Wiele hałasu o małe różnice

119 Czego dowiadujemy siê z pragmatycznych badañ leków psychotropowych?

antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1079–87.

19. Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in firstepisode schizophrenia and schizo-phreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet 2008; 371: 1085–97.

20. Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ et al. Assessment of in-dependent effect of olanzapine and risperidone on risk of dia-betes among patients with schizophrenia: population based nested case-control study. BMJ 2002; 325: 243.

21. Geddes J, Goodwin G. Bipolar disorder: clinical uncertainty, evidence-based medicine and large-scale randomised trials. Br J Psychiatry 2001; 178: S191–4.

Fleischacker i Goodwin zwracaj¹ uwagê, ¿e „meta-ana-lizy i systematyczne przegl¹dy czêsto przynosi³y rozbie¿ne wnioski” dotycz¹ce porównañ miêdzy lekami przeciwpsy-chotycznymi; okreœlaj¹ te rozbie¿noœci jako „wzajemnie sprzeczne”. Mo¿liwe jest bardziej oszczêdne wyjaœnienie: wówczas, gdy miêdzy jednym a drugim lekiem istnieje tylko ma³a ró¿nica, a w licznych badaniach porównuje siê te dwa leki, niektóre, lecz nie wszystkie badania „wykrywaj¹” tê ró¿nicê. Jeœli nie ma ¿adnej ró¿nicy, to jak¹œ ró¿nicê z rzad-ka „wykrywa” nieprawid³owe badanie. S¹ to podstawowe za³o¿enia teorii prawdopodobieñstwa.

Fleischacker i Goodwin powiadaj¹ równie¿, ¿e „wtedy, gdy wyniki badania skutecznoœci s¹ pozytywne, a badania efektywnoœci negatywne, niekoniecznie trzeba preferowaæ badanie efektywnoœci – mo¿e siê po prostu nie uda³o”. Inni przestrzegaj¹, ¿e niekoniecznie trzeba preferowaæ badania skutecznoœci – mo¿e by³y po prostu tendencyjne [1, 2]. „Nie uda³o siê” implikuje, ¿e badanie zrobiono tak nieudolnie, i¿ nie by³o w stanie wykryæ rzeczywiœcie istniej¹cej ró¿nicy miêdzy lekami. „Nie uda³o siê” to walka na s³owa. U¿yciu tak pejoratywnego okreœlenia zwykle towarzyszy szczegó³o-wy opis domniemanych deficytów danego badania.

Jeœli chodzi o program CATIE, autorzy stwierdzaj¹, ¿e „tego typu schemat obejmuj¹cy ró¿ne stadia mo¿e zachê-caæ do wczesnego przerywania leczenia w fazie I, ponie-wa¿ umo¿liwia przejœcie do drugiej fazy badania”. Badacze i pacjenci uczestnicz¹cy w badaniach jednofazowych otrzy-muj¹ zachêty finansowe, aby kontynuowaæ okreœlony spo-sób leczenia, który w przeciwnym razie zmieniliby na inny; sponsorzy p³ac¹ badaczom, a pacjenci dostaj¹ leczenie za darmo – co siê koñczy wraz z przerwaniem leczenia. Udo-stêpniaj¹c dalsze fazy badania nie „zachêcaliœmy” do przer-wania leczenia; po prostu unikaliœmy zniechêcania do prze-rywania leczenia. Schemat badawczy w programie CATIE przypomina zwyk³¹ opiekê kliniczn¹, gdzie alternatywne sposoby leczenia s¹ ³atwo dostêpne i czêsto stosuje siê zmianê leku. Krzywe prze¿ycia w programie CATIE œciœle odpowiadaj¹ profilom przejœcia na inny lek przeciwpsycho-tyczny w du¿ych administracyjnych bazach danych.

Fleischacker i Goodwin zadaj¹ ponadto pytanie, czy wy-bór perfenazyny w CATIE „nale¿ycie reprezentowa³ grupê

klasycznych leków przeciwpsychotycznych”. Jest to zagad-kowy komentarz. Czy mieliœmy wybraæ haloperidol, aby zmaksymalizowaæ objawy pozapiramidowe bêd¹ce ubocz-nym skutkiem leczenia, czy mo¿e tioridazynê, aby zmaksy-malizowaæ inne skutki uboczne – przyrost wagi i objawy antycholinergiczne? Wybraliœmy perfenazynê, bo uwa¿a-liœmy, ¿e uwzglêdniaj¹c skutki uboczne daje najlepszy zestaw korzyœci terapeutycznych w porównaniu z innymi klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi [3, 4]. Czy trzeba upieraæ siê przy twierdzeniu, ¿e ziprasidon najlepiej reprezentuje leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji?

Na koniec, Fleischacker i Goodwin stwierdzaj¹, ¿e w CATIE „tylko oko³o 40% wszystkich pacjentów w fazie I otrzymywa³o maksymalne dozwolone dawki leków”. Wy-daj¹ siê implikowaæ, ¿e w programie CATIE zrandomizo-wany schemat badania z u¿yciem œlepej próby jakoœ ogra-nicza³ klinicystów w kwestii zwiêkszania dawki leków. Klinicyœci w CATIE mogli dobieraæ dawkowanie leków wed³ug swego uznania, tak samo jak wed³ug uznania mogli stosowaæ leki wspomagaj¹ce (np. stabilizatory nastroju czy leki przeciwdepresyjne), lub leczenie skojarzone (np. lekami przeciwparkinsonowskimi czy obni¿aj¹cymi ciœnienie). Do-myœlamy siê, ¿e ci klinicyœci nie widzieli powodu do zwiêk-szania dawki leków u pacjentów, którzy dobrze siê czuli przy ma³ych dawkach leku, albo u tych, u których wyst¹pi³y obja-wy uboczne zale¿ne od dawki. Czy nale¿a³o na wszystkich wywieraæ presjê, aby podawali lek w najwy¿szej dopusz-czalnej dawce, niezale¿nie od takich wskaŸników?

Fleischacker i Goodwin zarzucaj¹ programowi CUtLASS, ¿e „klinicyœci mogli spostrzegaæ leki „atypowe” jako lepsze i trudno ich by³o przekonaæ do stosowania starszych (i bardziej „typowych”) leków przeciwpsychotycznych”. Te same obawy o tendencyjnoœæ klinicystów oczywiœcie mu-sz¹ odnosiæ siê do wyników programu EUFEST, w którym klinicyœci wiedzieli, jaki lek otrzymuje pacjent i szybciej odstawiali haloperidol ni¿ porównywane z nim leki, cho-cia¿ miêdzy grupami przyjmuj¹cymi ró¿ne leki nie by³o ró¿nic w wynikach skali PANSS. Równowa¿ne krzywe prze¿ycia dla haloperidolu i risperidonu w du¿ych badaniach metod¹ œlepej próby u chorych z pierwszym epizodem [5, 6] zas³uguj¹ na uwagê.

Wiele ha³asu o ma³e ró¿nice

Much ado about small differences JOSEPH P. McEVOY

Duke University Medical Center, Durham, NC, USA Postêpy Psychiatrii i Neurologii 2009; 18 (2): 119–120

120 FORUM Ogólny przegl¹d wszystkich dostêpnych badañ, w

któ-rych porównywano leki przeciwpsychotyczne (do wielu niezbyt dobrze pasuje dychotomiczny podzia³ na badania „skutecznoœci/ efektywnoœci”) wskazuje, ¿e wszelkie korzyœ-ci terapeutyczne z leków przekorzyœ-ciwpsychotycznych drugiej generacji (poza klozapin¹) s¹ niewielkie (w zestawieniu z ich odmienn¹ cen¹) i ograniczaj¹ siê do amisulpridu, olan-zapiny i mo¿e risperidonu; wszelkie korzyœci terapeutycz-ne tych leków trzeba oceniaæ uwzglêdniaj¹c przy ich sto-sowaniu mo¿liwoœæ wyst¹pienia zaburzeñ metabolicznych i/lub podwy¿szonego poziomu prolaktyny.

U wielu pacjentów uzyskuje siê znakomite wyniki terapii bez skutków ubocznych w postaci zaburzeñ metabolicznych i podwy¿szenia poziomu prolaktyny, jeœli podaje siê tani¹ perfenazynê w ma³ych dawkach [lub loksapina, czy tio-tiksen]. Fakt, ¿e takie farmaceutyki stosuje siê zbyt rzadko, wynika raczej z marketingu ni¿ dowodów empirycznych. PIŒMIENNICTWO

1. Heres S, Davis J, Maino K et al. Why olanzapine beats risperi-done, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats

olan-zapine: an exploratory analysis of head-tohead comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiatry 2006; 163: 185–94.

2. Perlis RH, Perlis JS, Wu Y et al. Industry sponsorship and financial conflict of interest in the reporting of clinical trials in psychiatry. Am J Psychiatry 2005; 162: 1957–60.

3. Beasley CM Jr, Stauffer BL, Liu-Seifert H et al. All-cause tre-atment discontinuation in schizophrenia during tretre-atment with olanzapine relative to other antipsychotics: an integrated ana-lysis. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 252–8.

4. Tiihonen J, Wahlbeck K, Lonnqvist J et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalizations due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ 2006; 333: 224.

5. Gaebel W, Riesbeck M, Wolwer W. et al. Maintenance treat-ment with risperidone or low-dose haloperidol in first-episode schizophrenia: 1-year results of a randomized controlled trial within the German Research Network on Schizophrenia. J Clin Psychiatry 2007;68:1763–74.

6. Schooler N, Rabinowitz J, Davidson M et al. Risperidone and haloperidol in firstepisode psychosis: a long-term randomized trial. Am J Psychiatry 2005; 162: 947–53.

Badania efektywnoœci odgrywaj¹ coraz wa¿niejsz¹ rolê w ocenie korzyœci terapeutycznych i niepo¿¹danych skut-ków ubocznych ró¿nych porównywanych leskut-ków psychotro-powych. Fleischacker i Goodwin w swoim przegl¹dzie przedstawiaj¹ wyniki kilku niedawnych badañ lekowych, omawiaj¹c ich zalety i wady. Dowodz¹, ¿e w cyklu opraco-wywania leków istnieje potrzeba prowadzenia takich badañ pod koniec fazy III lub w fazie IV, po zarejestrowaniu leku, lecz zg³aszaj¹ pewne istotne zastrze¿enia, podkreœlaj¹c, ¿e w plan badawczy trzeba w³¹czaæ kluczowe elementy trady-cyjnych randomizowanych badañ klinicznych [RCTs]: ran-domizacjê i utajnienie przydzia³u do porównywanych grup. Wzmocni³oby to wiele najnowszych badañ, bo tak naprawdê nie wiemy, czego w³aœciwie nauczy³y nas o optymalnym leczeniu. Tak siê niestety sta³o w przypadku programu STAR*D, w którym hospitalizowani pacjenci w fazie II sami mogli decydowaæ o zmianie dotychczasowego leku na nowy, lub o w³¹czeniu drugiego, wspomagaj¹cego leku [1, 2]. Chocia¿ obserwacje i propozycje, jakie przedstawiaj¹ Fleischacker i Goodwin s¹ uzasadnione, mo¿e warto siê na chwilê zatrzymaæ i zastanowiæ nad tym, co chcemy osi¹g-n¹æ, sk¹d przychodzimy i do czego powinniœmy d¹¿yæ.

Tak siê sta³o, ¿e proces klinicznego opracowywania leków w psychiatrii w du¿ej mierze koncentruje siê na wykazaniu skutecznoœci. Chodzi o uzyskanie dwóch lub wiêcej pozytywnych, rozstrzygaj¹cych badañ lekowych,

w których pokazano, ¿e badana substancja statystycznie bardziej skutecznie ni¿ placebo zmniejsza nasilenie lonego zaburzenia (np. du¿ej depresji), lub rzadziej – okreœ-lonych objawów wystêpuj¹cych w kilku zespo³ach (np. pobudzenia w otêpieniu, depresji, itd.). Firmy farmaceu-tyczne na ogó³ przeprowadzaj¹ 4 do 8 badañ, aby uzyskaæ przynajmniej dwa pozytywne. Dokumentacja sk³adana do instytucji zajmuj¹cych siê rejestracj¹ leków czêsto zawiera jedn¹ lub wiêcej prób negatywnych, lecz przy wystarczaj¹-cej liczbie prób pozytywnych i odpowiednim profilu skut-ków ubocznych, które nie s¹ ciê¿kie ani niebezpieczne, preparat prawdopodobnie zostanie zarejestrowany. W pro-gramie opracowywania leku w typowym badaniu uczest-niczy 1000–1500 pacjentów, którym podaje siê badan¹ substancjê. W badaniach fazy III mo¿na podawaæ aktywne substancje porównawcze, lecz rzadko liczba badanych bywa dostatecznie du¿a, by mo¿na by³o uzyskaæ moc staty-styczn¹ wystarczaj¹c¹ do wykazania wy¿szoœci badanej substancji nad dostêpn¹ terapi¹. S³u¿¹ one g³ównie do osza-cowania tzw. czu³oœci próby, aby oceniæ przyczyny tzw. nieudanego badania.

Tego rodzaju podejœcie do badania skutecznoœci jest drog¹ do zarejestrowania leku, lecz nie pomaga klinicyœcie w podjêciu decyzji, kiedy zastosowaæ jakiœ lek, zw³aszcza gdy do wyboru ma starsze, dostêpne farmaceutyki, czêsto tañsze. St¹d ów podzia³ na skutecznoœæ i efektywnoœæ.

Dobre strony najnowszych badañ efektywnoœci

The silver lining of recent effectiveness trials Alan F. Schatzberg

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA Postêpy Psychiatrii i Neurologii 2009; 18 (2): 120–121