PRACA POGLĄDOWA
FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(4):261–263
© Evereth Publishing, 2016
VIOLETTA DYMICKA-PIEKARSKA
PROKALCYTONINA JAKO MARKER ROZPOZNAWANIA
I MONITOROWANIA SEPSY
PROCALCITONIN AS A MARKER FOR THE DIAGNOSIS AND MONITORING OF SEPSIS
STRESZCZENIE: W niniejszej pracy omówiono kliniczne i diagnostyczne znaczenie prokalcy-toniny (PCT) jako wskaźnika uogólnionej odpowiedzi zapalnej o etiologii bakteryjnej oraz jej przydatność do oceny skuteczności leczenia (antybiotykoterapii).
SŁOWA KLUCZOWE: antybiotykoterapia, biomarker, prokalcytonina, sepsa
ABSTRACT: The article discusses the importance of clinical and diagnostic procalcitonin (PCT) as an indicator of systemic inflammatory response of bacterial and its utility for assessing the effectiveness of antibiotic therapy.
KEY WORDS: antibiotic therapy, biomarker, procalcitonin, sepsis
Zakład Laboratoryjnej Diagnostyki Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, ul. Waszyngtona 15A, 15-276 Białystok, e-mail: violetta.dymicka-piekarska@umb.edu.pl Wpłynęło: 01.08.2016
Zaakceptowano: 16.08.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016040
Sepsa, ciężka sepsa i wstrząs septyczny są częstymi po-wikłaniami występującymi głównie u pacjentów przeby-wających w oddziale intensywnej terapii (OIT), cechujący-mi się wysoką ścechujący-miertelnością. Rozpoznania sepsy dokonu-je się na podstawie charakterystycznych objawów klinicz-nych oraz badań laboratoryjklinicz-nych i mikrobiologiczklinicz-nych, w tym dodatniego posiewu krwi. Zmniejszenie dużej śmier-telności – wynoszącej w Polsce około 50% – jest związane z szybkim rozpoznaniem i wczesnym wprowadzeniem ade-kwatnego leczenia, w tym antybiotykoterapii. Obecnie naj-bardziej obiecującym parametrem diagnostycznym, wyko-rzystywanym w celu poprawy skuteczności terapii, wydaje się być oznaczanie prokalcytoniny (PCT). Zainteresowanie oznaczaniem PCT w rozpoznawaniu układowych zakażeń bakteryjnych datuje się od połowy lat 90. XX wieku. Pro-kalcytonina jako białko cechujące się krótkim czasem po-łowicznego rozpadu (około 24 godziny), dużą swoistością dla infekcji bakteryjnych oraz praktycznie brakiem wzrostu u osób zdrowych, a także szybkimi metodami oznaczania (już od 19 minut), jest uważana przez niektórych naukow-ców za idealny marker, dzięki czemu zyskuje przewagę nad innymi markerami zakażeń [1].
PCT jest polipeptydem składającym się ze 116 amino-kwasów o masie molekularnej około 14 kDa, należącym
do rodziny kalcytoniny (CT). Za syntezę mRNA prokal-cytoniny odpowiada zlokalizowany na chromosomie 11 gen CALC-1. Ekspresja PCT występuje na specyficznych tkankach. W przypadku braku infekcji, transkrypcja genu CALC-1 dla prokalcytoniny na komórkach neuroendo-krynnych jest upośledzona – poza komórkami C tarczy-cy, gdzie produkowany jest jej prekursor, czyli kalcytoni-na [2]. Podwyższone stężenie PCT występuje przede wszyst-kim w układowej infekcji bakteryjnej, nieco niższe w zaka-żeniach grzybiczych i pasożytniczych [3]. Natomiast pod-czas infekcji wirusowych stężenie prokalcytoniny jest niskie i wynosi – podobnie jak u pacjentów bez zakażenia – poni-żej 0,1 ng/ml [4]. W przypadku zakażenia bakteryjnego me-diatory reakcji zapalnej (IL-1, TNF-alfa) oraz toksyny bak-teryjne indukują ekspresję genu CALC-1 na wszystkich ko-mórkach parenchymalnych i różne typy komórek rozpo-czynają produkcję PCT [5]. To dlatego stężenie PCT tak znacząco i gwałtownie wzrasta w ostrych infekcjach ukła-dowych – proces ten obserwuje się już po 3–4 godzinach, a stężenie może wzrosnąć nawet stokrotnie [6]. Podczas sep-sy ekspresja prokalcytoniny jest obserwowana praktycznie w każdym narządzie, wiąże się z niewydolnością organów w ciężkiej postaci tej choroby[1]. U pacjentów septycznych poziom PCT wynosi powyżej 2 ng/ml, zaś w ciężkiej sepsie
Artykuá jest dostĊpny na zasadzie dozwolonego uĪytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie
(w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi powaĪne naruszenie przepisów prawa autorskiego
oraz grozi sankcjami prawnymi.
262 © Evereth Publishing, 2016 FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(4)
i wstrząsie septycznym waha się w zakresie 5–500 ng/ml [7]. Podwyższony poziom prokalcytoniny nie jest związany z określonymi szczepami bakteryjnymi, a gwałtowny wzrost obserwowano już po pojedynczej iniekcji endotoksyny bak-teryjnej u zdrowych ochotników [5, 8]. Może to wskazy-wać, iż PCT jest jednym z wielu czynników modulujących przebieg wstrząsu toksycznego. Jednakże rola (pato)fizjolo-giczna prokalcytoniny w czasie sepsy nie jest do końca po-znana [9].
Według niektórych autorów PCT jest lepszym markerem w celu wykluczenia infekcji niż jej wykrycia [10]. Wiąże się to z wysoką swoistością do zakażeń bakteryjnych – zwłasz-cza u pacjentów w stanie ciężkim, u których prawie za-wsze występuje odpowiedź zapalna, ale nie zaza-wsze infek-cja i nie zawsze wymagane jest u nich podanie antybioty-ku [10]. Christ-Crain i wsp. oznaczali PCT w celu wyklucze-nia infekcji u osób z gorączką przyjętych do OIT [11]. U pa-cjentów z podejrzeniem infekcji dolnych dróg oddecho-wych używanie antybiotyków nie było wskazane przy niu PCT <0,1 μg/L lub <0,25 μg/L, zaś wskazane przy stęże-niach >0,5 μg/L lub >0,25 μg/L. Rezultatem tych badań było znaczne ograniczenie stosowania antybiotyków [11].
Kolejnym aspektem jest rola prokalcytoniny w ocenie za-awansowania choroby i w podejmowaniu decyzji o przy-jęciu pacjenta na OIT. Badania Giamarellos-Bourboulis i wsp., przeprowadzone na grupie 1156 pacjentów hospitali-zowanych, wykazały 2,6 razy wyższą śmiertelność u pacjen-tów z sepsą, u których stężenie PCT było wyższe od 0,12 ng/ml, niż u osób z niższym stężeniem tego markera [12]. Autorzy sugerują, że stężenie prokalcytoniny może być czynnikiem decyzyjnym, czy chory powinien być kierowa-ny do OIT [12].
Następnym aspektem jest rola PCT w monitorowaniu odpowiedzi pacjenta na leczenie, przede wszystkim na an-tybiotykoterapię. Decyzja o podjęciu terapii antybiotyka-mi w przypadku podejrzenia sepsy zależy od objawów kli-nicznych oraz wyników badań laboratoryjnych i mikro-biologicznych. Rola PCT w tej kwestii jest ciągle dyskusyj-na. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na uogólnione zakażenie – czyli sepsę – nawet przy niskim stężeniu prokalcytoniny należy jak najszybciej rozpocząć le-czenie i ponownie oznaczyć PCT po 12, a następnie po 24 godzinach. Należy także brać pod uwagę, że oprócz zaka-żenia bakteryjnego czy grzybiczego, wzrost prokalcytoniny może być także spowodowany ciężkim urazem, zabiegiem operacyjnym czy wstrząsem kardiogennym, co jest związa-ne z ogólnoustrojową stymulacją jej syntezy. Aczkolwiek na-leży pamiętać, że w takich przypadkach stężenie PCT będzie niższe niż obserwowane podczas ciężkiej sepsy lub wstrzą-su septycznego [13]. Natomiast wysokiego poziomu prokal-cytoniny nie należy się spodziewać w zakażeniach miejsco-wych, jak np. zapalenie pęcherzyka czy wyrostka robaczko-wego [14, 15].
Jedna z najnowszych metaanaliz dotyczy leczenia na pod-stawie PCT u pacjentów OIT z sepsą i wstrząsem septycz-nym [16]. Wskazuje się w niej na konieczność prowadzenia dalszych badań nad oznaczaniem prokalcytoniny w przy-padku decyzji o wprowadzeniu antybiotykoterapii w celu zmniejszenia śmiertelności oraz długości pobytu w szpitalu chorych z ciężką sepsą. Jest to także szczególnie istotny pro-blem naszego kraju. W Polsce wytyczne dotyczące postępo-wania w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym nie zawierają co prawda oznaczenia PCT w celu monitorowania leczenia, ale jest ono coraz bardziej powszechne i zasadne. Jest to jak najbardziej uzasadnione, biorąc pod uwagę odnotowywa-ną w Polsce wysoką śmiertelność z powodu sepsy i wstrząsu septycznego, która wynosi około 55% i jest znacząco wyższa w porównaniu z innymi krajami Europy Zachodniej [17]. Brak jednoznacznych zaleceń powoduje, że każdy oddział powinien wypracować postępowanie dotyczące monitoro-wania leczenia za pomocą PCT.
Wielu autorów wskazuje także na konieczność opraco-wania zaleceń, algorytmów dotyczących decyzji o stosowa-niu antybiotykoterapii u pacjentów nie tylko z sepsą, lecz także z infekcjami dróg oddechowych [16, 18]. Oznacza-nie PCT znalazło zastosowaOznacza-nie Oznacza-nie tylko u chorych hospi-talizowanych. Badania Jager i wsp. dotyczyły użyteczności PCT u pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc wy-wołanym przez bakterie Legionella pneumophila w porów-naniu do uznanych parametrów laboratoryjnych, takich jak CRP i liczba białych krwinek (WBC) [19]. Autorzy stwier-dzili, że obserwowane od początku choroby wysokie pozio-my PCT wskazywały na bardziej zaawansowaną chorobę; znajdowało to odzwierciedlenie w długości pobytu pacjen-ta na OIT i/lub było związane ze śmiertelnością [19]. Ponad-to utrzymujący się podwyższony poziom prokalcyPonad-toniny za-wsze świadczył o niekorzystnym rokowaniu dla pacjen-ta. Zatem wprowadzenie oznaczania PCT dostarczyło cen-nych informacji dotyczących rokowania, które było trudne do oszacowania na podstawie tradycyjnych wykładników stanu zapalnego, takich jak CRP i WBC [1]. Dodatkowo, według autorów, oznaczanie prokalcytoniny jest korzystne dla prowadzenia efektywnej antybiotykoterapii i skrócenia ogólnej hospitalizacji chorego. Dowodów na to dostarczają także badania Kristoffersen i wsp., którzy dowiedli, że ozna-czanie PCT w momencie przyjęcia przyczyniało się do skró-cenia średniej hospitalizacji z 7,1 do 4,8 dnia (u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)) [20].
U pacjentów z ciężką sepsą także zaprzestanie antybioty-koterapii jest wyzwaniem. Z uwagi na wysoką śmiertelność klinicyści uważają, że dla bezpieczeństwa lepiej jest prze-dłużyć terapię. W aktualnych zaleceniach dotyczących cza-su trwania antybiotykoterapii mówi się o 7–10 dniach. Jed-nakże coraz częściej występująca oporność na antybiotyki, związana ze zbyt długim stosowaniem antybiotyków szero-kowachlarzowych, zmusza do weryfikacji tych poglądów.
Artykuá jest dostĊpny na zasadzie dozwolonego uĪytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie
(w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi powaĪne naruszenie przepisów prawa autorskiego
oraz grozi sankcjami prawnymi.
263 © Evereth Publishing, 2016
FORUM ZAKAŻEŃ 2016;7(4)
Decyzja o zakończeniu leczenia zakażenia jest podejmowa-na głównie podejmowa-na podstawie objawów klinicznych, normalizacji badań laboratoryjnych i mikrobiologicznych oraz parame-trów hemodynamicznych pacjenta. I tu rola prokalcytoniny może być bardzo istotna, jednak należy się zastanowić, czy jest decyzyjna [21, 22]. Ważna jest ocena dynamiki stężenia PCT, częściej zalecana raz dziennie, niż pojedyncze ozna-czenie. Karlsson i wsp. wykazali niższy wskaźnik śmiertel-ności u pacjentów z sepsą, u których stężenie prokalcytoni-ny zmniejszyło się o ponad 50% w ciągu 72 godzin [23]. Po-stępujący spadek PCT może być wykorzystany do podjęcia wcześniejszej decyzji o przerwaniu antybiotykoterapii bez poważnego ryzyka [24]. Aczkolwiek, takie decyzje nie po-winny być podejmowanie na podstawie jednego tylko bio-markera. Z kolei według Nobre i wsp. odstawienie antybio-tyku należy rozważać, jeżeli stężenie PCT uległo obniżeniu o 90% w stosunku do wartości początkowej, ale nie przed trzecim dniem, gdy wartość początkowa prokalcytoniny wynosiła <1 ng/ml lub przed piątym dniem, gdy wynosiła >1 ng/ml [25]. Wiązałoby się to ze skróceniem antybiotyko-terapii aż o 3,5 dnia i tym samym skróceniem czasu pobytu pacjenta w OIT o dwa dni w stosunku do chorych, których leczenia nie monitorowano przy pomocy PCT. Najnowsza metaanaliza przeprowadzona przez Lin i wsp. w 2016 roku na grupie 679 pacjentów z zaostrzeniem POChP wskazuje, że terapia kontrolowana na podstawie prokalcytoniny zwala na bezpieczne skrócenie antybiotykoterapii, bez po-wikłań klinicznych oraz wzrostu śmiertelności [26].
Podsumowując ponad dwudziestoletnie stosowanie PCT w rozpoznawaniu i różnicowaniu stanu zapalnego pocho-dzenia bakteryjnego i niebakteryjnego, wydaje się, iż marker ten ma coraz większe znaczenie kliniczne i diagnostyczne. Chociaż prokalcytonina okazała się interesującym wskaźni-kiem w sepsie, to jej rola fizjologiczna wciąż do końca nie jest jasna. Dalsze badania dotyczące wyjaśnienia roli PCT mogą pomóc w zrozumieniu patogenezy sepsy oraz w opra-cowaniu lepszych i skuteczniejszych schematów terapeu-tycznych.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Jin M, Khan AI. Procalcitonin: uses in the clinical laboratory for the diagnosis of sepsis. Lab Med 2010;41(3):173– 177.
2. Meisner M. Pathobiochemistry and clinical use of procalcitonin. Clin Chim Acta 2002;323(1– 2):17– 29.
3. Uzzan B, Izri A, Durand R, Deniau M, Bouchaud O, Perret GY. Serum procalci-tonin in uncomplicated falciparum malaria: a preliminary study. Travel Med Infect Dis 2006;4(2):77– 80.
4. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High se-rum procalcitonin concentration in patients with sepsis and infection. Lan-cet 1993;341(8844):515– 518.
5. Linscheid P, Seboek D, Nylen ES et al. In vitro and in vivo calcitonin I gene expression in parenchymal cells: a novel product of human adipose tissue. Endocrinology 2003;144(12):5578– 5584.
6. Brunhorst FM, Forycki ZF, Wagner J. Procalcitonin- immunoreactivity in pa-tient with cardiogenic shock – does bacterial inflammation influence the prognosis? J Clin Microbiol 2009;47:2964– 2969.
7. Rowther FB, Rodrigues CS, Deshmukh MS et al. Prospective comparison of eubacterial PCR and measurement of procalcitonin levels with blood cultu-re for diagnosing septicemia in intensive cacultu-re unit patients. J Clin Microbiol 2009;47(9):2964– 2969.
8. Gendrel D, Bohuon C. Procalcitonin, a marker of bacterial infection. Infection 1997;25(3):133– 134.
9. Meisner M. The prognostic value of PCT. In: Meisner M (ed.). Procalcitonin (PCT) – a New, Innovative Infection Parameter. Biochemical and Clinical Aspects. 3rd edn. Thieme Publishers, New York, 2000, pp. 63– 68.
10. Vincent JL. The clinical challenge of sepsis identification and monitoring. PLoS Med 2016;13(5):e1002022.
11. Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R et al. Effect of procalcitonin-gu-ided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet 2004;363(9409):600– 607.
12. Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsangaris I, Kanni T et al. Procalcitonin as an early indicator of outcome in sepsis: a prospective observational study. J Hosp In-fect 2011;77(1):58– 63.
13. Sudhir U, Venkatachalaiah RK, Kumar TA, Rao MY, Kempegowda P. Significan-ce of serum procalcitoninin sepsis. Indian Crit Care Med 2011;15(1):1– 5. 14. Ansaloni L, Catena F, Cocco lini F et al. Surgery versus conservative
antibio-tic treatment in acute appendictis: a systemaantibio-tic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Dig Surg 2011;28(3):210– 221.
15. Wu JY, Chen HC, Lee SH, Chan RC, Lee CC, Chang SS. Diagnostic role of procalcitonin in patients with suspected appendicitis. World J Surg 2012;36(8):1744– 1749.
16. Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock – a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2013;17(6):R291. 17. Jankowski M, Jaeschke R. Postępowanie w ciężkiej sepsie i we wstrząsie
sep-tycznym. Podsumowanie międzynarodowych wytycznych. Medycyna Prak-tyczna (online) 2013; http://infekcje.mp.pl/wytyczne/84857,postepowanie-w-ciezkiej-sepsie-i-we-wstrzasie-septycznym
18. Schuetz P, Müller B, Christ-Crain M et al. Procalcitonin to initiate or disconti-nue antibiotics in acute respiratory tract infections. Evid Based Child Health 2013;8(4):1297– 1371.
19. de Jager CP, de Wit NC, Weers-Pothoff G, van der Poll T, Wever PC. Procal-citonin kinetics in Legionella pneumophila pneumonia. Clin Microbiol Infect 2009;15(11):1020– 1025.
20. Kristoffersen KB, Søgaard OS, Wejse C et al. Antibiotic treatment interruption of suspected lower respiratory tract infections based on a single procalcito-nin measurement at hospital admission – a randomized trial. Clin Microbiol Infect 2009;15(5):481– 487.
21. Becker KL, Snider R, Nylen ES. Procalcitonin assay in systemic inflamma-tion, infecinflamma-tion, and sepsis: clinical utility and limitations. Crit Care Med 2008;36(3):941– 952.
22. Duszyńska W. Ogólne zasady antybiotykoterapii empirycznej w ciężkiej sep-sie. Anest Intens Ter 2012;44(2):108– 115.
23. Karlsson S, Heikkinen M, Pettilä V et al. Predictive value of procalcitonin de-crease in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Crit Care 2010;14(6):R205.
24. Oliveira CF, Botoni FA, Oliveira CR et al. Procalcitonin versus C-reactive prote-in for guidprote-ing antibiotic therapy prote-in sepsis: a randomized trial. Crit Care Med 2013;41(10):2336– 2343.
25. Nobre V, Harbarth S, Graf JD, Rohner P, Pugin J. Use of procalcitonin to shor-ten antibiotic treatment duration in septic patients: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2008;177(5):498– 505.
26. Lin C, Pang Q. Meta-analysis and systematic review of procalcitonin-guided treatment in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Respir J 2016 [Epub ahead of print].
