Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Wojciech Silny, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna, ul. Przybyszewskiego 49,
p
prre ep pa arra attó ów w g glliik ko ok ko orrtty yk ko os stte erro oiid do ow wy yc ch h s
stto os so ow wa an ny yc ch h w w d de errm ma atto ollo og giiii
A
Ad dvve errs se e e effffe ec ctts s o off tto op piic ca all g gllu uc co oc co orrttiic co os stte erro oiid d p
prre ep pa arra attiio on ns s a ap pp plliie ed d iin n d de errm ma atto ollo og gy y
WOJCIECH SILNY, MAGDALENA CZARNECKA-OPERACZ
Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna w Poznaniu, kierownik Katedry i Kliniki prof. dr hab. med.
Wojciech Silny; Ośrodek Diagnostyki Chorób Alergicznych w Poznaniu, kierownik Ośrodka dr hab. med.
Magdalena Czarnecka-Operacz
Glikokortykosteroidy (gks) s¹ z pewnoœci¹ lekami, bez któ- rych trudno jest wyobraziæ sobie wspó³czesne lecznictwo der- matologiczne, a w³aœciwie leki te stanowi¹ podstawê terapii praktycznie we wszystkich dziedzinach i specjalnoœciach me- dycznych. Nazwa GLIKOKORTYKOSTEROIDY pochodzi z wczesnego okresu badañ, kiedy zaobserwowano ich wp³yw na gospodarkê wêglowodanow¹. Wa¿nymi historycznymi mo- mentami w odniesieniu do badañ nad gks by³ rok 1855, kiedy Tomasz Addison opisa³ objawy kliniczne wywo³ane niewydol- noœci¹ kory nadnerczy, lata 1940–1948 – kiedy ustalono ich budowê chemiczn¹ i dokonano syntezy oraz rok 1949, w któ- rym Hench i wsp. zastosowali po raz pierwszy syntetycznie otrzymany kortyzon uchorego z reumatoidalnym zapaleniem stawów [1]. Natomiast prawdziw¹ rewolucj¹ w lecznictwie dermatologicznym by³o wprowadzenie w 1952 r. przez Sul- zbergera i Wittena hydrokortyzonu jako miejscowo dzia³aj¹- cego preparatu glikokortykosteroidowego [2]. Wed³ug Howarda
Maibacha historiê farmakologii dermatologicznej mo¿na po- dzieliæ na 2 okresy, a mianowicie BC (before corticosteroids), czyli przed wprowadzeniem gks i AC (after corticosteroids), czyli po wprowadzeniu gks do lecznictwa dermatologicznego.
Gks stosowane s¹ w terapii dermatologicznej zarówno ogólnie, jak i w postaci preparatów do aplikacji miejscowej.
Wykorzystywane jest ich dzia³anie przeciwzapalne, przeciw- alergiczne, immunosupresyjne, antyproliferacyjne, jak równie¿
w³aœciwoœci wazokonstrykcyjne.
Mechanizm działania glikokortykosteroidów
Mechanizm dzia³ania gks nie zosta³ ca³kowicie wyjaœnio- ny, jednak wiêkszoœæ efektów klinicznych wynikaj¹cych ze sto- Abstract
Glucocorticosteroids are one of the most important group of medications used in the treatment of allergic, autoimmune and proliferative skin disorders. This paper presents the basic me- chanism of action and adverse effects of glucocorticosteroids which may be expected in case of chronic and uncontrolled tre- atment.
Key words: glucocorticosteroids, mechanism of action, ad- verse effects.
Streszczenie
Glikokortykosteroidy stanowi¹ jedn¹ znajwa¿niejszych grup leków stosowanych w terapii dermatologicznej w odnie- sieniu do chorób alergicznych oraz ró¿norodnych schorzeñ za- palnych, autoimmunologicznych b¹dŸ proliferacyjnych. W ni- niejszym artykule opisany zosta³ podstawowy mechanizm dzia-
³ania glikokortykosteroidów oraz objawy niepo¿¹dane tej grupy leków, których mo¿na siê spodziewaæ w przypadku przewlek³ej lub niekontrolowanej terapii.
S³owa kluczowe: glikokortykosteroidy, mechanizm dzia³a- nia, dzia³ania niepo¿¹dane.
(PDiA 2003; XX, 1: 30–36)
sowania tej grupy leków zwi¹zanych jest z ich wp³ywem na swoisty receptor dla gks (gkr). Jest on koniecznym, aktywnym poœrednikiem, przenosz¹cym sygna³ informacyjny zawarty w cz¹steczce gks na gen podlegaj¹cy jego regulacji. Gkr jest zatem swoist¹ cz¹steczk¹ receptorow¹ wykazuj¹c¹ powinowac- two do DNA po po³¹czeniu z gks i w takim ujêciu gks s¹ akty- watorami wewn¹trzkomórkowej cz¹steczki regulatorowej na- zwanej receptorem. Gkr jest receptorem bia³kowym obecnym w wiêkszoœci komórek organizmu ludzkiego. Stê¿enie gkr w komórce jest stosunkowo ma³e i wynosi ok. 0,1% bia³ka ko- mórkowego. W zale¿noœci od typu komórki stwierdza siê od 6 tys. do 12 tys. gkr w komórce, natomiast w jednym recepto- rze zawsze znajduje siê tylko jedno miejsce wi¹¿¹ce gks. Gkr zbudowany jest z ³añcucha polipeptydowego z³o¿onego z 777 aminokwasów i w jego obrêbie mieszcz¹ siê 3 g³ówne dome- ny – A, B oraz C [3]. Domena A odpowiedzialna jest za wi¹- zanie receptora z cz¹steczk¹ gks, natomiast domena B warun- kuje wi¹zanie receptora z DNA komórki. Dla tego obszaru re- ceptora charakterystyczne s¹ tzw. palce cynkowe, bêd¹ce kompleksami reszt cysteinowych z cynkiem, które u³atwiaj¹ po³¹czenie gkr z DNA i warunkuj¹ strukturê trzeciorzêdow¹ cz¹steczki receptorowej. Z kolei domena C, która stanowi po- nad po³owê wielkoœci ca³ej cz¹steczki receptora jest noœnikiem jego immunogennoœci oraz niektórych cech biologicznych. Jest to te¿ miejsce wi¹¿¹ce AP1 (activator protein 1). Nieaktywny gkr jest po³¹czony w komórce z dwoma monomerami bia³ek szoku termicznego Hsp 70 i 90 (heat shock protein 70 i 90) [4].
Zasadniczym mechanizmem dzia³ania gks jest wp³yw na aparat genetyczny komórki, w wyniku czego dochodzi do po- budzenia lub hamowania syntezy swoistych bia³ek, enzymów itd. Po przenikniêciu gks przez b³onê komórkow¹ dochodzi do jego po³¹czenia z gkr, co z kolei powoduje od³¹czenie bia³ek Hsp, zmiany konformacji przestrzennej receptora i przejœcie w formê aktywn¹. Kompleks hormon-receptor przemieszcza siê do j¹dra komórkowego, gdzie dochodzi do jego zwi¹zania ze swoist¹ sekwencj¹ DNA, zwan¹ elementem odpowiedzi na gks (GRE – glucocorticosteroid response element). Wynikiem takiej interakcji jest zmiana w transkrypcji genetycznej komór- ki. Mo¿e byæ ona pozytywna (tzw. transaktywacja), jeœli do- chodzi do pobudzenia syntezy mRNA dla bia³ek uczestnicz¹- cych w odpowiedzi na gks, lub negatywna (tzw. transrepresja), jeœli efektem jest hamowanie transkrypcji genów. Przyk³adem transaktywacji jest indukcja syntezy bia³ek przeciwzapalnych, takich jak lipokortyna-1 i wazokortyna. Lipokortyna-1 nale¿y do rodziny anneksyn i wi¹¿¹c siê z fosfolipidami b³on komór- kowych uniemo¿liwia fosfolipazie A2 odszczepianie z nich kwasu arachidonowego, który jak wiadomo jest substratem dla syntezy prostaglandyn i leukotrienów. W ten sposób przerwa- ny zostaje proces generacji mediatorów zapalenia alergiczne- go. Wazokortyna jest z kolei innym bia³kiem przeciwzapal- nym, zmniejszaj¹cym przes¹czanie osocza z mikrokr¹¿enia w przebiegu alergicznej reakcji zapalnej.
Przyk³adami dzia³ania transrepresyjnego gks jest hamowanie transkrypcji genów dla Il-1, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 13, TNF-alfa, GM-CSF, RANTES, MIP-1alfa, eotaksyny i sIL-2R.
Dotyczy to równie¿ indukowanej syntetazy tlenku azotu, induko- wanej postaci COX-2 (cyklooksygenaza-2), endoteliny-1 itd. [5].
Warunkuje to oczywiœcie bardzo szerokie dzia³anie przeciw- zapalne i przeciwalergiczne gks.
Nieco nowsze badania podkreœlaj¹ znaczenie innego me- chanizmu dzia³ania gks. Polega on na bezpoœrednim dzia³aniu hamuj¹cym kompleksu gks/gkr na czynniki transkrypcyjne.
Takimi czynnikami s¹ m.in. bia³ko aktywatorowe AP-1 (acti- vator protein-1) i czynnik j¹drowy kappa B (NF kappa B – nuclear factor kappa B), które s¹ znanymi modulatorami ak- tywnoœci wielu genów warunkuj¹cych rozwój reakcji zapal- nych. W efekcie oddzia³ywania kompleksu gks/gkr na ww., jak i inne czynniki transkrypcyjne dochodzi do zmniejszenia ekspresji cz¹steczek przylegania, a nastêpnie do ograniczenia migracji leukocytów do obszaru tocz¹cego siê procesu zapal- nego. Dodatkowo ograniczona zostaje aktywnoœæ cytokin pro- zapalnych, takich jak IL-1, 2, 6, TNF-alfa oraz liczba ich re- ceptorów [6]. Wiele jednak elementów dotycz¹cych tego me- chanizmu dzia³ania gks pozostaje nadal niewyjaœnionych.
Opisane powy¿ej mechanizmy nie mog¹ jednak t³uma- czyæ wszystkich zjawisk, jakie obserwuje siê po zastosowaniu gks. Niektóre z nich, takie jak stabilizacja b³on struktur sub- komórkowych, zachodz¹ca ju¿ po kilku minutach po podaniu leku, s¹ zale¿ne od mechanizmów receptorowych, ale przebie- gaj¹cych poza j¹drem komórkowym.
Działania niepożądane miejscowych preparatów glikokortykosteroidowych
Wkrótce po wprowadzeniu gks do lecznictwa zaczêto zwracaæ uwagê na powa¿ne dzia³ania niepo¿¹dane, które mo- g¹ pojawiaæ siê w trakcie podawania tych leków doustnie i po- zajelitowo. Stanowi³o to naturalnie przyczynek do szczegó³o- wej oceny potencjalnych mo¿liwoœci niepo¿¹danego dzia³a- nia preparatów gks stosowanych miejscowo. W przypadku gks wziewnych, stosowanych przyk³adowo uchorych z objawa- mi alergii w obrêbie górnych i dolnych dróg oddechowych, praktycznie ju¿ od pocz¹tku ich wprowadzenia na rynek far- maceutyczny podkreœlano mo¿liwoœæ wystêpowania zaka¿eñ grzybiczych i bakteryjnych jamy ustnej, dysfonii, odruchowe- go kaszlu i skurczu oskrzeli po inhalacji leku, zmian zaniko- wych w obrêbie b³on œluzowych oraz wystêpowania zaka¿eñ dróg oddechowych w przebiegu leczenia [7]. Mo¿liwe s¹ rów- nie¿ zaka¿enia grzybicze zatok i coraz czêœciej wspomina siê o wystêpowaniu alergii kontaktowej na gks. W ostatnich la- tach podkreœla siê te¿ mo¿liwoœæ dzia³ania ogólnoustrojowe- go gks podawanych drog¹ wziewn¹ i donosow¹. Leki te mo- g¹ wch³aniaæ siê z b³ony œluzowej nosa, jamy ustnej, gard³a, p³uc, jak równie¿ jelit (w przypadku ich po³kniêcia) [8]. Po wch³oniêciu, gks pojawiaj¹ siê w kr¹¿eniu i dopiero potem przedostaj¹ siê do w¹troby, gdzie ulegaj¹ metabolizmowi. Lek, który w taki sposób dostaje siê do organizmu cz³owieka mo-
¿e byæ przyczyn¹ objawów niepo¿¹danych porównywalnych z lekiem podanym pozajelitowo [9]. Wiadomo te¿, ¿e wziew- ne i donosowe gks mog¹ byæ odpowiedzialne za wystêpowa- nie zaæmy [10, 11], podwy¿szonego ciœnienia wewn¹trzga³ko- wego i jaskry z szerokim k¹tem przes¹czania [12].
W przypadku miejscowych preparatów gks aplikowanych na powierzchniê skóry ich dzia³ania niepo¿¹dane zale¿eæ bê- d¹ m.in. od takich czynników, jak:
si³a dzia³ania leku,
czynniki warunkuj¹ce absorpcjê leku z powierzchni skóry, takie jak miejsce aplikacji leku lub wiek pacjenta, pod³o¿e preparatu,
okres prowadzonego leczenia,
czêstoœæ aplikacji itd.
Si³a dzia³ania gks zale¿y przede wszystkim od w³aœciwo- œci fizykochemicznych zastosowanego leku, a g³ównie od po- winowactwa do gkr [13]. Do oceny si³y dzia³ania miejsco- wych leków gks stosuje siê tzw. test zbledniêcia wg McKen- zie i Stoughtona [14], oparty na rejestracji wazokonstrykcji wystêpuj¹cej po miejscowej aplikacji leku na skórze przedra- mienia. Na podstawie takiej oceny potencja³u dzia³ania, miej- scowe preparaty gks zosta³y podzielone na grupy. W tab. 1.
przedstawiono przyk³adow¹ klasyfikacjê obejmuj¹c¹ 7 grup leków, od najsilniej do najs³abiej dzia³aj¹cych. Na uwagê za- s³uguje fakt, ¿e klasyfikacja ta dotyczy produktu koñcowego (odpowiedniej formy farmakopealnej), a nie wynika tylko
z podstawowych w³aœciwoœci samej cz¹steczki gks. Wiado- mo bowiem, ¿e na si³ê dzia³ania leku wp³ywa równie¿ samo pod³o¿e, w którym cz¹steczka gks zosta³a umieszczona. Przy- k³adowo si³a dzia³ania gks w pod³o¿u maœciowym jest wiêk- sza w porównaniu z kremami, a te z kolei dzia³aj¹ silniej od aerozoli. Pod³o¿a hydrofilowe sprzyjaj¹ szybszej penetracji leku przez warstwê rogow¹ naskórka, a pod³o¿a hydrofobo- we zwiêkszaj¹ absorpcjê gks w warstwach ¿ywych naskór- ka. W œrodowisku hydrofobowym wzrasta równie¿ powino- wactwo leku do receptora.
Do bardzo wa¿nych czynników warunkuj¹cych absorp- cjê gks z powierzchni skóry nale¿y miejsce aplikacji leku.
Najlepiej gks wch³aniaj¹ siê z powierzchni b³on œluzowych, okolic krocza, fa³dów skórnych oraz powiek. Ró¿nice po- miêdzy zdolnoœci¹ do penetracji przez skórê miejscowych leków gks w zale¿noœci od okolicy aplikacji s¹ bardzo du¿e i przyk³adowo w obrêbie podeszew stóp wskaŸnik absorpcji wynosi 0,2, natomiast w przypadku okolicy krocza a¿ 42.
Równie¿ skóra bogata w gruczo³y ³ojowe, przekrwiona Tab. 1. Si³a dzia³ania glikokortykosteriodów w podziale na grupy na podstawie klasyfikacji wg Stoughtona
Grupa Nazwa handlowa Nazwa miêdzynarodowa
I Dermovate – maœæ, krem, p³yn 0,05% propionian clobetazolu
Diprolene РmaϾ, krem 0,05% dwupropionian betametasonu
II Diprosone РmaϾ 0,05% dwupropionian betametasonu
Elocom – maœæ 0,01% piroœluzan mometazonu
Lidex – krem, maœæ, ¿el 0,05% fluocinonid
III Diprosone – krem 0,05% dwupropionian betametasonu
Cutivate РmaϾ 0,005% propionian flutikazonu
Valisone РmaϾ 0,1% walerianian betametazonu
Kuterid dwupropionian betametasonu
Lidex E – krem, lotio 0,1% fluocinonid
Cyclocort – krem, lotio 0,1% dwupropionian betametasonu
IV Flucinar РmaϾ 0,025% acetonid fluocinolonu
Elocom – krem, lotio 0,1% piroœluzan mometazonu
Polcortolon РmaϾ 0,1% acetonid triamcynolonu
Kenalog РmaϾ, krem 0,1% acetonid triamcynolonu
Westcort РmaϾ 0,2% walerianian hydrokortyzonu
V Flucinar – krem 0,025% acetonid fluocinolonu
Lorinden РmaϾ 0,02% pivalat flumetazonu
Laticort – maœæ, krem 0,1% maœlan hydrokortyzonu
Cutivate – krem 0,05% propionian flutikazonu
Locoid – krem 0,1% maœlan hydrokortyzonu
Kenalog Рlotio 0,1%, maϾ 0,025% acetonid triamcynolonu Valisone Рkrem, lotio 0,1% walerianian betametazonu
Westcort – krem walerianian hydrokortyzonu
VI Laticort – lotio 0,1% maœlan hydrokortyzonu
Lorinden – krem 0,02% pivalat flumetazonu
Polcortolon – krem 0,1% acetonid triamcynolonu
Kenalog – krem, lotio 0,025% acetonid triamcynolonu
VII Dexapolcort – aerozol 0,01% dexametazon
Mecortolon – krem 0,5% prednizolon
Hydrokortyzon – krem 1% hydrokortyzon
Grupa I – najsilniej dzia³aj¹ca Grupa VII – najs³abiej
i zmieniona zapalnie ma bezwzglêdnie wiêksz¹ zdolnoœæ ab- sorpcji leku. Szczególnej ostro¿noœci wymaga stosowanie miejscowych preparatów gks w przypadku ma³ych dzieci.
WyraŸne ró¿nice pomiêdzy zdolnoœci¹ wch³aniania leku przez skórê niemowlêcia i osobnika doros³ego wynikaj¹ g³ównie z odmiennej budowy anatomicznej naskórka i skó- ry w³aœciwej. Naskórek dziecka bowiem jest cienki i deli- katny oraz zarówno warstwa rogowa, ziarnista, jak i kolczy- sta s¹ s³abo rozwiniête. Z kolei w obrêbie skóry w³aœciwej dzieci stwierdza siê wyraŸnie mniej w³ókien kolagenowych i sprê¿ystych. Gruczo³y potowe noworodków i niemowl¹t s¹ s³abo rozwiniête, podczas gdy gruczo³y ³ojowe s¹ ju¿ dobrze wykszta³cone w momencie urodzenia dziecka. Naczynia krwionoœne w skórze w³aœciwej noworodków i niemowl¹t s¹ liczne i szerokie, a struktura po³¹czeñ pomiêdzy naskór- kiem i skór¹ w³aœciw¹ jest raczej luŸna. Wszystkie wymie- nione powy¿ej cechy skóry ma³ego dziecka u³atwiaj¹ wch³a- nianie gks, co oczywiœcie zwiêksza mo¿liwoœæ rozwoju nie- po¿¹danych efektów ubocznych takiej terapii.
Na absorpcjê leku wp³yw maj¹ te¿ niektóre warunki œro- dowiskowe, takie jak promieniowanie ultrafioletowe, wilgot- noœæ powietrza, jak równie¿ pewne cechy osobnicze. Przyk³a- dowo skóra blondynów cechuje siê zwykle wiêksz¹ zdolno- œci¹ absorpcji gks w porównaniu ze skór¹ brunetów.
Wa¿nym z praktycznego punktu widzenia problemem, o którym nale¿y pamiêtaæ w przypadku przewlek³ej terapii gks jest zjawisko tachyfilaksji. Polega ono na zmniejszaniu siê wra¿liwoœci na lek w trakcie przewlekle prowadzonego lecze- nia, zwi¹zane jest z wyczerpywaniem siê zdolnoœci wi¹zania gks ze swoistym receptorem i co wa¿ne – ma charakter odwra- calny. Obecnie proponuje siê stosowanie tzw. terapii przery- wanej, czyli naprzemiennego leczenia preparatami gks i sa- mym pod³o¿em leku w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju zja- wiska tachyfilaksji.
Do podstawowych dzia³añ niepo¿¹danych, jakie mog¹ wy- st¹piæ w trakcie leczenia miejscowymi preparatami gks nale-
¿¹:
zaniki skórne,
rozstêpy skórne,
teleangiektazje,
zmiany wybroczynowe,
odbarwienia skóry,
przebarwienia skóry,
nadmierne ow³osienie,
tr¹dzik posteroidowy,
zmiany skórne typu dermatitis perioralis (zapalenie oko³o- ustne),
zmiany skórne typu tinea incognito,
nadka¿enia baktryjne i grzybicze,
alergia kontaktowa,
mo¿liwoœæ wyst¹pienia objawów ogólnych (supresja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, osteoporoza, zaburze- nia elektrolitowe itd.),
zespó³ z odstawienia (rebound effect).
Bardzo wa¿nym efektem ubocznym miejscowej terapii gks jest wywo³ywanie zaników w obrêbie naskórka i skóry
w³aœciwej. U chorych leczonych przewlekle wspomnianymi lekami obserwowaæ mo¿na œcieñczenie i zaniki skóry, rozstê- py skórne oraz teleangiektazje. Wszystkie te objawy s¹ wyni- kiem wp³ywu gks na proliferacjê keratynocytów i fibrobla- stów. Wiadomo jest, ¿e leki te hamuj¹ syntezê kolagenu, ela- styny oraz substancji podstawowej, w tym przede wszystkim glikozaminoglikanów. W obrêbie uk³adu naczyniowego skó- ry dochodzi do rozszerzenia drobnych naczyñ skóry i pomi- mo ¿e dzia³anie gks powoduje wazokonstrykcjê, to w przy- padku przewlek³ej terapii miejscowej dochodzi do wyraŸnej wazodylatacji. Obserwuje siê równie¿ kruchoœæ naczyñ i ten- dencjê do rozwoju zmian wybroczynowych. Wiadomo jest równie¿, ¿e wp³yw gks na komórki naskórka jest odwracalny, natomiast oddzia³ywanie na skórê w³aœciw¹ przynosiæ mo¿e, niestety, efekt trwa³y. Dzia³anie destrukcyjne w odniesieniu do ró¿norodnych struktur sk³adowych skóry w³aœciwej, takich jak przyk³adowo œciany naczyñ kapilarnych, osi¹gaæ mo¿e sta- dium, w którym powrót do stanu prawid³owego jest ju¿ nie- mo¿liwy. Niestety, wielu lekarzy, a przede wszystkim pacjen- tów, nie pamiêta o wymienionych powy¿ej objawach niepo-
¿¹danych, jakimi obarczone s¹ miejscowe preparaty gks.
W zwi¹zku z powy¿szym terapia kontynuowana jest zbyt d³u- go, stosowane s¹ zbyt silne leki, a powsta³e objawy niepo¿¹- dane s¹ ju¿ nieodwracalne.
Dzia³ania uboczne pojawiaj¹ce siê w przebiegu leczenia preparatami gks, takie jak odbarwienia i przebarwienia skóry, nadmierne ow³osienie, tr¹dzik posteroidowy czy zapalenie oko-
³oustne, winny byæ znane lekarzom dermatologom i w przy- padku prawid³owo prowadzonego leczenia z zachowaniem wszelkich zasad ostro¿noœci nie powinny praktycznie wyst¹- piæ. Obecnie s¹ one zwykle wynikiem nieprawid³owego lecze- nia zalecanego przez lekarzy pierwszego kontaktu, którzy byæ mo¿e nie znaj¹ zasad prowadzenia bezpiecznej terapii miej- scowymi preparatami gks, zlecaj¹ zbyt silne leki, stosuj¹ je za d³ugo lub nie zwa¿aj¹ na okolice ich aplikacji. Mamy nadzie- jê, ¿e w³aœciwa edukacja tej grupy lekarzy odnoœnie wspomnia- nego problemu spowoduje wyraŸne ograniczenie czêstoœci wy- stêpowania objawów niepo¿¹danych w przebiegu terapii miej- scowymi lekami gks.
Warto natomiast wspomnieæ nieco szerzej o problemie alergii kontaktowej na gks stosowane w postaci preparatów miejscowych, gdy¿ przez d³ugi czas zjawisko to by³o prak- tycznie nierozpoznawane i dlatego niedoceniane. Alergia kon- taktowa mo¿e wyst¹piæ w efekcie miejscowego stosowania preparatów dermatologicznych [15, 16], ale równie¿ gks do- nosowych aplikowanych uchorych z alergicznym nie¿ytem nosa [17–19] i leków wziewnych podawanych w przypadku astmy oskrzelowej [20].
Zjawisko alergii kontaktowej wywo³anej miejscowymi pre- paratami gks opisano po raz pierwszy w 1959 r. [21]. Od tego czasu problem ten poddano szczegó³owym badaniom i obser- wacjom klinicznym, maj¹cym m.in. na celu bli¿sze okreœlenie czêstoœci wystêpowania tego typu reakcji w populacji ogólnej, jak równie¿ scharakteryzowanie grup podwy¿szonego ryzyka [22, 23]. Wœród pacjentów europejskich klinik dermatologicz- nych czêstoœæ wystêpowania alergii kontaktowej na miejsco- we leki gks wynosi œrednio 2,6%. Jednak w zale¿noœci od kra-
ju, w którym prowadzone by³y badania, odsetek ten waha siê od 0,4 w Hiszpanii, poprzez 2,3 w Holandii, do 6,4 w Belgii [23]. Rozbie¿noœci te zwi¹zane s¹ g³ównie z ró¿n¹ czêstoœci¹ i iloœci¹ stosowanych leków, jak równie¿ z odmiennym poten- cja³em preferowanych gks miejscowych. Przyk³adowo w Bel- gii iloœæ gks stosowanych na osobê w ci¹gu roku 2-krotnie prze- wy¿sza iloœæ zu¿yt¹ w Holandii. Najczêœciej rejestrowane by- waj¹ objawy alergii kontaktowej w przypadku stosowania preparatów dermatologicznych zawieraj¹cych budesonid, pi- walan tiksokortolu i dwupropionian beklometazonu [22]. Do- niesienia na temat reakcji alergicznych typu opóŸnionego po wziewnych lekach gks dotycz¹ najczêœciej wziewnej postaci budesonidu [20, 24] oraz donosowej postaci piwalanu tikso- kortolu [25, 26]. W przypadku alergii kontaktowej wywo³anej wziewnymi lub donosowymi lekami gks obserwuje siê typo- we objawy wyprysku w obrêbie twarzy, powiek, wokó³ czer- wieni wargowej oraz skrzyde³ek nosa. Zmiany skórne mog¹ byæ jednak uogólnione, rozsiane na skórze ca³ego cia³a.
Ciekawe wydaj¹ siê obserwacje dotycz¹ce mo¿liwoœci wy- stêpowania obok typowej reakcji immunologicznej typu IV wg klasyfikacji Gella i Coombsa, równie¿ rekcji typu I i III u cho- rych z nadwra¿liwoœci¹ na gks, uktórych wystêpuj¹ zmiany skórne po wziewnym lub donosowym stosowaniu tych leków [20, 27].
Wa¿nym elementem, na który warto te¿ zwróciæ uwagê jest zjawisko alergii krzy¿owej. Wystêpuje ona znacznie czêœciej w obrêbie klas (A, B, C) ni¿ pomiêdzy klasami, chocia¿ mo¿- liwe s¹ te¿ reakcje krzy¿owe pomiêdzy gks zaliczonymi do ró¿nych klas, zw³aszcza pomiêdzy klasami A i D, a czasami B i D [28]. Podzia³ gks na cztery klasy wg Coopmana i wsp. [29]
przedstawiono w tab. 2.
Z kolei diagnostyka alergii kontaktowej na gks jest trud- nym problemem praktycznym. Wykonuje siê naskórkowe te- sty p³atkowe, zazwyczaj z budesonidem i piwalanem tiksokor- tolu, a odczytu wyniku testu dokonuje siê póŸniej ni¿ zwykle, bo nawet po 7 dobach od aplikacji testu na skórze pleców pa- cjenta [30]. Wynika to z dzia³ania przeciwzapalnego gks ma- skuj¹cego reakcjê kontaktow¹ i bêd¹cego odpowiedzialnym za tzw. efekt obrze¿a (edge effect).
Niestety, gks stosowane miejscowo mog¹ byæ te¿ odpo- wiedzialne za niepo¿¹dane dzia³ania ogólnoustrojowe. Najbar- dziej niebezpiecznym dzia³aniem tego typu jest zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Leki te powoduj¹ obni-
¿enie produkcji ACTH przez podwzgórze i w efekcie docho- dzi do atrofii nadnerczy. Oczywiœcie, objawy takie obserwuje siê bardzo rzadko, jednak nale¿y mieæ je zawsze na uwadze, szczególnie jeœli leczeniu poddaje siê ma³e dziecko, o rozle- g³ych zmianach skórnych, wyraŸnej maceracji naskórka, le- czenie jest prowadzone przewlekle, a stan chorego wymaga zastosowania preparatów o du¿ej sile dzia³ania.
Poniewa¿, jak wspomniano w czêœci wstêpnej niniejszego artyku³u, gks s¹ jedn¹ z najwa¿niejszych grup leków stosowa- nych w dermatologii, wszyscy specjaliœci w tej dziedzinie zo- bowi¹zani s¹ do doskona³ej znajomoœci wszelkich niepo¿¹da- nych dzia³añ tej grupy leków i niebezpieczeñstw zwi¹zanych szczególnie z przewlek³ym stosowaniem miejscowych prepa- ratów gks.
Piœmiennictwo
1. Langner A, St¹pór W: Hormony glikokortykosteroidowe w lecznictwie dermatologicznym. W: Wspó³czesne leczenie wybranych chorób skóry, red. A. Langner, W. St¹pór, Oœrodek Informacji naukowej Polfa, Warszawa 1998, 22-34.
2. Sulzberger MB, Witten VH: The effect of topically applied compound F In selected dermatoses. J Invest Dermatol 1952, 19: 101-102.
3. Grzanka A i wsp.: Molekularny mechanizm dzia³ania gliko- kortykosteroidów. Pol Arch Med Wewn, 1996, 95: 375-382.
4. Piotrkowska B, Droszcz W: Glikokortykosteroidy. W: Farma- koterapia chorób alergicznych. red. S. Chyrek-Borowska, K.
Wiœniewski, PZWL, Warszawa 1993, 71-83.
5. Ahluwalia A: Topical glucocorticosteroids and the skin-me- chanisms of action: an update. Med Inflam, 1998, 7: 183-193.
6. Appelton I, et al.: Induction of cyclo-oxygenase and nitric oxi- de synthase in inflammation. Adv Pharmacol, 1996, 35: 27-79.
7. Barnes P: Drug therapy: inhaled glucocorticosteroids for asth- ma. N Engl J Med 1995, 332: 868-985.
8. Tarchalska-Kryñska B, Hamera M: Czy glikokortykosteroidy miejscowe zawsze bezpieczne? Dzia³ania niepo¿¹dane dono- sowych i wziewnych glikokortykosteroidów. Nowa Med, 2000, 98: 19-23.
9. Garbe E, et al.: Inhaled and nasal glucocorticosteroids and the risk of ocular hypertension or open angle glaucoma. JAMA, 1997, 277: 722-5.
10. Cumming RG, et al.: Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N Engl J Med 1997, 337: 8-12.
11. Chylak L: Cataracts and inhaled corticosteroids. N Engl J Med 1997, 337: 46-9.
12. Hanania N, et al.: Adverse effects of inhaled corticosteroids.
Am J Med 1995, 98: 196-208.
13. Juszkiewicz-Borowiec M: Miejscowa sterydoterapia w choro- bach skóry. Nowa Med, 2000, 11: 40-2.
14. Mc Kenzie A, Stoughton R: Method for comparing precutane- ous absorption of steroids. Arch Derm, 1962, 86: 608-10.
15. Hisa T, et al.: Contact allergies to topical corticosteroids. Con- tact Dermatitis, 1993, 28: 254-7.
16. Rivara G, et al.: Allergic contact dermatitis from topical cor- ticosteroids. Contact Dermatitis, 1989, 21: 83-5.
17. Gamboa P, et al.: Contact dermatitis from budesonide in a na- sal spray without cross reactivity to amcinoide. Contact Der- matitis, 1991, 24: 227-9.
18. Jorro G, et al.: Contact allergy to budesonide in nasal spray.
Contact Dermatitis, 1993, 28: 254-6.
Tab. 2. Podzia³ glikokortykosteroidów na klasy wg S. Coopman i wsp.
KLASA A: Typ hydrokortyzonu
przyk³ady: kortyzon, octan kortyzonu, octan hydrokortyzonu, octan metylprednizolonu, octan prednizolonu, piwalan tiksokortolu, maœlan hydrokortyzonu.
KLASA B: Typ acetonidu triamcinolonu
przyk³ady: budesonid, desonid, acetonid flucinolonu, flucinonid, acetonid triamcinolonu.
KLASA C:Typ betametazonu przyk³ady: fluokortol, deksametazon.
KLASA D:Typ maœlanu 17-hydrokortyzonu
przyk³ady: maœlan klobetazonu, dipropionian betametazonu, piwalan flukortolonu.
19. Meding B, Dahlberg E: Contact allergy to budesonide in na- sal spray. Contact Dermatitis, 1986, 14: 253-5.
20. Lauerma A, et al.: Allergic skin reactions after inhalation of budesonide. Clin Exp Allergy, 1993, 23: 232-4.
21. Burckhardt W: Kontaktekzem durch Hydrocortison. Hautarz, 1959, 10: 42-4.
22. Dooms-Gossens A, et al.: Contact allergy to corticosteroids:
the results of a two center study. Br J Dermatol 1994, 130: 42- 5.
23. Dooms-Gossens A, et al.: Corticosteroid contact allergy: an EECDRG multicenter study. Contact Dermatitis, 1996, 35: 40- 3.
24. Gonzalo Garijo M, Bobadilla Gonzales P: Cutaneous – muco- sal allergic contact reaction due to topical corticosteroids. Al- lergy, 1995, 50: 833-5.
25. Bircher A: Short induction phase of contact allergy to tixocor- tol pivalate in nasal spray. Contact Dermatitis, 1990, 22: 237-9.
26. Camarasa I: Contact allergy to tixocortol pivalate. Contact Der- matitis, 1988, 19: 147-9.
27. Lauerma A: Contact hypersensitivity to hydrocortisone-free alcoholin patients with allergic patch reaction to tixocortol pi- valate. Contact Dermatitis, 1993, 28: 10-3.
28. Sasaki E: Corticosteroid sensitivity and cross-sensitivity. A re- view of 18 cases 1967-1988. Contact Dermatitis, 1990, 23:
306-9.
29. Coopman S, et al.: Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis from topical corticosteroids. Br J Dermatol, 1989, 121: 27-9.
30. Isaksson M, et al.: Patch testing with budesonide in serial di- lutions: the significance of dose, occlusion time and reading time. Contact Dermatitis, 1999, 40: 24-31.
