PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ U WCZEŚNIAKÓW I NOWORODKÓW
JAKI ANTYSEPTYK WYBRAĆ?
PREVENTION OF INFECTIONS IN PREMATURE BABIES AND NEWBORNS WHICH ANTISEPTIC
SHOULD YOU CHOOSE?
ORCID*: 0000-0002-0527-468X | 0000-0001-9520-3377 | 0000-0002-3630-0289 | 0000-0003-1086-6732 | 0000-0002-6542-2525
1 Katedra i Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu 2 Zakład Traumatologii i Medycyny Ratunkowej Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
} MARZENNA BARTOSZEWICZ
Katedra i Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii, Uniwersytet Medyczny
im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, ul. Borowska 211a, 50-556 Wrocław, e-mail: marzenna.bartoszewicz @umed.wroc.pl
Wpłynęło: 05.05.2020 Zaakceptowano: 20.05.2020 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2020012 *według kolejności na liście Autorów STRESZCZENIE: Noworodki urodzone przed ukończonym 37. tygodniem ciąży klasyfikuje się jako
wcześniaki. Wcześniactwo często związane jest z niską masą urodzeniową dzieci, tj. wagą poniżej 2500 g, i stanowi najczęstszą przyczynę śmierci niemowląt w pierwszym miesiącu życia oraz drugą najczęstszą przyczynę zgonów dzieci poniżej 5. roku życia. U około 20% noworodków i niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową występują infekcje układowe, z czego przyczyną ponad połowy zgonów jest sepsa. Ze względu na czas wystąpienia zakażenia wyróżnia się sepsę wczesną (do 72 godzin po urodzeniu) i późną. W Polsce najczęściej izolowanymi patogenami w zakażeniach krwi u noworodków są: S. agalactiae, E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter sp., A. baumannii, gronkowce koagulazo-ujemne i C. albicans; rzadziej – S. aureus, H. influenzae i L. monocytogenes. Skuteczna de-zynfekcja skóry za pomocą miejscowo działających środków przeciwdrobnoustrojowych stanowi istotny czynnik prewencyjny w ograniczaniu występowania zakażeń szpitalnych u wcześniaków. Jednak ze względu na niedojrzałość powłok skórnych u tej grupy pacjentów oraz ryzyko powi-kłań, decyzja o wyborze właściwego preparatu, w świetle braku oficjalnych wytycznych, jest często trudna. Stosowanie u wcześniaków powidonu jodu zwiększa ryzyko wystąpienia niedoczynno-ści tarczycy. Chlorheksydyna i oktenidyna mogą powodować podrażnienia skóry z oparzeniami włącznie, antyseptyki alkoholowe natomiast mogą działać neurotoksycznie. Najbezpieczniejszym i najskuteczniejszym antyseptykiem – zarówno u noworodków przedwcześnie urodzonych, jak i z niską masą urodzeniową – na chwilę obecną wydaje się być poliheksanidyna z betainą. SŁOWA KLUCZOWE: antyseptyka, chlorheksydyna, poliheksanidyna, powidon jodu, wcześniaki, zakażenia noworodkowe
ABSTRACT: Newborns born before 37 weeks of gestation are classified as premature babies. Prematurity is often associated with low birth weight – less than 2500 g and it is the most common cause of an infant death in the first month of life and the second cause of children under 5 years old death. About 20% of newborns and infants with very low birth weight are af-fected by systemic infections and more than half of deaths being caused by sepsis. Due to the time of onset of infection, early (up to 72 hours after birth) and late sepsis are distinguished. In Poland, the most frequently isolated pathogens in neonatal blood infections are: S. agalactiae, E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter sp., A. baumannii, coagulase negative staphylococci and C. albicans; less often – S. aureus, H. influenzae and L. monocytogenes. Effective skin disinfection with antimicrobials is an important preventive factor to reduce the incidence of nosocomial infections in premature babies. However, due to the immaturity of premature babies skin and the risk of complications, choosing the right antiseptic is difficult, when there is lack of official guidelines. The use of the povidone iodine in premature babies increases the risk of hypothy-roidism. Chlorhexidine and octenidine may cause skin irritation including burns, while alcohol antiseptics may be neurotoxic. The safest and most effective antiseptic in both premature new-borns and those with low birth weight, currently appears to be polyhexanidine with betaine. KEY WORDS: antisepsis, chlorhexidine, newborn infections, polihexanide, povidone-iodine, preterm infant
WSTĘP
Zgodnie z przyjętą definicją wiek ciążowy to wiek pło-du mierzony w tygodniach, począwszy od pierwszego dnia ostatniego cyklu menstruacyjnego, a przewidywane zakoń-czenie ciąży wyznacza się poprzez dodanie do tej daty 40 tygodni. Zatem klasyczny czas trwania okresu ciążowego wynosi 37–42 tygodnie. Według wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO) noworodki urodzone przed ukończonym 37. ty-godniem ciąży lub przed 259. dniem od pierwszego dnia ostatniego cyklu menstruacyjnego matki klasyfikuje się jako wcześniaki. Ponadto wyróżnia się cztery podkategorie w za-leżności od wieku ciążowego:
• wcześniaki ekstremalnie niedojrzałe – w przypadku porodu poniżej 28. tygodnia ciąży;
• bardzo niedojrzałe wcześniaki – dzieci urodzone po-między 28. a 32. tygodniem ciąży;
• wcześniaki umiarkowanie niedojrzałe – jeśli poród odbył się pomiędzy 32. a 34. tygodniem ciąży;
• wcześniaki późne – noworodki urodzone po 34., ale przed 37. tygodniem ciąży.
Dodatkowo istotnym parametrem oceniającym stan nowo narodzonych noworodków jest masa urodzeniowa. Mianem niskiej masy urodzeniowej (ang. small for gestational age – SGA) określa się wagę poniżej 2500 g. Z kolei wagę niższą niż 1500 g uznaje się jako bardzo niską masę urodzeniową (ang. very low birth weight – VLBW), natomiast poniżej 1000 g klasyfikuje się jako ekstremalnie niską (ang. extremely low birth weight – ELBW) [24]. Szacunkowa liczba przedwcze-snych porodów na świecie wynosi około 15 milionów rocznie (ponad 10% wszystkich porodów). Na skutek powikłań zwią-zanych z przedwczesnym porodem w 2015 roku zmarło na świecie około 1 milion noworodków (około 7%) [85]. Z kolei w Polsce w 2018 roku przed 37. tygodniem ciąży nastąpiły 28 434 porody (7,3%); zmarło 1022 (3,6%) noworodków z tej grupy, w tym 574 z masą urodzeniową poniżej 1000 g. Dla porównania w tym samym roku liczba zgonów noworodków urodzonych po 37. tygodniu ciąży wynosiła 467 [25]. Wcze-śniactwo stanowi najczęstszą przyczynę śmierci niemowląt w pierwszym miesiącu życia oraz drugą najczęstszą przy-czynę zgonów dzieci poniżej 5. roku życia [85]. Pomimo iż dzięki postępom w opiece okołoporodowej współczynnik przeżywalności przedwcześnie urodzonych dzieci rośnie, problem ten pozostaje nadal dużym wyzwaniem dla współ-czesnej medycyny. Przedwczesny poród zwiększa ryzyko roz-winięcia się u dziecka nadciśnienia, zaburzeń czynności pra-cy serca, obturapra-cyjnej choroby płuc, osteopenii, nietolerancji glukozy czy zaburzeń neurorozwojowych [52]. Ponadto, ze względu na niedojrzałość układu immunologicznego wcze-śniaka, szczególnie często występują zakażenia noworodko-we, a prawdopodobieństwo ich rozwoju jest tym wyższe, im niższa masa urodzeniowa oraz im wcześniej nastąpił poród
[71]. W związku z tym około 20% noworodków i niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową zostaje dotkniętych infek-cjami układowymi, z czego przyczyną ponad połowy zgonów jest sepsa. U noworodków wyróżnia się sepsę wczesną (ang. early-onset sepsis – EOS), mającą swój początek w ciągu pierwszych 72 godzin po urodzeniu, oraz sepsę późną (ang. late-onset sepsis – LOS), występującą po trzecim dniu życia [43]. Analiza 15 839 przypadków niemowląt z grupy VLBW (ang. very low birth weight) – z bardzo niską masą urodze-niową – wykazała wczesną sepsę u 383 z nich. Etiopatogenezą 55% przypadków były bakterie Gram-ujemne, 42% – Gram- -dodatnie, 3% – grzyby drożdżopodobne. Zakażenia wywo-łane przez Escherichia coli stanowiły 26,8%, podczas gdy in-fekcje o etiologii koagulazo-ujemnych gronkowców i pacior-kowców z grupy B odpowiednio 17,2% i 9,4% [47]. Z kolei w badaniu porównującym sepsy późne u wcześniaków w za-leżności od ich masy urodzeniowej odnotowano 374 infekcje krwi na każde 1000 urodzeń, w których masa urodzeniowa wynosiła poniżej 750 g, 79 infekcji dla wagi 1000–1499 g i 7 infekcji dla przypadków, gdy waga wynosiła powyżej 2500 g. We wszystkich grupach bakterie Gram-dodatnie były głów-nymi czynnikami etiologiczgłów-nymi (gronkowce koagulazo- -ujemne, Staphylococcus aureus, Enterococcus sp., paciorkowce z grupy B). Najczęściej izolowanymi drobnoustrojami Gram- -ujemnymi były: Escherichia coli, Klebsiella sp. i Enterobacter sp. [18]. Analiza próbek moczu noworodków urodzonych przed 28. tygodniem ciąży wykazała, iż zakażeniami dróg moczowych zostało dotkniętych 11% badanych, podczas gdy w grupie pacjentów urodzonych powyżej 33. tygodnia był to tylko 1%. Podobna zależność została zaobserwowana w od-niesieniu do masy urodzeniowej – u noworodków o wadze poniżej 1000 g odnotowano 20% przypadków zakażeń, nato-miast powyżej 1500 g – jedynie 1,5%. Patogenami najczęściej izolowanymi były: E. coli, Klebsiella sp. i Enterococcus sp. [73]. Ekstremalne wcześniactwo oraz niska masa urodzeniowa są czynnikami wysokiego ryzyka inwazyjnych kandydoz wywo-ływanych głównie przez Candida albicans i Candida
parapsi-losis; dotyczą one 2–5% noworodków z grupy VLBW i 4–16%
z grupy ELBW, podczas gdy u noworodków o masie powyżej 1500 g jest to jedynie 0,06% [44].
ZAKAŻENIA KRWI U WCZEŚNIAKÓW
EPIDEMIOLOGIA, ETIOLOGIA, KRYTERIA
ROZPOZNANIA
Niedojrzałość układu immunologicznego oraz powłok skórnych u wcześniaków, a także często konieczność dłu-giego przebywania w oddziale intensywnej terapii (OIT) noworodka wiąże się z podwyższonym ryzykiem występo-wania zakażeń uogólnionych kończących się sepsą. Wyni-ki badań wykazują także, że czas hospitalizacji, niska masa urodzeniowa, obecność wad genetycznych oraz wystąpienie
martwiczego zapalenia jelit stanowią istotne czynniki ryzy-ka wystąpienia sepsy u noworodków [35]. Centralne i ob-wodowe cewniki naczyniowe są nieodłącznym elementem współczesnej terapii pacjentów niezależnie od grupy wieko-wej. Kaniulacja tych naczyń jest procedurą obarczoną wyso-kim ryzykiem zdarzenia niepożądanego w postaci infekcji miejscowej lub uogólnionego zakażenia łożyska naczynio-wego związanego z założonym cewnikiem. Ryzyko to wyni-ka przede wszystkim z przerwania ciągłości twyni-kanek, a także z obecności biomateriału w naczyniu krwionośnym. Należy mieć na uwadze, że obecność ciał obcych w ciele pacjenta jest sygnałem dla drobnoustrojów do rozpoczęcia procesu adhezji, który jest pierwszym etapem tworzenia biofilmu – struktury ściśle związanej z patogenezą zakażeń. Drob-noustroje w postaci biofilmowej są szczególnie odporne na niekorzystne czynniki środowiskowe, jak również wykazu-ją zwiększony poziom tolerancji na antybiotyki, które nie penetrują do głębokich warstw tej struktury. Minimalne stężenia hamujące (ang. minimal inhibitory concentration – MIC) są dla biofilmu nawet kilkaset razy wyższe w sto-sunku do MIC dla komórek planktonicznych tych samych szczepów. Działanie jedynie na zewnętrzne warstwy biofil-mu indukuje narastanie oporności wśród drobnoustrojów, dlatego też miejscowe stosowanie antybiotyków jest dopuszczalne. Agregaty komórek dojrzałego biofilmu nie-ustannie są uwalnianie i rozprzestrzeniają się po organizmie w poszukiwaniu nowych nisz do zasiedlenia. Dodatkowo noworodki urodzone siłami natury mogą zostać skoloni-zowane drobnoustrojami stanowiącymi mikrobiom dróg rodnych matki, podczas przechodzenia przez kanał rodny. Dlatego niezwykle istotna jest okołoporodowa profilaktyka zakażeń Streptococcus agalactiae (ang. group B
Streptococ-cus – GBS) u matek, u których stwierdzono obecność tej
bakterii czy poporodowe zabiegi zapobiegające zapaleniom spojówek u dzieci.
W związku z rozwojem intensywnej terapii noworodka został znacznie zwiększony wskaźnik przeżywalności wcze-śniaków i dzieci z niską masą urodzeniową. Wiąże się to ze zwiększoną częstością występowania uogólnionych zakażeń krwi u noworodków. Wystąpienie sepsy wczesnej ma swoje źródło zwykle w łożysku matki i samym procesie porodu, co przekłada się na izolację konkretnych czynników etiolo-gicznych; sepsa późna należy do zakażeń ściśle związanych z drobnoustrojami pochodzącymi ze środowiska szpital-nego [82]. W Polsce najczęściej izolowanymi patogenami w zakażeniach krwi u noworodków są:
• Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Enterobacter sp. i Candida albicans;
rza-dziej – Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae i Listeria monocytogenes (sepsa wczesna);
• koagulazo-ujemne gronkowce, Escherichia coli,
Kleb-siella pneumoniae, Acinetobacter baumannii i Candida albicans (sepsa późna) [17, 62, 70, 90].
Definicja zakażeń łożyska naczyniowego opracowana przez Europejskie Centrum Zapobiegania i Kontroli Chorób (ang. European Centre for Disease Prevention and Control – ECDC) wyodrębnia laboratoryjnie potwierdzone zakażenie łożyska naczyniowego z uwzględnieniem źródła zakażenia. Zakażenie związane z założeniem centralnego cewnika na-czyniowego (ang. central venous catheter – CVC) definiuje się jako połączenie objawów klinicznych z potwierdzeniem mikrobiologicznym poprzez równoczasowe wyizolowanie tego samego drobnoustroju z końcówki cewnika naczynio-wego i z krwi obwodowej lub ustąpienie objawów zakażenia w ciągu 48 godzin od usunięcia cewnika naczyniowego.
W oparciu o ilościową ocenę wyhodowanych z końcówki cewnika drobnoustrojów wyróżnia się:
• miejscowe zakażenie związane z CVC (CRI 1 – CVC) bez dodatniego posiewu krwi – wzrost w ilościowym posiewie końcówki cewnika 103 CFU/ml lub w
po-siewie półilościowym >15 CFU (ang. colony forming unit, jednostki tworzące kolonię) przy obecności wi-docznych objawów stanu zapalnego w miejscu wpro-wadzenia cewnika;
• uogólnione zakażenie związane z CVC (CRI 2 – CVC) bez dodatniego posiewu krwi – wzrost w ilościowym posiewie końcówki cewnika 103 CFU/ml lub
w posie-wie półilościowym >15 CFU przy uzyskaniu poprawy klinicznej w ciągu 48 godzin od usunięcia cewnika naczyniowego;
• zakażenie łożyska naczyniowego związane z obec-nością CVC potwierdzone mikrobiologicznie (CRI 3 – CVC) – pierwotne zakażenie krwi pojawiające się w ciągu 48 godzin od wprowadzenia lub usunięcia cewnika, z dodatnim posiewem krwi ze wzrostem tego samego drobnoustroju z końcówki cewnika oraz krwi obwodowej [16, 54].
Innym rodzajem wyodrębnionych przez ECDC infekcji łożyska są zakażenia krwi związane z obecnością centralnej linii naczyniowej (ang. central line associated bloodstream infection – CLABSI), które rozpoznaje się na podstawie:
• obecności centralnego cewnika naczyniowego w ciągu co najmniej 48 godzin od pojawienia się objawów su-gerujących infekcję ogólnoustrojową;
• potwierdzenia mikrobiologicznego zakażenia przez uzyskanie co najmniej jednego dodatniego wyni-ku posiewu krwi z cewnika z drobnoustrojem pato-gennym lub więcej niż jednego z izolacją komensali i obecnością objawów ogólnoustrojowych towarzyszą-cych infekcji;
• braku związku objawów z innym źródłem infekcji – zakażenie pierwotne [54].
Badania prowadzone w Chinach w 2017 roku wykaza-ły wystąpienie późnej sepsy u ponad połowy wcześniaków z bardzo niską i skrajnie niską masą urodzeniową, z któ-rych blisko 40% było potwierdzonych laboratoryjnie. Jako
czynnik etiologiczny w 63% przypadków wyhodowano bakterie Gram-ujemne [89]. Pilotażowe badania przepro-wadzone we Wrocławiu pod koniec lat 90. XX wieku wska-zywały na rolę gronkowców koagulazo-ujemnych w zaka-żeniach na oddziałach noworodków i wcześniaków. Były to często zakażenia uogólnione (sepsa) o ciężkim przebie-gu [4]. W badaniach z 2018 roku, analizujących w Ame-ryce Południowej przypadki późnej sepsy u wcześniaków z bardzo niską masą urodzeniową, również wykazano, że najczęściej izolowanymi czynnikami etiologicznymi tych zakażeń były bakterie należące do grupy gronkowców ko-agulazo-ujemnych. Stwierdzono również związek występo-wania późnej sepsy z mechaniczną wentylacją noworodka i przetrwałym przewodem tętniczym [21]. Polskie badania Wójkowskiej-Mach i wsp. wykazały konieczność wykona-nia procedur chirurgicznych u 10% wcześwykona-niaków z bardzo niską masą urodzeniową. Najczęściej przeprowadzanym zabiegiem było zamknięcie przetrwałego przewodu tętni-czego. Wystąpienie infekcji płuc w okresie pooperacyjnym obserwowano u blisko połowy pacjentów. Sepsa i martwi-cze zapalenie jelit wiązało się z dużo niższym ryzykiem, nie zaobserwowano natomiast żadnego przypadku zakażenia miejsca operowanego. Śmiertelność z powodu powikłań infekcyjnych wynosiła 12,1%, a najczęstszymi izolowany-mi patogenaizolowany-mi były koagulazo-ujemne gronkowce i pa-łeczka okrężnicy (E. coli) [87].
PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ U NOWORODKÓW
I WCZEŚNIAKÓW ANTYSEPTYKA
W celu przeciwdziałania zakażeniom szpitalnym, wystę-pującym u wcześniaków i dzieci z niską masą urodzeniową, podejmuje się szereg działań mających na celu ogranicze-nie kolonizacji noworodków przez potencjalogranicze-nie patogenne drobnoustroje. Działania te dotyczą zarówno opieki sprawo-wanej przez personel medyczny, jak i wykonywanych pro-cedur diagnostycznych oraz leczniczych, które powinny być przeprowadzane ze szczególnym zachowaniem zasad asep-tyki i antysepasep-tyki [50]. Tylko kompleksowe przestrzeganie procedur profilaktyki zakażeń może skutecznie je ograni-czyć. Ważną rolę spełniają w tym zakresie stosowane prepa-raty antyseptyczne.
Skuteczny i bezpieczny antyseptyk charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego oraz niską cytotoksycznością wobec tkanek pacjenta. Powi-nien ponadto działać szybko, z długotrwałym efektem i nie ulegać inaktywacji w obecności materiału organicznego [3, 76]. Wśród dostępnych obecnie miejscowo działających środków przeciwdrobnoustrojowych można wyróżnić kilka grup o zróżnicowanym mechanizmie działania. Należą do nich roztwory alkoholowe i wodne różnych związków.
ANTYSEPTYKI ALKOHOLOWE
Mieszaniny alkoholi (głównie etanolu i izopropanolu) oraz alkoholowe roztwory różnych związków służą do apli-kacji na nieuszkodzoną skórę. Znalazły zastosowanie głów-nie w dezynfekcji rąk oraz w przygotowaniu pola operacyj-nego i miejsca wkłucia. U wcześniaków alkohole przenikają przez skórę 3–50 razy łatwiej niż u dzieci urodzonych w ter-minie, co znacznie podnosi poziom ryzyka neurotoksycz-ności [34]. W związku z powyższym stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych na bazie alkoholi w tej grupie pacjentów jest szczególnie przeciwwskazane.
Alkohole charakteryzują się krótkim czasem działania i aktywnością bójczą w stężeniach 60–95% [76]. Moż-liwość łączenia z antyseptykami, takimi jak chlorheksy-dyna, oktenidyna czy jodopowidon, powoduje obniżenie szybkości odparowywania alkoholu, wydłuża jego czas działania i zwiększa skuteczność przeciwdrobnoustrojową [68, 86]. Spektrum działania obejmuje formy wegetatywne bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych oraz prątków
Mycobacterium spp. Swoją skuteczność alkohole
zacho-wują również względem szczepów metycylinoopornych i posiadających mechanizm oporności na wankomycynę (ang. vancomycin resistant Enterococcus – VRE). Wyka-zują także działanie przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe – zarówno względem wirusów otoczkowych, jak i pozba-wionych otoczki [38, 86]. Skuteczność działania wiruso-bójczego wobec różnych typów wirusów jest zależna od stężenia alkoholu. Etanol w stężeniu 42,6% jest aktywny w czasie 30 sekund względem koronawirusów SARS (wo-bec SARS-CoV-2 skuteczne jest 75% stężenie) i MERS, wirusów grypy A (H1N1, H3N2, H3N8) i B, RSV, HIV, HBV, HSV 1-2, a także wirusów Zika i Ebola. Norowiru-sy i adenowiruNorowiru-sy oraz wirus HCV (ang. hepatitis C virus) mogą zostać inaktywowane w tym samym czasie w stę-żeniu 73,6% etanolu, podczas gdy do zniszczenia wirusa polio wymagane jest stężenie 95% tego roztworu. Niższe stężenia są też niewystarczające do usunięcia pikorna-, kalici- i poliomawirusów [10, 38]. Etanol ma zwykle wyż-szą skuteczność w stosunku do wirusów bezotoczkowych w porównaniu do alkoholu izopropylowego. Dodatko-wo alkohol etylowy wykazuje też bardzo słabe działanie względem wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV), nawet po zastosowaniu wysokich stężeń (95%), a izopropanol nie jest aktywny wobec enterowirusów [38]. Należy zwró-cić uwagę, że powyższe dane dotyczą czystych alkoholi, niewystępujących w tej formie w preparatach użytko-wych. Stanowią więc tylko wskazówkę dla producentów, a nie użytkowników. Wiążące dla użytkownika są bada-nia skuteczności zgodne ze zharmonizowanymi normami europejskimi, które zawarte są w kartach charakterystyki produktu leczniczego (ChPL).
Ze względu na wielokierunkowy mechanizm działania nie obserwowano dotąd wykształcenia oporności na alko-hole przez klinicznie istotne patogeny. Obserwowano jed-nak zwiększoną produkcję biofilmu u niektórych szczepów gronkowców i pałeczek Acinetobacter baumannii [76]. Po-nadto alkohole, działając wyłącznie na formy wegetatywne drobnoustrojów, nie są skuteczne względem ich form prze-trwalnych i mogą prowadzić do selekcji spor Clostridioides
difficile, które odpowiadają za utrzymywanie się tego
gatun-ku u pacjentów i w ich otoczeniu oraz za nawroty choroby [32]. Należy także pamiętać, że aktywność antyseptyków al-koholowych może być osłabiana przez obecność zanieczysz-czeń w postaci związków organicznych [68].
Wskazania i ograniczenia do stosowania preparatów al-koholowych są różne i zawarte w charakterystyce produktu leczniczego.
Zarejestrowane w Polsce roztwory alkoholowe wyko-rzystywane do dezynfekcji skóry rąk, a także w antysepty-ce nieuszkodzonej skóry przed inwazyjnymi prow antysepty-cedurami diagnostycznymi, w aktualnym stanie prawnym na dzień 11 maja 2020 roku muszą być produktami leczniczymi.
Nie zaleca się ich stosowania na błony śluzowe, duże rany otwarte i w okolicy oczu.
Zastosowanie u noworodków jest możliwe wyłącznie tych preparatów, które mają bezpośrednie wskazanie dla pacjentów w tej grupie wiekowej [42]. Preparaty zawiera-jące alkohol benzylowy i difenylol są bezwzględnie prze-ciwwskazane u noworodków i wcześniaków ze względu na ryzyko przenikania przez niedojrzałe powłoki skórne i wy-stąpienie działań neurotoksycznych [41].
ANTYSEPTYKI WODNE
Działające miejscowo środki przeciwdrobnoustrojowe w roztworach wodnych mają szersze zastosowanie niż ich odpowiedniki na bazie alkoholi. Antyseptyki wodne wyko-rzystuje się nie tylko do aplikacji na skórę nieuszkodzoną, lecz także w sytuacji przerwania ciągłości tkanek (rany po-wierzchniowe i głębokie), a także na błony śluzowe.
POWIDON JODU
Stosowanym obecnie w antyseptyce preparatem zawie-rającym jod jest powidon jodowany (PVP-J). Za jego dzia-łanie odpowiadają aktywne jony jodu o właściwościach utleniających, które – reagując z nienasyconymi kwasami tłuszczowymi oraz wybranymi grupami aminokwasowymi i tiolowymi enzymów – wykazują wobec drobnoustrojów działanie bójcze. Roztwory wodne przeznaczone są do hi-gienicznej i chirurgicznej dezynfekcji rąk oraz do dezyn-fekcji nieuszkodzonej skóry. Obecnie są szczególnie reko-mendowane do stosowania podczas epidemii szpitalnej
biegunek poantybiotykowych wywołanych przez C. difficile [3]. Mogą być również wykorzystywane do antyseptyki błon śluzowych przed zabiegiem chirurgicznym, biopsją, iniek-cjami, nakłuciem czy cewnikowaniem. Mają też wskazania do stosowania w profilaktyce i leczeniu zakażeń ran odle-żynowych, oparzeniowych, a także infekcji skórnych [39]. Maści przeznaczone są do miejscowego stosowania na skórę w leczeniu oparzeń, ran, otarć, owrzodzeń i zakażeń skóry. Ich konsystencja ogranicza spływanie leku z miejsca poda-nia i wydłuża czas działapoda-nia. Stanowią też alternatywę dla maści zawierających antybiotyki [3]. Preparaty zawierające PVP-J u noworodków można zastosować w postaci 7,5% wodnego roztworu na skórę oraz 10% maści jedynie w wy-jątkowych sytuacjach, pamiętając o konieczności przemycia miejsca dezynfekowanego jałowym roztworem 0,9% NaCl lub wodą.
Spektrum aktywności PVP-J jest bardzo szerokie. Obej-muje bakterie, w tym prątki z rodzaju Mycobacterium spp., grzyby, wiele wirusów i kilka pierwotniaków [76]. Jest także skuteczny względem spor bakteryjnych czy bardziej opor-nych wirusów, choć wymaga to wydłużenia czasu jego działania. Działa silniej od chloru (jedna cząstka jodu od-powiada skuteczności działania 3–6 cząstek chloru). Przy stosowaniu wyższych stężeń jodu efekt bójczy zależy jedy-nie od stężenia, a jedy-nie od pH. Mjedy-niejsze znaczejedy-nie odgrywa również temperatura, jod jest skuteczniejszy w niższych temperaturach niż wiele innych antyseptyków/dezynfektan-tów. Spadek skuteczności w obecności białek ma miejsce, ale jest zdecydowanie niższy niż ten, który obserwowany jest w przypadku podchlorynów [48].
Połączenie jodu z rozpuszczalnym w wodzie polime-rem – poliwinylopirolidonem (PVP, powidon) – wywiera korzystny wpływ na właściwości farmakologiczne antysep-tyku. Stosunkowo niskie stężenia wolnego jodu są główną zaletą charakteryzującą jodofory i odróżniającą je od jodyny oraz wodnego roztworu jodu w jodku potasu (płynu Lugo-la). Uwolnienie halogenu po jego zastosowaniu pozwala na znaczne zmniejszenie stopnia resorpcji, cytotoksyczności oraz stopnia alergii, co przekłada się na znacznie wyższą tolerancję na związek, przy jednoczesnym zachowaniu jego cech antyseptycznych. Jest to szczególnie istotne w przy-padku noworodków i wcześniaków, u których niedojrzała i cienka skóra nie stanowi wystarczającej bariery przed prze-nikaniem jodu do organizmu. Kompleks PVP-J pozostaje aktywny w szerokim zakresie pH=2–7 [39]. W karcie cha-rakterystyki produktu leczniczego dopuszcza się jego sto-sowanie także po odpowiednim rozcieńczeniu wykonanym tuż przed użyciem w celu antyseptycznego płukania ran, my-cia i moczenia. Niskie stężenia mogą mieć też zastosowanie w okulistyce [27]. Po aplikacji PVP-J na skórę bardzo rzadko występują podrażnienia, swędzenie czy pieczenie lub reak-cje alergiczne [39]. Powidon jodu jest roztworem barwnym,
co ma istotne znaczenie w ocenie skuteczności działania tej substancji, a każde jej odbarwienie świadczy o utracie aktywności i konieczności ponownej aplikacji. Kolejną za-letą tego antyseptyku jest brak drobnoustrojów, u których stwierdzono obecność naturalnych bądź nabytych mechani-zmów oporności [39]. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu maści z PVP-J w miejscu, gdzie wcześniej aplikowano produkty zawierające oktenidynę, ponieważ mogą wówczas wystąpić przemijające przebarwienia skó-ry. Ograniczeniem w stosowaniu PVP-J jest nadwrażliwość na jod [39, 61]. Zgodnie z kartą charakterystyki produktu leczniczego roztwory jodu nie są wskazane u kobiet w ciąży i w okresie laktacji, ponieważ jod może przenikać przez ba-rierę łożyskową i do mleka matki. Ze względu na zwiększo-ną przepuszczalność skóry i wrażliwość na jod należy ogra-niczać aplikacje PVP-J u dzieci poniżej 3. miesiąca życia. U dzieci do 6. miesiąca życia należy monitorować czynność tarczycy podczas stosowania roztworów jodu. W niektórych światowych rekomendacjach, dopuszczających stosowanie roztworów PVP-J u wcześniaków, po aplikacji preparatów zaleca się obfite przemycie miejsca dezynfekowanego jało-wym roztworem 0,9% chlorku sodu lub wodą dla ogranicze-nia wchłaogranicze-niaogranicze-nia antyseptyku przez skórę [78].
DICHLOROWODOREK OKTENIDYNY
Dichlorowodorek oktenidyny (OCT) w stężeniu 0,1% i w połączeniu z fenoksyetanolem (stabilizator) zarejestrowany jest w Polsce jako produkt leczniczy w postaci płynu oraz żelu. Obecnie zgodnie z kartą charakterystyki oktenidyna może być stosowana do odkażania i wspomagającego leczenia małych, powierzchownych ran, a także do pielęgnacji zamkniętych przez szwy ran pooperacyjnych i dezynfekcji skóry przed za-biegami niechirurgicznymi. Ze względu na odnotowane po-ważne działania niepożądane związane z uszkodzeniem tka-nek po płukaniu ran głębokich nie zaleca się stosowania tego antyseptyku w przypadku ran przewlekłych i głębokich [40].
Oktenidyna jest antyseptykiem kationowym, posiada-jącym dwa centra aktywne, dzięki którym po związaniu z ujemnie naładowaną ścianą komórkową bakterii prowa-dzi do jej uszkodzenia i lizy komórki [31]. Związek ten wy-kazuje działanie zarówno wobec bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych, a także wobec patogenów atypo-wych, do których należą Chlamydophila spp., Chlamydia spp. i Mycoplasma spp. OCT jest skuteczna również wobec szczepów prezentujących nabyte mechanizmy oporności, takie jak: MRSA (ang. methicillin-resistant S. aureus), VRSA (vancomycin-resistant S. aureus) czy ESBL (ang. extended-spectrum beta-lactamases). Oktenidyna ma tak-że działanie grzybobójcze (drożdżaki i grzyby pleśniowe
Aspergillus spp.) i ograniczone wirusobójcze (Herpes
sim-plex, HBV i HIV). W jej spektrum działania znajduje się również pierwotniak z rodzaju Trichomonas spp.
Antyseptyk po zastosowaniu nie wchłania się przez bło-ny śluzowe. Działanie przeciwdrobnoustrojowe wodnego roztworu oktenidyny – w przeciwieństwie do antyseptyków alkoholowych – będzie skuteczne niezależnie od obecności materiału organicznego. Natomiast nie powinno się go sto-sować łącznie z antyseptykami zawierającymi jod, ponieważ może to prowadzić do powstania intensywnych, fioletowo- -brązowych przebarwień na skórze.
Brak oddziaływania względem przetrwalnych form drob-noustrojów to jedna z głównych wad oktenidyny. Kolejną jest pojawienie się w 2018 roku pierwszych doniesień o szcze-pach Pseudomonas aeruginosa, których tolerancja względem oktenidyny wzrosła 32-krotnie, wywołując również krzyżo-wy spadek wrażliwości na chlorheksydynę [69]. W tym sa-mym roku w jednym z niemieckich szpitali na oddziale OIT odnotowano 3 przypadki zakażeń Burkholderia cepacia, któ-rych źródło było w stosowaniu skażonych tą bakterią prepa-ratów antyseptycznych z oktenidyną do higieny jamy ustnej – dwa z nich zakończyły się zgonem pacjenta [5].
Przeciwwskazaniem do stosowania opisywanego anty-septyku jest nadwrażliwość na dichlorowodorek oktenidyny oraz występujący razem z nim w roztworach fenoksyetanol. Nie należy stosować oktenidyny do oczu, uszu i płukania jamy brzusznej, należy również unikać przedostawania się jej w większych ilościach do przewodu pokarmowego czy gromadzenia roztworu w fałdach skóry. U wcześniaków z ni-ską masą urodzeniową obserwowano reakcje skórne po sto-sowaniu wodnego roztworu oktenidyny do odkażania skóry przed zabiegami inwazyjnymi [40]. Biermann w 2016 roku, prowadząc badania na grupie 2130 wcześniaków o masie <1000 g hospitalizowanych na oddziałach intensywnej tera-pii noworodka, wykazał występowanie powikłań skórnych w postaci pęcherzy, martwicy i bliznowacenia w przypadku wszystkich stosowanych produktów oktenidynowych, przy czym blisko 53% dotyczyło preparatów zawierających do-datkowo fenoksyetanol [6].
CHLORHEKSYDYNA
Chlorheksydyna (CHX) występuje w postaci roztworów wodnych (2–4%), w Polsce tylko po zrobieniu przez aptekę szpitalną, oraz alkoholowych (0,2–2%) [76]. Preparaty na bazie CHX wykorzystywane są w antyseptyce do dezynfek-cji skóry i błon śluzowych. U małych dzieci są stosowane w formie 1% zasypki lub 2% roztworu obecnego w wilgot-nych chusteczkach do mycia. W australijskich wytyczw wilgot-nych neonatologicznych, pomimo opisywanych wstrząsów ana-filaktycznych i innych działań niepożądanych, zaleca się stosowanie chlorheksydyny do dezynfekcji nieuszkodzonej skóry przed wykonywaniem zabiegów medycznych, przy czym wskazuje się na konieczność przemycia miejsca apli-kacji jałową wodą lub fizjologicznym roztworem soli [78]. Badania z 2017 roku wykazały występowanie powikłań
w postaci oparzeń skóry u wcześniaków urodzonych przed 27. tygodniem ciąży ze skrajnie niską masą urodzeniową po zastosowaniu wodnych roztworów chlorheksydyny w stęże-niach 1–2% [56].
W zależności od wyjściowego stężenia chlorheksydyna może wywierać efekt bakteriostatyczny (1–5 μg/ml) lub bakteriobójczy (≥20 μg/ml), co wiąże się ze zdolnością do koagulacji enzymów i innych białek komórkowych [61, 76]. Wykazuje skuteczność względem bakterii Gram-dodatnich, w tym wobec szczepów lekoopornych, takich jak MRSA czy VRE. Jest również aktywna względem grzybów, obej-mując swoim spektrum drożdżaki i niektóre dermatofity. Posiada także aktywność przeciwwirusową, lecz wyłącznie wobec wirusów osłonkowych (HIV, CMV, RSV, wirusy gry-py, wirusy Herpes) [22, 76]. Nie jest skuteczna wobec rota-, adeno- i norowirusów. Nie ma zdolności działania bójcze-go względem prątków oraz form przetrwalnikowych drob-noustrojów. Charakteryzuje się niższą aktywnością wobec bakterii Gram-ujemnych, a ich zniszczenie wymaga zasto-sowania wyższych stężeń tego związku [22]. Istotną cechą CHX jest jednak zachowana aktywność względem biofilmu bakteryjnego i brak wpływu substancji organicznych na ak-tywność tego antyseptyku.
Od kilku lat obserwuje się adaptację ważnych patogenów szpitalnych do niskich stężeń chlorheksydyny. Przyczy-ną jest indukcja oporności typu efflux między innymi u P.
aeruginosa poddanych działaniu chlorheksydyny. Efflux
wa-runkuje oporność na powszechnie stosowane w terapii an-tybiotyki z grupy aminoglikozydów czy fluorochinolonów poprzez aktywne wypompowanie tych antybiotyków z ko-mórki bakteryjnej [37, 55]. Dlatego należy ograniczyć do minimum stosowanie chlorheksydyny w oddziałach, gdzie od pacjentów jest izolowany Pseudomonas aeruginosa. Eks-pozycja na niskie stężenia CHX może sprzyjać narastaniu oporności również u K. pneumoniae. Ponadto stwarza ry-zyko rozwinięcia się u tego gatunku oporności na kolistynę, jeden z ostatnich leków skutecznych wobec wieloopornych patogenów [75]. Obserwowano również, że A. baumannii ma zdolność namnażania się w roztworach zawierających 1% chlorheksydynę, co może świadczyć o jego naturalnej oporności na ten związek, uwarunkowanej przez mecha-nizm aktywnego usuwania antyseptyku poza komórkę. Wo-bec powyższych stosowanie CHX na oddziałach szpitalnych powinno być ograniczane, ponieważ przyczynia się do se-lekcji lekoopornych pałeczek odpowiedzialnych za zakaże-nia szpitalne [36].
Antyseptyku nie zaleca się do stosowania u niemowląt <2. miesiąca życia ze względu na możliwe działania toksycz-ne w miejscu podania i wystąpienie chemicznych oparzeń skóry [30]. Przeciwwskazaniem jest także coraz częściej występująca nadwrażliwość. W 2018 roku FDA (ang. Food and Drug Administration, Agencja Żywności i Leków) wy-dało komunikat bezpieczeństwa dotyczący chlorheksydyny,
ostrzegający przed działaniami niepożądanymi w posta-ci anafilaksji, wynikającymi ze stosowania tego związku, w którym opisano procedury postępowania w przypadku ich wystąpienia i zalecono konieczność ścisłego raportowa-nia tych działań [23].
POLIHEKSANIDYNA
Poliheksametylen biguanidu (PHMB, poliheksanidy-na) pod względem budowy przypomina peptydy przeciw-drobnoustrojowe. Ma też podobny mechanizm działania, polegający na wiązaniu z błonami komórek bakteryjnych i zaburzaniu ich integralności, co w konsekwencji prowadzi do lizy komórki [53]. W 2016 roku Chindera i wsp. wy-kazali, że możliwy jest również inny mechanizm działania przeciwdrobnoustrojowego tego antyseptyku, polegający na wiązaniu i kondensacji DNA, czego skutkiem jest brak zdolności do podziału komórki i namnażania się drobno-ustrojów [12]. Uważa się, że działanie to jest selektywne względem mikroorganizmów i nie ma wpływu na komórki pacjenta [53].
PHMB ma obecnie szerokie zastosowanie. Zgodnie z zaleceniami konsensusu prof. Kramera opublikowanymi w 2018 roku, dotyczącymi postępowania antyseptycznego w leczeniu ran i profilaktyce zakażeń miejsca operowane-go, poliheksanidyna powinna być rozpatrywana jako anty-septyk z wyboru. Jest stosowana również w postaci żelu do eradykacji nosicielstwa MRSA, a także w postaci płynu do higieny jamy ustnej u pacjentów intubowanych. Stosowa-nie jej jest polecane zwłaszcza w zapobieganiu zakażeniom miejsca operowanego w kardiochirurgii i torakochirurgii, profilaktyce i leczeniu odleżyn, ran przewlekłych i oparzeń I° oraz II° [49, 61]. PHMB stosowana jest w kroplach do oczu oraz opatrunkach żelowych wykorzystywanych w le-czeniu ran. Może być też aplikowana w dezynfekcji skóry nieuszkodzonej oraz jako produkt biobójczy do mycia cia-ła i rąk. Roztwory 0,02% PHMB znalazły też zastosowanie w płukaniu pęcherza moczowego u pacjentów (w tym dzie-ci) cewnikowanych [60].
Szerokie spektrum działania poliheksanidyny obejmuje: bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, grzyby, pierwot-niaki oraz niektóre wirusy [61]. PHMB wykazuje skutecz-ność wobec metycylinoopornych szczepów gronkowców oraz opornych na wankomycynę szczepów Enterococcus spp. Antyseptyk jest aktywny zarówno wobec form plank-tonicznych drobnoustrojów, jak i względem wytwarzanego przez nie biofilmu.
Wysoką skuteczność preparatów z poliheksanidyną za-pewnia jej połączenie w roztworze z betainą, związkiem powierzchniowo czynnym, który – zmniejszając napięcie powierzchniowe – ułatwia usuwanie zanieczyszczeń. Beta-ina dodatkowo zakłóca proces wytwarzania cząstek sygna-łowych, wykorzystywanych przez bakterie do wzajemnej
komunikacji i tworzenia biofilmu [76]. Do zalet PHMB należy aktywność bójcza w niskich stężeniach (0,02–0,1%). Cechuje się także korzystnymi właściwościami fizyko-che-micznymi, jest bezwonna, bezbarwna, ma pH zbliżone do pH skóry, nie wywołuje podrażnień i alergii, stymuluje nato-miast gojenie ran, wpływając korzystnie na proces ziarnino-wania. Związki organiczne pochodzące z krwi czy ropy nie wpływają na jej skuteczność. Dotychczas nie zaobserwowano wystąpienia oporności drobnoustrojów na ten antyseptyk. Może mieć to związek z wielokierunkowym mechanizmem działania PHMB na komórki drobnoustrojów [53]. Nie wy-kazano również, by stosowanie poliheksanidyny prowadziło do krzyżowej oporności na antybiotyki lub działało z nimi antagonistycznie, np. w procesie leczenia ran [61]. Badania z 2018 roku dowodzą, że antyseptyki na bazie poliheksani-dyny z betainą mogą być również stosowane bezpiecznie i z korzyścią w terapii oparzeń najmłodszych pacjentów [14]. Analiza blisko 200 przypadków dzieci, w tym noworodków i wcześniaków, wykazała, że poliheksanidyna w połączeniu z betainą może być bezpiecznie stosowana w terapii ran opa-rzeniowych również u tej grupy pacjentów [13]. Co istotne – połączenie poliheksanidyny z betainą jest produktem zare-jestrowanym bez ograniczeń wiekowych [88].
PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ U NOWORODKÓW
I WCZEŚNIAKÓW OGÓLNE ZASADY
Ręce personelu są najczęściej używanym instrumentem medycznym i dlatego mogą stanowić wektor przenoszenia drobnoustrojów. Mikroorganizmy mogą zostać przenie-sione nie tylko na pacjenta, lecz także pomiędzy różnymi pacjentami. By ograniczyć tę możliwość, dłonie powinny być pozbawione ozdób, a krótko obcięte paznokcie nie po-winny być pokryte żadnym lakierem ani żelem [65]. Bardzo ważnym elementem profilaktyki zakażeń jest częsta i prawi-dłowo wykonywana higiena rąk u personelu medycznego. Obecnie zaleca się w tym celu stosownie preparatów do de-zynfekcji rąk opartych na roztworach alkoholowych. Zgod-nie z zaleceniami WHO czas aplikacji wynosi Zgod-nie mZgod-niej niż 30 sekund i według procedury obejmuje kontakt całej powierzchni dłoni ze środkiem antyseptycznym. Z obser-wacji prawidłowego wykonywania dezynfekcji rąk według wytycznych World Health Organization można wyciągnąć jednak wniosek, że nadal często pomijanym obszarem skóry pozostaje powierzchnia dłoni w okolicy nadgarst-ka. W ostatnim etapie procedury warto zatem zwrócić na to szczególną uwagę i wykonać po 5 dodatkowych ruchów okrężnych każdą dłonią wokół nadgarstka dłoni prze-ciwnej, dezynfekując tę okolicę. Należy również pamiętać o 5 kluczowych momentach w opiece nad pacjentem, wyma-gających według WHO wykonania higienicznego mycia rąk, tj.: przed kontaktem z noworodkiem, przed wykonaniem
procedur higienicznych i medycznych, po kontakcie z wy-dzielinami i wydalinami noworodka, po kontakcie z nowo-rodkiem, jak również po kontakcie ze sprzętem medycznym dedykowanym konkretnemu noworodkowi [86]. W przy-padkach zakażeń wywołanych przez Clostridioides
diffi-cile należy brać pod uwagę zmianę antyseptyku na środek
o działaniu sporobójczym, jak wodny roztwór powidonu jodu. Dotychczas jednak ryzyko rozprzestrzeniania się na oddziałach noworodkowych zakażeń szpitalnych wywoła-nych przez te bakterie jest niskie.
Kolejnym istotnym elementem opieki nad przedwcześnie urodzonymi niemowlętami jest stosowanie przed zabie-gami i procedurami medycznymi skutecznie działających oraz bezpiecznych dla małych pacjentów środków antysep-tycznych do dezynfekcji skóry. Większość opracowanych w tym celu rekomendacji dotyczy zwykle noworodków >2. miesiąca życia, brak jest natomiast zaleceń dla młodszych pacjentów [7, 59]. U wcześniaków i dzieci z niską i bardzo niską masą urodzeniową bariera skóry nie jest dobrze roz-winięta i nie stanowi wystarczającej ochrony zarówno przed drobnoustrojami, jak i podawanymi na skórę preparatami [74]. Ze względu na zwiększoną przepuszczalność skóry dla stosowanych substancji działania niepożądane niewłaściwie dobranych antyseptyków w tej grupie pacjentów mogą być poważne i mieć wpływ na ich rozwój. Z przeglądu litera-tury wynika, że stosowane są w tym celu różne miejscowo działające środki przeciwdrobnoustrojowe, w różnych stę-żeniach i kombinacjach. Do najczęściej używanych należą wodne roztwory chlorheksydyny, powidonu jodu, okteni-dyny i w wyjątkowych sytuacjach roztwory alkoholi [34, 68]. W 2018 roku opublikowano też wyniki badań dotyczą-cych stosowania poliheksanidyny z betainą u noworodków i dzieci <5. roku życia, natomiast w 2017 roku Ciprandi wskazał na bezpieczeństwo stosowania tego antyseptyku również u wcześniaków [13, 14]. Wyniki uzyskiwane po zastosowaniu antyseptyków, dotyczące redukcji zakażeń i śmiertelności noworodków, różnią się jednak znacząco w zależności od tego, czy badania prowadzone są w popu-lacji krajów rozwijających się czy rozwiniętych i zwykle nie pozwalają na wskazanie jednego najlepszego antyseptyku. Na podstawie opisywanych w literaturze wyników badań można stwierdzić, że stosowanie miejscowo działających środków przeciwdrobnoustrojowych ma istotny wpływ na ograniczenie występowania zakażeń u wcześniaków i dzie-ci z niską masą urodzeniową. Dotychczas brak jest jednak jednoznacznych i w pełni wiarygodnych danych na temat przewagi skuteczności jednego z antyseptyków nad innymi. Istotne jest natomiast unikanie gromadzenia roztworów an-tyseptyków w fałdach skóry noworodków. Procedurą zapo-biegającą oparzeniom chemicznym wcześniaków może być dodatkowo przemywanie jałową wodą lub roztworem fi-zjologicznym soli miejsc wcześniej dezynfekowanych przez środek antyseptyczny [68].
W oddziałach noworodkowych często prowadzi się rów-nież postępowanie, które ma ograniczyć kolonizację i za-pobiegać infekcjom skóry noworodków powodowanym przez Staphylococcus aureus. Australijskie rekomendacje neonatologiczne zalecają przemycie dziecka chusteczkami lub bawełnianymi gazikami namoczonymi w ciepłej wo-dzie z 1% chlorheksydyną w pierwszym dniu, a następnie co drugi dzień w przypadku noworodków przebywających w inkubatorze i codziennie do czasu pierwszej zwykłej ką-pieli w przypadku noworodków przebywających w standar-dowych otwartych łóżeczkach [77].
Wśród działań mających na celu zmniejszenie koloni-zacji skóry dzieci przedwcześnie urodzonych niektórzy z autorów wymieniają stosowanie zewnętrznych prepara-tów natłuszczających skórę i ograniczających jej parowanie – tzw. emolientów. Niestety dowiedziono, że u dzieci z kra-jów rozwiniętych wiązało się to ze zwiększoną liczbą kan-dydoz i przypadków sepsy wywołanej głównie przez koagu-lazo-ujemne gronkowce [50, 68]. Korzystne było natomiast w krajach rozwijających się, gdzie liczba zgonów wśród wcześniaków zmniejszyła się nawet o 50% [19, 50, 66].
Jednym z wrażliwych na kolonizację miejsc jest kikut pępowiny. Kolonizacja miejscowa może przejść w infekcję uogólnioną. Zwiększone ryzyko rozwinięcia się zapalenia pępka dotyczy częściej wcześniaków hospitalizowanych. WHO i czołowe światowe wytyczne zgodnie postulują sto-sowanie metody „suchego kikuta”, tj. aseptycznego odpępo-winowania i zabezpieczenia kikuta jałowym gazikiem. Rów-nież polscy eksperci w dziedzinie neonatologii potwierdzają zasadność takiej procedury. Prowadzone w ostatnich latach badania wskazują na przeważająco korzystny wpływ utrzy-mywania kikuta w czystości i suchości na jego samoczyn-ne odpadnięcie, w stosunku do stosowania jakichkolwiek środków antyseptycznych. Należy przy tym bezwzględnie przestrzegać higieny rąk, nie dopuszczać do kontaktu kikuta z wydalinami noworodka i ustawicznie kontrolować objawy wystąpienia ewentualnej infekcji [57, 58].
PRZYGOTOWANIE POLA OPERACYJNEGO I OPIEKA
NAD RANĄ
Ograniczenie rozwoju infekcji miejsca operowanego po-lega na prawidłowym przygotowaniu pacjenta do zabiegu oraz stosowaniu środków przeciwdziałających kontaminacji rany w trakcie i po operacji. W 2016 roku WHO przedstawi-ło zalecenia dotyczące profilaktyki zakażeń miejsca opero-wanego oparte na dowodach naukowych [84]. Nie wszystkie jednak zamieszczone tam rekomendacje uwzględniają spe-cyfikę pacjentów pediatrycznych, a zwłaszcza tych przed-wcześnie urodzonych oraz o niskiej masie urodzeniowej. Podobnie jak w wytycznych WHO, także w innych publika-cjach dotyczących przygotowania noworodków do operacji i późniejszej nad nimi opieki brak jest dokładnych zaleceń
dotyczących postepowania aseptycznego i rekomendowa-nych środków do antyseptyki dla tej grupy pacjentów [9, 20]. Według zaleceń WHO w pierwszym etapie wykonuje się kąpiel pacjenta, mającą na celu ograniczenie naturalnej mikrobioty skóry. U wcześniaków nie wykazano, aby 4% wodny roztwór chlorheksydyny miał istotną przewagę nad pozostałymi środkami [63]. Co istotne natomiast – Cowen i wsp. już wiele lat temu w swoich badaniach stwierdzili, że u wcześniaków, u których stosowano detergent zawierający 4% chlorheksydynę, wykrywano ten związek we krwi w ilo-ści nawet do 1 μg [15]. Nie ma też wytycznych co do czasu trwania kąpieli i ilości aplikowanego środka z wyjątkiem sugestii, że powinno przestrzegać się zaleceń producentów co do stosowania preparatów w zależności od kategorii wie-kowej [84]. Australijskie wytyczne neonatologiczne wska-zują na stosowanie w dezynfekcji skóry przed zabiegami chirurgicznymi 10% wodnego roztworu powidonu jodu u dzieci urodzonych przed 27. tygodniem ciąży lub wcze-śniej, a u wcześniaków urodzonych po 27. tygodniu ciąży 1% roztwór chlorheksydyny w 70% etanolu. W obu przy-padkach warstwę antyseptyku należy przykryć jałowym gazikiem i pozostawić do wyschnięcia (1 minuta – PVP-J; 30 sekund – CHX) oraz – co niezwykle istotne – po wy-schnięciu preparatu miejsce aplikacji należy obligatoryjnie obficie przemyć jałową wodą lub roztworem fizjologicznym soli. Takie działanie ma zapobiegać ryzyku wystąpienia działań niepożądanych związanych z zastosowaniem chlor-heksydyny oraz zminimalizować ilość jodu, który mógłby przeniknąć przez cienką i delikatną skórę wcześniaka [78]. Prace Hamson i Bignardi przynoszą pewną nadzieję w sto-sowaniu poliheksanidyny do eradykacji drobnoustrojów na skórze przed zabiegami u noworodków i niemowląt [29]. W 2016 roku rozpoczęto randomizowane badanie dotyczą-ce skuteczności preparatu myjądotyczą-cego z PHMB w dekoloniza-cji skóry. Dotychczas przebadano 1340 pacjentów i wykaza-no wysoką skuteczi wykaza-ność. Wskazuje to na możliwy kierunek w opiece przedoperacyjnej u wcześniaków i noworodków [51, 67].
Przed operacją konieczne jest utworzenie dostępu na-czyniowego. Powinien być on zakładany z uwzględnieniem zasad aseptyki i antyseptyki. W 2018 roku Kramer i wsp. opublikowali konsensus dotyczący stosowania antysepty-ków w opiece i leczeniu ran [49]. Wskazuje się w nim na dą-żenie do zastąpienia miejscowego stosowania antybiotyków, które jest niedopuszczalne ze względu na indukcję selekcji szczepów opornych, miejscowo działającymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi – antyseptykami i lawaseptyka-mi. Wśród miejscowo działających środków przeciwdrob-noustrojowych wykorzystywanych w profilaktyce zakażeń ran rekomendowanym związkiem pierwszego wyboru jest poliheksanidyna z betainą. Rekomendacje te, podobnie jak zalecenia WHO, nie opierają się jednak na wynikach badań prowadzonych w grupie dzieci przedwcześnie urodzonych.
Brak jest doniesień na temat objawów skórnych podczas stosowania poliheksanidyny w antyseptyce, a badania z 2017 i 2018 roku wykazują, że stosowanie PHMB z betainą w le-czeniu oparzeń u dzieci i noworodków (w tym wcześniaków) jest bezpieczne i przyspiesza zdrowienie [13, 14]. U dzieci przedwcześnie urodzonych, oprócz ran będących wynikiem przeprowadzanych operacji mogą również wystąpić urazy skóry wynikające z braku jej dojrzałości i prawidłowego pełnienia funkcji ochronnych. Obrażenia te obserwuje się nawet u 57% dzieci urodzonych przed 27. tygodniem ciąży i mogą mieć one związek z podłączoną aparaturą podtrzy-mującą funkcje życiowe noworodków [8]. Pierwszym z eta-pów profilaktyki jest w tym przypadku obserwacja i ocena miejsc podwyższonego ryzyka wystąpienia urazów. Badania prowadzone przez Broom i wsp. wskazują, że najczęściej są to siniaki (47%), zadrapania i otarcia naskórka oraz rumień związany z pieluszkowym zapaleniem skóry. Mogą wystę-pować również urazy ciśnieniowe związane ze sztuczną wentylacją czy zastosowanym dostępem naczyniowym [8]. Poza racjonalnymi przesłankami nakazującymi w takich przypadkach wdrożenie antyseptyki ran, brak jest obecnie randomizowanych badań nad skutecznością i rolą poszcze-gólnych antyseptyków w ich leczeniu.
ZAKŁADANIE DOSTĘPU NACZYNIOWEGO I OPIEKA
NAD CEWNIKIEM W ŚWIETLE WYTYCZNYCH
ŚWIATOWYCH
Noworodki, szczególnie przedwcześnie urodzone i z niską masą urodzeniową, należą do grupy pacjentów, którzy para-doksalnie – pomimo niewielkich rozmiarów – często wyma-gają wzmożonej uwagi i współdziałania kilku osób podczas wykonywania powszechnych oraz rutynowych procedur me-dycznych. Zakładanie cewnika naczyniowego centralnego, jak i do naczyń pępowinowych według neonatologicznych wytycznych australijskich może w sposób aseptyczny wyko-nać jedna osoba, natomiast rutynowy dostęp i podawanie do niego płynów/leków wymaga już współpracy dwóch osób. Prawidłowe wykonanie procedur w tym zakresie minimali-zuje ryzyko wystąpienia infekcji uogólnionych związanych z umieszczeniem w ciele pacjenta biomateriału.
Podstawową zasadą redukującą prawdopodobieństwo wystąpienia zakażenia jest prawidłowa higiena rąk personelu medycznego mającego kontakt z noworodkiem. Każdora-zowo przed wykonaniem czynności przy pacjencie należy zastosować dezynfekcję dłoni z użyciem preparatu na bazie alkoholu. Procedury należy wykonywać z użyciem jałowych rękawiczek i fartuchów. Założenie cewnika wymaga również zdezynfekowania miejsca wkłucia lub fragmentu pępowi-ny w przypadku kaniul dopępowinowych. Dla wcześnia-ków urodzonych w 27. tygodniu ciąży lub wcześniej zaleca się naniesienie za pomocą jałowego gazika 10% wodnego roztworu powidonu jodu i pozostawienie na 1 minutę. Po
tym czasie, z uwagi na możliwość przenikania jodu zawar-tego w preparacie przez skórę noworodka, należy obficie przemyć miejsce aplikacji jałową wodą lub 0,9% roztworem NaCl w celu usunięcia pozostałego antyseptyku. W przypad-ku wcześniaków urodzonych po 27. tygodniu ciąży austra-lijscy eksperci zalecają użycie do antyseptyki 1% roztworu chlorheksydyny w 70% alkoholu etylowym. Preparat należy nanieść jałowym gazikiem i pozostawić na 30 sekund, a na-stępnie, podobnie jak w przypadku PVP-J, obficie przemyć dezynfekowane miejsce jałowym roztworem fizjologicznym soli lub wodą. Przy stosowaniu chlorheksydyny istnieje bo-wiem ryzyko wystąpienia oparzeń chemicznych. Po dokład-nym odkażeniu miejsca wkłucia należy w sposób aseptyczny umieścić cewnik w naczyniu, pamiętając by w przypadku dostępu przezpępowinowego zabezpieczyć kaniulę szwem kapciuchowym wokół kikuta pępowiny. Powyższa procedura zalecana jest przy zakładaniu cewnika zarówno do żyły, jak i tętnicy pepowinowej oraz przy zakładaniu dostępów cen-tralnych długoterminowych [80, 83]. W opiece nad wkłu-ciem centralnym długoterminowym rekomendacje wskazują na konieczność współpracy dwóch osób podczas aseptycz-nego wykonywania czynności przy cewniku. Zaleca się tak-że stosowanie wyższych stętak-żeń chlorheksydyny – 2% w 70% alkoholu podczas podawania preparatów przez cewnik oraz w procedurze wymiany cewnika [79, 81].
Chlorheksydyna jest często stosowanym, zwykle w stę-żeniach 0,2–2%, antyseptykiem na oddziałach intensywnej opieki neonatologicznej. Janssen i wsp. wykazali, że stęże-nia 0,2% wodnego roztworu octanu chlorheksydyny są bez-pieczniejsze dla skóry wcześniaków i wywołują mniej zmian skórnych niż jej roztwory alkoholowe, a także roztwory o wyższym stężeniu. Pozostają natomiast równie skutecz-ne w ograniczaniu zakażeń krwi związanych z założonym wkłuciem [33]. Niektóre ośrodki ograniczają jednak użycie CHX u wcześniaków poniżej 28. tygodnia życia lub dzie-ci z masą urodzeniową <1000 g ze względu na zwiększone w tej grupie ryzyko wystąpienia oparzeń chemicznych [46, 72]. Skuteczność dezynfekcji skóry wcześniaków po my-ciu chusteczkami impregnowanymi 2% chlorheksydyną i znaczne ograniczenie występujących zakażeń odcewniko-wych opisali Quach wsp. [64]. Z kolei Sathiyamurthy i wsp. po dokonaniu przeglądu literatury i ocenie badań randomi-zowanych nie zalecają do regularnego mycia noworodków tego antyseptyku [68].
Powidon jodu jest, podobnie jak chlorheksydyna, jed-nym z częściej stosowanych antyseptyków. Porównania aktywności obu substancji u przedwcześnie narodzonych niemowląt dokonali Kieran i wsp. [45]. Zarówno 2% gluko-nian chlorheksydyny w 70% izopropanolu, jaki i 10% wod-ny roztwór powidonu jodu nie wykazały istotwod-nych różnic co do wpływu na częstość występowania tzw. odcewnikowych zakażeń krwi. Jedyną obserwowaną różnicą była większa liczba pacjentów z podwyższonym we krwi poziomem TSH
(ang. thyroid-stimulating hormone) po stosowaniu powi-donu jodu w porównaniu z CHX. Kusari i wsp. podobnie nie wykazali w badaniach randomizowanych różnic w sku-teczności działania obu antyseptyków, nawet jeśli chlorhek-sydyna występowała w roztworze alkoholowym w stężeniu 0,2% [50]. W przypadku obu antyseptyków zastosowanie ich było skuteczniejsze, gdy czas działania wydłużał się do 30 sekund [68]. Również inni autorzy nie wykazali przewagi żadnej z powyższych substancji w prewencji sepsy związanej z obecnością cewnika, wskazali natomiast na konieczność prowadzenia dokładnych badań nad bezpieczeństwem po-szczególnych preparatów w szczególnej grupie pacjentów, jaką stanowią wcześniaki z niską masa urodzeniową [50].
Dane literaturowe wskazują, że stosowanie u wcześniaków zarówno chlorheksydyny, jak i powidonu jodu wiąże się z wy-stąpieniem działań niepożądanych. Nie opisano jednak dotych-czas takich przypadków w sytuacji zastosowania poliheksani-dyny. Co więcej, badania Ciprandi wsp. dowodzą, że stosowanie PHMB z betainą w terapii ran oparzeniowych u wcześniaków jest procedurą bezpieczną i nie niesie ryzyka wystąpienia ob-jawów skórnych. Można zatem wnioskować, że zastosowanie poliheksanidyny z betainą w dezynfekcji nieuszkodzonej skóry, przed wykonaniem procedury zakładania dostępu naczynio-wego, stanowi obiecującą i co najważniejsze, bezpieczną alter-natywę dla wspomnianych wyżej środków [13, 14].
REKOMENDACJE
Niemowlęta urodzone przedwcześnie – tj. przed 37. ty-godniem ciąży, często z niską masą urodzeniową, w pierw-szych dniach swojego życia zwykle hospitalizowane są na oddziałach intensywnej terapii noworodków. Pacjenci z tej grupy są wyjątkowo podatni na zakażenia związane z opie-ką zdrowotną, co ma znaczny wpływ na wzrost odsetka wy-stępowania sepsy i zwiększenie kosztów opieki zdrowotnej. Skuteczna dezynfekcja skóry za pomocą miejscowo działa-jących środków przeciwdrobnoustrojowych stanowi istotny czynnik prewencyjny w ograniczaniu występowania zaka-żeń szpitalnych u wcześniaków. Brakuje jednak oficjalnych zaleceń dotyczących rodzaju środka antyseptycznego, który należy stosować u tych pacjentów [68].
Postuluje się unikanie stosowania powidonu jodu u wcze-śniaków ze względu na ryzyko niedoczynności tarczycy. Podchloryn sodu jest akceptowany przez francuskie wytycz-ne, ale nie wspomniany w amerykańskich zaleceniach. Od-nośnie chlorheksydyny w przypadku wcześniaków ze skraj-nie niską (ELBW; <1000 g) i bardzo niską masą urodzeniową (VLBW; <1500 g) bezpieczne stężenie i rodzaje preparatów nie zostały ustalone [1, 11, 26]. Obecnie stosowanie środków dezynfekujących na bazie chlorheksydyny u noworodków w krajach zachodnich ogranicza się do miejscowej dezyn-fekcji skóry przed wprowadzeniem cewnika centralnego lub
pępowinowego [68]. Ocena bezpieczeństwa i skuteczności CHX pokazuje, że wyższe stężenia są skuteczniejsze niż roz-cieńczone roztwory, ale wraz ze wzrostem stężenia chlorhek-sydyny rośnie również ryzyko podrażnienia skóry. Podobnie połączenie alkoholu (zwykle izopropylowego lub etylowego) z CHX wzmaga działanie antyseptyczne, natomiast aplikacja środków alkoholowych wiąże się z częstszymi działaniami niepożądanymi. Ta sama zależność dotyczy środków na ba-zie oktenidyny z fenoksyetanolem [6, 68]. Australijskie wy-tyczne – pomimo ryzyka – zalecają przed wszelkimi proce-durami chirurgicznymi i zabiegowymi (w tym zakładaniem dostępów naczyniowych i tętniczych) stosowanie u wcze-śniaków >27. tygodnia ciąży roztworu 1% chlorheksydyny w 70% etanolu przez 30 sekund, a u noworodków urodzo-nych w 27. tygodniu ciąży lub wcześniej 10% wodny PVP- -J przez 1 minutę. Przy czym w każdym przypadku należy po czasie koniecznym do dezynfekcji bezwzględnie obficie prze-myć miejsce aplikacji antyseptyku jałową wodą lub fizjolo-gicznym roztworem soli. Takie postępowanie ma ograniczyć przenikanie jodu przez niedojrzałą skórę noworodka oraz zapobiec ryzyku wystąpienia ewentualnych oparzeń che-micznych w wyniku zastosowania CHX [78]. Wielokrotnie cytowane w pracy dane literaturowe bezsprzecznie dowodzą jednak występowania działań niepożądanych wszystkich wymienionych wyżej antyseptyków, które mogą stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia i życia dziecka.
W Polsce jednym z powszechnie dostępnych, miejscowo działających środków przeciwdrobnoustrojowych jest polihek-sanidyna z betainą. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi PHMB jest rekomendowanym antyseptykiem w pielęgnacji ran i zapobieganiu zakażeniom miejsca operowanego [49]. Dotychczas nie ma również żadnych raportów dotyczących jej ewentualnego niekorzystnego działania na skórę. Ciprandi wsp. w latach 2017–2018 opisali stosowanie poliheksanidyny z betainą u dzieci (w tym noworodków i wcześniaków) jako korzystne i bezpieczne [13, 14]. Mając na uwadze powyższe oraz szerokie spektrum działania PHMB, skuteczność w ni-skich stężeniach, pH zbliżone do pH skóry, związek ten wydaje się być dobrą alternatywą również u pacjentów przedwcze-śnie urodzonych i z niską masą urodzeniową [3]. Z punktu widzenia prawa żaden ze znanych współcześnie, miejscowo działających związków przeciwdrobnoustrojowych nie jest zarejestrowany do stosowania u tej szczególnej grupy pacjen-tów, dlatego też niezwykle ważne w podejmowaniu decyzji o doborze antyseptyku jest poinformowanie rodziców dziec-ka o możliwym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych. W wyborze najlepszego środka do antyseptyki u noworodków (w tym wcześniaków) należy się kierować nie tylko szerokim spektrum działania, dobrymi parametrami fizyko-chemiczny-mi i stabilnością wobec organicznych składników płynów ciała, lecz także – przede wszystkim – bezpieczeństwem stosowania. Poliheksanidyna z betainą spełnia wszystkie powyższe i jako produkt zarejestrowany bez ograniczeń wiekowych na chwilę
obecną wydaje się być najbezpieczniejszą opcją terapeutyczną w konieczności zastosowania antyseptyku również u wcześnia-ków z niską masą urodzeniową [88]. Nie zmienia to jednak fak-tu, iż pilnie potrzebne są dobrze zaprojektowane, wieloośrod-kowe i randomizowane badania kliniczne nad antyseptykami do stosowania u noworodków, szczególnie tych z niską masą urodzeniową i urodzonych przedwcześnie, których wyniki są niezbędne do uregulowania prawnego tej sytuacji [68].
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
Artykuł stanowi przedruk publikacji. Oryginalne źródło: Monika Oleksy-Wawrzy-niak, Malwina Brożyna, Elżbieta Piątkowska, Kinga Niewińska, Marzenna Bartosze-wicz. Profilaktyka zakażeń u wcześniaków i noworodków – jaki antyseptyk wybrać? Forum Zakażeń 2020;11(2):67–79. Copyright by Evereth Publishing. Opublikowano za zgodą Wydawcy.
PIŚMIENNICTWO
1. Aitken J, Williams FLR. A systematic review of thyroid dysfunction in pre-term neonates exposed to topical iodine. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014;99(1):F21–F28.
2. Al-Shehri H. The use of alcohol versus dry care for the umbilical cord in new-borns: a systematic review and meta-analysis of randomized and non-rando-mized studies. Cureus 2019;11(7):e5103.
3. Bartoszewicz M, Banasiewicz T, Bielecki K et al. Zasady postępowania miejsco-wego i ogólnego w ranach/owrzodzeniach przewlekłych objętych procesem infekcji. Forum Zakażeń 2019;10(1):1–30.
4. Bartoszewicz-Potyrała M. Właściwości chorobotwórcze gronkowców koagu-lazo-ujemnych izolowanych z krwi i skóry niemowląt oraz środowiska szpi-talnego. Katedra i Zakład Mikrobiologii Akademii Medycznej we Wrocławiu, Wrocław, 1999.
5. Becker SL, Berger FK, Feldner SK et al. Outbreak of Burkholderia cepacia com-plex infections associated with contaminated octenidine mouthwash solu-tion, Germany, August to September 2018. Euro Surveill 2018;23(42):1800540. 6. Biermann CD, Kribs A, Roth B, Tantcheva-Poor I. Use and cutaneous side effects of skin sntiseptics in extremely low birth weight infants – a retrospective su-rvey of the German NICUs. Klin Padiatr 2016;228(4):208–212.
7. Blume-Peytavi U, Hauser M, Stamatas GN, Pathirana D, Bartels NG. Skin care practices for newborns and infants: review of the clinical evidence for best practices. Pediatr Dermatol 2012;29(1):1–14.
8. Broom M, Dunk AM, Mohamed A-L E. Predicting neonatal skin injury: the first step to reducing skin injuries in neonates. Health Serv Insights 2019;12:117863291984563.
9. Budden L. Perioperative care of the neonate. Can Oper Room Nurs J 1993;11(1):6–9.
10. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, Dulebohn SC, di Napoli R. Features, evaluation and treatment coronavirus (COVID-19). In: StatPearls. Treasure Island (FL). Stat-Pearls Publishing, 2020.
11. Chapman AK, Aucott SW, Milstone AM. Safety of chlorhexidine gluconate used for skin antisepsis in the preterm infant. J Perinatol 2012;32(1):4–9. 12. Chindera K, Mahato M, Kumar Sharma A et al. The antimicrobial polymer
PHMB enters cells and selectively condenses bacterial chromosomes. Sci Rep 2016;6:1–13.
13. Ciprandi G, Marathovouniotis N, Strack A, van Capellen P, Ramsay S, Budkje-vich L. Safety assessment of a polyhexanide – containing product applied in different types of burns in children. A retrospective systematic data review 1. Severe Paediatric Obesity: Current Medical and Surgical Management Para-digms – A Global Perspective. London, 2017.
14. Ciprandi G, Ramsay S, Budkevich L, Strack A, van Capellen P, Marathovouniotis N. A retrospective systematic data review on the use of a polihexanide-con-taining product on burns in children. J Tissue Viability 2018;27(4):244–248. 15. Cowen J, Ellis SH, McAinsh J. Absorption of chlorhexidine from the intact skin
of newborn infants. Arch Dis Child 1979;54(5):379–383.
16. Definicje zakażeń związanych z opieką zdrowotną (HAI) obowiązujące od 1 stycznia 2016 r. NPOA (online) 2016; http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/ uploads/dokumenty/Definicje_HAI-10_10_17.pdf
17. Dong Y, Speer CP. Late-onset neonatal sepsis: recent developments. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015;100(3):F257–F263.
-onset sepsis in premature infants. Early Hum Dev 2010;86(Suppl. 1):S7–S12. 19. Edwards WH, Conner JM, Soll RF. The effect of prophylactic ointment therapy
on nosocomial sepsis rates and skin integrity in infants with birth weights of 501 to 1000 g. Pediatrics 2004;113(5):1195–1203.
20. Eicher C, Seitz G, Bevot A et al. Surgical management of extremely low birth weight infants with neonatal bowel perforation: a single-center experience and a review of the literature. Neonatology 2012;101(4):285–292.
21. Escalante MJ, Ceriani-Cernadas JM, D’Apremont I et al. Late onset sepsis in very low birth weight infants in the South American NEOCOSUR network. Pediatr Infect Dis J 2018;37(10):1022–1027.
22. Fleisher M, Rusiecka-Ziółkowska J, Bortkiewicz O, Fleisher-Stępniewska K. Zna-czenie chlorheksydyny w profilaktyce zakażeń szpitalnych. Forum Zakażeń 2017;8(2):93–101.
23. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety communication: FDA warns about rare but serious allergic reactions with the skin antiseptic chlorhexidine gluconate. FDA (online) 2017; https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and- -availability/fda-drug-safety-communication-fda-warns-about-rare-serious-allergic-reactions-skin-antiseptic
24. Glass HC, Costarino AT, Stayer SA, Brett CM, Cladis F, Davis PJ. Outcomes for extremely premature infants. Anesth Analg 2015;59(6):272–273.
25. Główny Urząd Statystyczny. Rocznik demograficzny 2019. GUS (online) 2019; https://stat.gov.pl/obszary-tematyczne/roczniki-statystyczne/roczniki-staty-styczne/rocznik-demograficzny-2019,3,13.html
26. Goetz ML, Aupee M et al. Guide des Bonnes Pratiques D’antisepsie chez L’en-fant. SFHH (online) 2007; https://sf2h.net/wp-content/uploads/2007/05/ SF2H_bonnes-pratiques-antisepsie-enfant-2007.pdf
27. Grzybowski A, Kanclerz P, Myers WG. The use of povidone-iodine in ophthal-mology. Curr Opin Ophthalmol 2018;29(1):19–32.
28. Guen CG, Caille A, Launay E et al. Dry care versus antiseptics for umbilical cord care: a cluster randomized trial. Pediatrics 2017;139(1):1–8.
29. Hamson C, Bignardi GE. MRSA decolonization with Prontoderm compared with chlorhexidine and mupirocin. J Hosp Infect 2010;75(2):142–143. 30. Hocevar SN, Lessa FC, Gallagher L, Conover C, Gorwitz R, Iwamoto M. Infection
prevention practices in neonatal intensive care units reporting to the national healthcare safety network. Infect Control Hosp Epidemiol 2014;35(9):1126–1132. 31. Hübner NO, Siebert J, Kramer A. Octenidine dihydrochloride, a modern an-tiseptic for skin, mucous membranes and wounds. Skin Pharmacol Physiol 2010;23(5):244–258.
32. Jabbar U, Leischner J, Kasper D et al. Effectiveness of alcohol-based hand rubs for removal of Clostridium difficile spores from hands. Infect Control Hosp Epi-demiol 2010;31(6):565–570.
33. Janssen LMA, Tostmann A, Hopman J, Liem KD. 0.2% chlorhexidine acetate as skin disinfectant prevents skin lesions in extremely preterm infants: a prelimi-nary report. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2018;103(2):F97–F100. 34. Kamińska E. Pielęgnacja kikuta pępowinowego u noworodków.
Medycy-na PraktyczMedycy-na (online) 2010; https://www.mp.pl/pediatria/artykuly-wy- tyczne/artykuly-przegladowe/49021,pielegnacja-kikuta-pepowinowego-unoworodkow
35. Kamp S. Risikofaktoren für die bakterielle Besiedlung und für die Entstehung no-sokomialer Sepsis auf der neonatologischen Intensivstation (online) 2015; https:// epub.ub.uni-greifswald.de/frontdoor/index/index/year/2015/docId/1487 36. Kampf G. Acquired resistance to chlorhexidine – is it time to establish an
'anti-septic stewardship' initiative? J Hosp Infect 2016;94(3):213–227.
37. Kampf G. Adaptive bacterial response to low level chlorhexidine exposure and its implications for hand hygiene. Microbial Cell 2019;6(7):307–320. 38. Kampf G. Efficacy of ethanol against viruses in hand disinfection. World J Clin
Pediatr 2018;98(4):331–338.
39. Karta charakterystyki produktu leczniczego Braunol (online); https://webca-che.googleusercontent.com/search?q=cache:I9WrDVMFHI4J:https://pub. rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/Pobieranie.ashx%3Ftype%3D20426-c+&c-d=2&hl=pl&ct=clnk&gl=pl65
40. Karta charakterystyki produktu leczniczego Octenisept® (online); http://chpl. com.pl/data_files/2012-09-21_ChPLOctenisept1.pdf
41. Karta charakterystyki produktu leczniczego Skinsept Pur (online); https:// webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:yKRiTaWNTW4J:https:// pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/Pobieranie.ashx%3Ftype%3D6143-c+&c-d=2&hl=pl&ct=clnk&gl=pl
42. Karta charakterystyki produktu leczniczego Softasept® N niezabarwiony (on-line); https://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:7Kq8CAx_ OkQJ:https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/Pobieranie.ashx%3Ftype-%3D6164-c+&cd=1&hl=pl&ct=clnk&gl=pl
43. Kaufman D, Fairchild KD. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birth-weight infants. Clin Microbiol Rev 2004;17(3):638–680.
