym razie pojawia się informacja o braku różnic w stosunku do grupy uczącej, ale bez konkretnych wartości liczbowych [Ranke i in. 1999]. Wydaje się, że prognozowanie dłuższych okresów leczenia sprawia więcej trudności niż krótkich, co częściowo może wiązać się z mniejszą liczebnością grup pacjentów leczonych przez wiele lat. Zwykle uwzględnienie większej liczby zmiennych objaśniających poprawia dokładność modeli, co widoczne jest w pracach [Albertson Wikland i in. 2000; Dahlgren i in. 2007], jednak jednocześnie zmniejsza się zbiór danych, ponieważ niektóre badania wykonywane są tylko u części pacjentów. Zmniejszeniem błędu skutkuje także dołączenie do modelu zmiennych uzyskanych w trakcie terapii, szczególnie na początku prognozowanego okresu [Schonau i in. 2001; de Ridder i in. 2007]. Z jednej strony wskazuje to na fakt, że najskuteczniejszym predyktorem długoterminowej skuteczności leczenia może być jego wynik w początkowym okresie (kilku do kilkunastu miesięcy), ale z drugiej uniemożliwia użycie takiego modelu w procesie podejmowania decyzji o rozpoczęciu terapii. 37.

(38) 2.4. Zastosowanie modeli. Dobrym rozwiązaniem wydaje się natomiast użycie rzeczywistych wyników z wcześniejszych lat leczenia w prognozowaniu jego przebiegu w kolejnych, co zrobiono m.in. w pracy [Ranke i in. 1999]. Dane przedstawione w powyższym przeglądzie modeli nie wydają się również w pełni uprawniające do stwierdzenia przewagi linowych lub nieliniowych metod rozwiązywania tego problemu. Porównanie analizy nieliniowej z regresją liniową wykonano tylko w jednej z wymienionych publikacji [Albertson Wikland i in. 2000], gdzie większą dokładność uzyskano w modelu o charakterze nieliniowym. Do zalet podejścia liniowego należy łatwość interpretacji modelu oraz dostępność narzędzi do takiego modelowania i metod statystycznej weryfikacji uzyskanego wyniku. Z drugiej strony, złożone zagadnienia biomedyczne zwykle nie mają charakteru liniowego, więc dużo bardziej uzasadniona wydaje się hipoteza o występowaniu nielinowych zależności między skutecznością terapii a pewnymi wielkościami opisującymi stan pacjenta przed jej rozpoczęciem. Przyjęcie tego drugiego podejścia w praktyce komplikuje i rozbudowuje problem badawczy, ponieważ nie wiadomo jaki jest charakter nieliniowości. Empiryczne próby znalezienia odpowiednich zależności i przedstawienia ich w formie jawnej prowadziły jak dotąd do opracowania dość złożonych modeli z kilkudziesięcioma współczynnikami, czego przykład można znaleźć w załączniku do pracy [Albertson Wikland i in. 2000]. Sieci neuronowe oferują możliwość zupełnie innego podejścia do problemu predykcji skuteczności leczenia rhGH, bez konieczności zakładania charakteru badanych zależności. Pierwsze doświadczenia w tym zakresie, dotyczące prognozowania wzrostu końcowego wskazują, że sieci neuronowe MLP mają nieco wyższą zdolność generalizacji niż modele regresji liniowej [J. Smyczyńska i in. 2015], a ponadto nie zawsze wymagają stosowania licznych przekształceń zmiennych powszechnych w modelach liniowych [U. Smyczyńska i in. 2015]. Głównym zarzutem, jaki można na wstępie postawić modelom neuronowym jest natomiast brak możliwości przedstawienia modelu w jawnej formie matematycznej, zrozumiałej dla człowieka. Utrudnia to wskazanie, jak poszczególne czynniki wpływają na prognozowaną wielkość, choć nie jest to niemożliwe.. 38.