Postêpy Dermatologii i Alergologii XX; 2003/1 37 Adres do korespondencji: lek. med. Maria ¯mudziñska, Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna, ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznañ, e-mail: m.zmudzinska@wp.pl
A
Alle errg giic cz zn ny y w wy yp prry ys sk k k ko on ntta ak ktto ow wy y u
u c ch ho orry yc ch h n na a p prrz ze ew wlle ek kłłe e o
ow wrrz zo od dz ze en niia a p po od du ud dz zii
A
Alllle errg giic c c co on ntta ac ctt d de errm ma attiittiis s iin n p pa attiie en ntts s w wiitth h c ch hrro on niic c lle eg g u ullc ce errs s
MARIA ŻMUDZIŃSKA, MAGDALENA CZARNECKA-OPERACZ
Katedra i Klinika Dermatologii, Akademia Medyczna w Poznaniu, kierownik Katedry i Kliniki prof. dr hab. med.
Wojciech Silny; Ośrodek Diagnostyki Chorób Alergicznych, Akademia Medyczna w Poznaniu, kierownik Ośrodka dr hab. med. Magdalena Czarnecka-Operacz
Wstęp
Owrzodzenia podudzi dotycz¹ wg ró¿nych szacunków ok.
1–2% populacji europejskiej. Œrednia zachorowalnoœæ wyno- si od 1 do 4% na 1 tys. osób i roœnie z wiekiem. Œredni wiek zachorowania przypada na 75. rok ¿ycia. W grupie osób po- wy¿ej 60. roku ¿ycia stwierdza siê wiêksz¹ zachorowalnoœæ kobiet, stosunek mê¿czyzn do kobiet wynosi odpowiednio 1:1,6 do 1:1,8, a powy¿ej 70. roku ¿ycia jest jeszcze wy¿szy [1–3].
Przyjmuje siê, ¿e ok. 70–80% wszystkich owrzodzeñ podudzi
jest pochodzenia ¿ylnego, 10–15% pochodzenia têtniczego, a resztê stanowi¹ owrzodzenia powsta³e w wyniku innych czyn- ników, wœród których g³ówn¹ rolê odgrywa cukrzyca [1–6].
Do czynników predysponuj¹cych do rozwoju przewlek³ych owrzodzeñ podudzi zalicza siê: wiek, p³eæ, stosowanie wyso- kich dawek estrogenów oraz wywiad rodzinny w kierunku prze- wlek³ej niewydolnoœci ¿ylnej, zakrzepicy ¿y³ g³êbokich czy ura- zów lub ich wyst¹pienie w przesz³oœci u pacjenta [1, 2].
Abstract
Contact allergy co-existing with leg ulcers creates difficult clinical problem from both diagnostic and therapeutic stand- point. It affects up to 60–70% patients with leg ulcers and hy- persensitivity to glucocorticosteroids is found in 2.6–5% of ca- ses. Recently the increased number of positive patch tests re- sults, including corticosteroids has been observed. Tixocortol pivalate and budesonid are recognized as screening markers and combination of both of them enables to identify more then 90% of glucocorticosteroid contact allergy. It is considered that the degree of chronic venous insufficiency may influence not only the clinical picture of leg ulcers but also the co-exi- sting contact dermatitis, which also becomes the complicating factor of ulcer healing process.
Key words: allergic contact dermatitis, leg ulcers, antibio- tics, glucocorticosteroids, chronic venous insufficiency.
Streszczenie
Alergia kontaktowa wspó³istniej¹ca z owrzodzeniami pod- udzi stanowi trudny, zarówno z diagnostycznego, jak i leczni- czego punktu widzenia, problem kliniczny. Dotyczy ona a¿
60–70% chorych z owrzodzeniami podudzi, a nadwra¿liwoœæ na kortykosteroidy stwierdzana jest w 2,6–5% przypadków.
W ostatnich latach obserwuje siê wzrost liczby uzyskiwanych pozytywnych wyników testów naskórkowych, w tym równie¿
w stosunku do kortykosteroidów. Piwalan tixokortolu i bude- zonid uznane s¹ za zwi¹zki wskaŸnikowe, które stosowane ra- zem pozwalaj¹ na zidentyfikowanie >90% przypadków nad- wra¿liwoœci na kortykosteroidy. Uwa¿a siê, ¿e stopieñ przewle- k³ej niewydolnoœci ¿ylnej mo¿e mieæ wp³yw nie tylko na owrzodzenia podudzi, ale tak¿e na wspó³istniej¹cy wyprysk kontaktowy, który jednoczeœnie staje siê czynnikiem kompliku- j¹cym proces gojenia owrzodzeñ.
S³owa kluczowe: alergiczny wyprysk kontaktowy, owrzo- dzenia podudzi, antybiotyki, glikokortykosteroidy, przewlek³a niewydolnoœæ ¿ylna.
(PDiA 2003; XX, 1: 37–40)
Postêpy Dermatologii i Alergologii XX; 2003/1 38
Maria ¯mudziñska, Magdalena Czarnecka-Operacz
W etiopatogenezie ¿ylnych owrzodzeñ podudzi najistot- niejszym czynnikiem jest nadciœnienie ¿ylne, które mo¿e po- wstaæ w wyniku dzia³ania ró¿nych mechanizmów. Zarówno uszkodzenia uk³adu ¿y³ g³êbokich, jak i ¿y³ powierzchownych mog¹ w konsekwencji doprowadziæ do rozwoju owrzodzeñ podudzi bêd¹cych objawem zaawansowanej przewlek³ej nie- wydolnoœci ¿ylnej. Wielu autorów zwraca uwagê na fakt, ¿e u prawie po³owy chorych cierpi¹cych z powodu przewlek³ych
¿ylnych owrzodzeñ stwierdza siê jedynie nieprawid³owoœci w obrêbie uk³adu powierzchniowego [1, 4].
Od wielu lat znanym zagadnieniem jest wyprysk kontak- towy wspó³istniej¹cy z owrzodzeniami podudzi. Pierwszego, dok³adnego i wyczerpuj¹cego przegl¹du wyników testów na- skórkowych u pacjentów z owrzodzeniami podudzi dokona³ w1973 r. Malten i wsp. uzyskuj¹c wbadanej grupie 76% po- zytywnych wyników [7]. Nastêpnie badania w zakresie aler- gii kontaktowej we wspomnianej populacji chorych prowadzi- li m.in. Fräki J.E., Kolozik M., Wilson C.L., Paramsothy Y., Gallenkemper G., Truchetet F., Wilkinson M. i inni [7–9].
Alergia kontaktowa u pacjentów z owrzodzeniami podudzi
Generalnie problem ten dotyczy 60–70% chorych z owrzo- dzeniami podudzi, a najczêstszymi zwi¹zkami wywo³uj¹cymi alergiczny wyprysk kontaktowy s¹: balsam peruwiañski, mie- szanina zapachowa, neomycyna, gentamycyna, glikokortyko- steroidy (gks) i lanolina [7–15].
Wilson i wsp. uzyskali w badanej grupie 81 pacjentów do- datni wynik testów naskórkowych u 67%. G³ównym alerge- nem by³a lanolina 29,6%, a nastêpnie antybiotyki stosowane zewnêtrznie 27,7% (neomycyna u 16 i gentamycyna u 6 pa- cjentów) [7].
Reichert i wsp. poddali badaniu 359 pacjentów uzyskuj¹c nastêpuj¹ce wyniki: ogó³em 82,5% pozytywnych wyników, 37,3% dodatnich wyników z balsamem peruwiañskim, 25,1%
z mieszanin¹ zapachow¹, 19,5% z lanolin¹ oraz 14,5% z neo- mycyn¹. W przypadku kortykosteroidów uzyskali wynik do- datni u 5,1% z piwalanem tixokortolu i 5,0% z budezonidem [10].
Le Coz i wsp. otrzymali w badanej grupie 50 chorych 76%
dodatnich wyników. G³ównymi alergenami by³y: balsam pe- ruwiañski 40%, mieszanina zapachowa 28%, lanolina 14%, a tak¿e budezonid i piwalan tixokortolu 4% oraz neomycyna 2% [15].
Truchetet w swojej pracy przedstawi³ analizê wyników na- skórkowych testów p³atkowych u pacjentów z owrzodzenia- mi podudzi na podstawie danych literaturowych pomiêdzy 1979 a 1998 rokiem. Zauwa¿alna jest wyraŸna tendencja wzro- stowa w liczbie pozytywnych wyników z 55% w 1988 do 78%
w 1998 r. Procentowy udzia³ ró¿nych alergenów tak¿e siê zmienia, choæ dominuj¹c¹ rolê nadal odgrywaj¹ balsam peru- wiañski, mieszanina zapachowa, neomycyna, lanolina [9].
Autorzy podkreœlaj¹ tak¿e wzrost wykrywanej nadwra¿li- woœci wstosunku do gks wynosz¹cej w1994 r. 2,6%, wpo- równaniu do 5% w 1999 r. [9, 10].
Ró¿nice wystêpuj¹ce w czêstoœci uzyskiwanych pozytyw- nych wyników w odniesieniu do poszczególnych alergenów mog¹ wynikaæ m.in. ze zmian w sposobach leczenia owrzo- dzeñ podudzi preparatami zewnêtrznymi oraz z ci¹gle zmie- niaj¹cych siê ich sk³adów [8, 14].
Podkreœla siê równie¿ fakt, ¿e liczba pozytywnych reak- cji wzrasta z czasem trwania choroby oraz z liczb¹ jej nawro- tów [11, 12].
Nadwrażliwość na glikokortykosteroidy Problem nadwra¿liwoœci w stosunku do kortykosteroidów w przedstawianej grupie pacjentów stanowi osobne zagadnie- nie. Alergia kontaktowa na kortykosteroidy na przestrzeni ostatnich lat jest coraz czêœciej rozpoznawana i stanowi za- równo kliniczny, jak i terapeutyczny problem. Przyjmuje siê,
¿e czêstoœæ nadwra¿liwoœci na kortykosteroidy wœród pacjen- tów z wypryskiem kontaktowym waha siê od 2,9 do 5,8%
[17–20]. Do grupy zwiêkszonego ryzyka wyst¹pienia nadwra¿- liwoœci na kortykosteroidy nale¿¹ pacjenci z wypryskiem za- stoinowym i owrzodzeniami podudzi. Zachorowalnoœæ w tej grupie mo¿e byæ nawet 2-krotnie wy¿sza w porównaniu do in- nych grup (np. wyprysk kontaktowy d³oni) [20, 21].
Wilkinson i wsp. w grupie 38 pacjentów z owrzodzeniami podudzi przeprowadzili testy naskórkowe z piwalanem tixokor- tolu uzyskuj¹c dodatnie wyniki a¿ w 13,3% przypadków [16].
Badania kliniczne i molekularne pozwoli³y na wyodrêb- nienie czterech grup kortykosteroidów zale¿nie od ich zdol- noœci do wywo³ywania alergii:
grupa A: typ hydrokortyzonu,
grupa B: typ octanu triamcinolonu,
grupa C: typ betametazonu,
grupa D: typ 17 maœlanu hydrokortyzonu.
Za zwi¹zek reprezentatywny dla grupy A uwa¿a siê piwa- lan tixokortolu, dla grupy B i D budezonid, natomiast dla gru- py C takiego charakterystycznego zwi¹zku nie znaleziono [17, 22–24].
W ostatnich latach wliteraturze toczy siê szeroka dysku- sja dotycz¹ca testów naskórkowych w diagnostyce nadwra¿- liwoœci na kortykosteroidy stosowane zewnêtrznie. Podnosi siê problemy uwzglêdniaj¹ce zwi¹zki wskaŸnikowe, ich stê-
¿enia, noœniki, stabilnoœæ chemiczn¹ oraz w³aœciwy czas od- czytu wyników [7–34]. We wczeœniejszych odniesieniach uwa-
¿ano, ¿e wysokie stê¿enia kortykosteroidów, chocia¿ popra- wiaj¹ penetracjê alergenów, mog¹ jednoczeœnie hamowaæ odpowiedŸ ze wzglêdu na swoje przeciwzapalne w³aœciwoœci, a mniejsze stê¿enia mog¹ spowodowaæ wyst¹pienie szybsze- go pocz¹tku reakcji alergicznej [23, 25, 26].
Wilkinson przytacza wyniki porównawczych badañ testów naskórkowych i œródskórnych. Podkreœla, ¿e podczas gdy te- sty naskórkowe umo¿liwia³y wykrycie wszystkich pacjentów z alergi¹ kontaktow¹ na steroidy, to przy u¿yciu testów œród- skórnych mo¿liwe by³o znalezienie dodatkowej nadwra¿liwo- œci, ale w grupie pacjentów z ju¿ dodatnimi wynikami testów naskórkowych. Zauwa¿y³ on tak¿e, ¿e nadwra¿liwoœæ na kor-
Postêpy Dermatologii i Alergologii XX; 2003/1 39 tykosteroidy mo¿e dotyczyæ tak¿e œluzówek nosa przy stoso-
waniu preparatów zawieraj¹cych budezonid i piwalan tixokor- tolu oraz spojówek w przypadku preparatów walerianu 17 be- tametazonu [23].
Zauwa¿ono, ¿e stosuj¹c naskórkowe testy z kortykostero- idami bardzo czêsto obserwuje siê przy pierwszych odczytach niespecyficzne reakcje wpostaci rumienia czy bledniêcia, a tak-
¿e tzw. efekt obrze¿a. Bjornason zwraca uwagê, ¿e rumieñ, obrzêk na obrze¿u testu z budezonidem wystêpowa³ w tych przypadkach, wktórych póŸniejsze odczyty by³y dodatnie [27, 28]. Obecnoœæ reakcji na obrze¿u powinna byæ wskazaniem do ostatniego odczytu w7D, gdy¿ sama wczeœniejsza obecnoœæ tego efektu nie mo¿e stanowiæ dowodu na pozytywny wynik [18, 19, 25, 27, 28]. Issakson przytacza dane, z których wyni- ka, ¿e brak odczytu w 7D mo¿e spowodowaæ przeoczenie do- datnich wyników z budezonidem w 28,6%, a piwalanem tixo- kortolu w19% przypadków [27].
Dziêki szwedzkim badaniom prowadzonym przez 50 tyg.
wiadomo, ¿e budezonid i piwalan tixokortolu, zarówno w waze- linie, jak i etanolu s¹ stabilne chemicznie wtemperaturze poko- jowej, przechowywane w lodówce lub g³êboko zamro¿one [32].
Piwalan tixokortolu jest powszechnie uwa¿any za czu³y i swoisty marker nadwra¿liwoœci na gks. Stosowanie obu zwi¹zków (piwalanu tixokortolu i budezonidu) pozwala na wy- krycie >90% przypadków nadwra¿liwoœci na gks. Wielu auto- rów opowiada siê za w³¹czeniem ich do standardowego zesta- wu europejskich testów naskórkowych [19–23, 25, 27, 29].
Najnowsze wytyczne Brytyjskiej Grupy ds. Kontaktowe- go Zapalenia Skóry (British Contact Dermatitis Group) z 2002 r. rekomenduj¹ stosowanie piwalanu tixokortolu 1%
wwazelinie bia³ej i budezonidu 0,01% wwazelinie bia³ej ja- ko zwi¹zków wskaŸnikowych do testów naskórkowych. Wy- niki opracowane zosta³y na podstawie badañ prowadzonych równolegle w 13 oœrodkach w Wielkiej Brytanii z ró¿nymi stê-
¿eniami obu zwi¹zków. W odniesieniu do piwalanu tixokorto- lu badania te potwierdzi³y znamiennie mniejsz¹ czêstoœæ wy- krywania alergii kontaktowej przy wykorzystaniu ni¿szych stê-
¿eñ. Z tego wzglêdu, w sytuacji gdy nadwra¿liwoœæ na piwalan tixokortolu by³a wysoce prawdopodobna, wy¿sze stê¿enie 1%
by³o proponowane, gdy uzyskano negatywne wyniki przy ni¿- szych stê¿eniach. W odniesieniu do budezonidu nie stwierdzo- no znamiennej ró¿nicy w czêstoœci wykrywania alergii kon- taktowej stosuj¹c ni¿sze i wy¿sze stê¿enia [33].
Na uwagê zas³uguje tak¿e obserwacja, ¿e wyprysk kontak- towy u pacjentów z owrzodzeniami podudzi mo¿e kompliko- waæ proces leczenia. Wilson podkreœla fakt, ¿e mimo i¿ nie ma bezpoœrednich dowodów na to, ¿e wyprysk kontaktowy spo- walnia gojenie owrzodzeñ, jest on istotnym czynnikiem utrud- niaj¹cym leczenie i zmniejszaj¹cym komfort pacjentów.
W przypadku nasilonych objawów podmiotowych, takich jak œwi¹d, mo¿e nawet dojœæ do dalszego uszkodzenia naskórka poprzez mechaniczne zadrapania [7].
Dodatkowym czynnikiem mog¹cym mieæ wp³yw zarów- no na owrzodzenia podudzi, jak i na wyprysk kontaktowy im towarzysz¹cy jest przewlek³a niewydolnoœæ ¿ylna. Gallenkem- per i wsp. u pacjentów z objawami przewlek³ej niewydolnoœci
¿ylnej przeprowadzili diagnostykê wyprysku kontaktowego
wykorzystuj¹c testy naskórkowe. Najwy¿szy odsetek pozy- tywnych wyników wynosz¹cy a¿ 90% uzyskano w grupie o drugim stopniu klinicznego zaawansowania przewlek³ej nie- wydolnoœci ¿ylnej wg Widmera. W trzeciej grupie charaktery- zuj¹cej siê obecnoœci¹ czynnych b¹dŸ zagojonych owrzodzeñ podudzi wyniós³ on 75% [14].
Podsumowanie
W zwi¹zku z faktem, ¿e alergia kontaktowa towarzyszy a¿
60–70% owrzodzeñ podudzi oraz ¿e nadwra¿liwoœæ na korty- kosteroidy stwierdzana jest u 2,6–5% z nich, stanowi ona trud- ny z diagnostycznego i leczniczego punktu widzenia problem kliniczny.
W Katedrze i Klinice oraz Oœrodku Diagnostyki Chorób Alergicznych Dermatologii Akademii Medycznej wPoznaniu prowadzone s¹ badania maj¹ce na celu przeanalizowanie re- akcji alergicznej typu opóŸnionego, manifestuj¹cej siê zmia- nami skórnymi o charakterze wyprysku kontaktowego w po- pulacji chorych z przewlek³ymi owrzodzeniami podudzi. Ba- dania te, mamy nadziejê, uzupe³ni¹ wiedzê w zakresie wystêpowania alergii kontaktowej w omawianej grupie cho- rych ze szczególnym uwzglêdnieniem nadwra¿liwoœci w sto- sunku do kortykosteroidów i antybiotyków oraz roli przewle- k³ej niewydolnoœci ¿ylnej.
Piœmiennictwo
1. Adhikari A, Criqui MH, Wooll V, et al.: The epidemiology of chronic venous diseases. Phlebology, 2000, 15: 2-18.
2. Zapalski S, Oszkinis G: Ambulatoryjne leczenie chorób ¿y³ koñczyn dolnych. Via Medica, 2001.
3. Zimmet SE: Venous leg ulcers: Modern Evaluation and mana- gement. Dermatol Surg, 1999, 25: 236-41.
4. Ghauri ASK, Currie C, Grabs AJ, et al.: Improving the diagno- sis of chronic leg ulcers: a one-stop vascular Assessment cli- nic in a community service. Phlebology, 1998, 13: 148-52.
5. Barwell JR, Ghauri ASK, Taylor M, et al.: Risk factors for he- aling and recurrence of chronic venous leg ulcers. Phlebology, 2000, 15: 49-52.
6. Valencia IC, Falabella A, Kirsner RS, et al.: Chronic venous insufficiency and venous leg ulceration. J Am Acad Dermatol, 2001, 44: 401-21.
7. Wilson CL, Cameron J, Powell SM, et al.: High incidence of contact dermatitis in leg-ulcer patients-implications for mana- gement. Clin Exp Dermatol, 1991, 16: 250-3.
8. Katsarou-Katsari A, Armenaka M, Katsenis K, et al.: Contact allergens in patients with leg ulcers. J Eur Acad Dermatol Ve- nereol, 1998, 11: 9-12.
9. Truchetet F: Batterie allergologique des ulceres de jambe. Ann Dermatol Venerol, 1999, 126: 364-8.
10. Reichert-Penetrat S, Barbaud A, Weber M, Schmutz JL: Ulce- res de jambe. Explorations allergologiques dans 359 cas. 1999, 126: 131-5.
11. Uter W, Geier J, Pfahlberg A, Effendy I: The spectrum of con- tact allergy in eldery patients with and without lower leg der- matitis. Dermatology, 2002, 204: 266-72.
12. Marasovic D, Vuksic I: Allergic contact dermatitis in patients with leg ulcers. Contact Dermatitis, 1999, 41: 107-9.
13. Pasche-Koo F, Puetta PA, Hunziker N, Hauser C: High sensi- tization rate to emulsifiers in patients with chronic leg ulcers.
Contact Dermatitis, 1994, 31: 226-8.
Alergiczny wyprysk kontaktowy u chorych na przewlek³e owrzodzenia podudzi
Postêpy Dermatologii i Alergologii XX; 2003/1 40
14. Gallenkemper G, Rabe E, Bauer R: Contact sensitization in chronic venous insufficiency: modern wound dressings. Con- tact Dermatitis, 1998, 38: 274-8.
15. Le Coz CJ, Scrivever Y, Santinelli F, Heid E: Sensibilisation de contact au cours des ulceres de jambe. Ann Dermatol Ve- nereol, 1998, 125: 694-9.
16. Wilkinson M, Cartwright P, English JSC: The significance of tixocortol-pivalate-positive patch tests in leg ulcer patients.
Contact Dermatitis, 1990, 23: 120-1.
17. Isaksson M, et al.: Patch testing with corticosteroid mixes in Europe. A multicentre study of the EECDRG. Contact Der- matitis, 2000, 42: 27-35.
18. Isaksson M, et al.: Patch testing with budesonide in serial di- lutions. A multicentre study of the EECDRG. Contact Derma- titis, 2000, 42: 352-4.
19. Boffa MJ, Wilkinson SM, Beck MH: Screening for cortico- steroid contact hypersensitivity. Contact Dermatitis, 1995, 33:
149-51.
20. Thomson KF, Wilkinson SM, Powell S, Beck MH: The pre- valence of corticosteroid allergy in two U.K. centres: prescri- bing implications. Br J Dermatol, 1999, 141: 863-6.
21. English JSC: Corticosteroid-induced contact dermatitis: a prag- matic approach. Clin Exp Dermatol, 2000, 25: 261-264.
22. Matura M, Goossens A: Contact allergy to corticosteroids. Al- lergy, 2000, 55: 698-704.
23. Wilkinson SM: Hypersensitivity to topical corticosteroids. Clin Exp Dermatol, 1994, 19: 1-11.
24. Lepoittevin JP, Drieghe J, Dooms-Goossens A: Studies in pa- tients with corticosteroid contact allergy. Arch Dermatol, 1995, 131: 31-7.
25. Isaksson M, et al.: Recommendation to include budesonide and tixocortol pivalate in the European standard series. Con- tact Dermatitis, 2000, 43: 41-2.
26. Wilkinson SM et al.: Patch testing for corticosteroid allergy using high and low concentrations. Contact Dermatitis, 2000, 42: 350-1.
27. Isaksson M, et al.: Patch testing with budesonide in serial di- lutions: the significance of dose, occlusion time and reading time. Contact Dermatitis, 1999, 40: 24-31.
28. Bjarnason B, Flosadottir E, Fischer T: Reactivity at edges of coritcosteroid patch tests may be an indicator of a strong po- sitive test response. Dermatology, 1999, 199: 130-134.
29. Wilkinson SM, Beck MH: Corticosteroid contact hypersensi- tivity: what vehicle and concentration? Contact Dermatitis, 1996, 34: 305-8.
30. Seukeran DC, Wilkinson SM, Beck MH: Patch testing to de- tect corticosteroid allergy: is it adequate? Contact Dermatitis, 1997, 36: 127-30.
31. Rudzki E, Rebandel P: Patch tests with corticosteroids in Po- land. Contact dermatitis, 1998, 39: 269.
32. Isaksson M, et al.: Stability of corticosteroid patch test prepa- ration. Contact Dermatitis, 2000, 42: 144-8.
33. Chowdhury MMU, Statham BN, Sansom JE, et al.: Patch te- sting corticosteroid allergy with low and high concentrations of tixocortol pivalate and budesonide. Contact Dermatitis, 2002, 46: 311-2.
34. Wilkinson SM, English JSC: Hydrocortisone sensitivity: a pro- spective study of the value of tixocortol pivalate and hydro- cortisone acetate as patch markers. Contact Dermatitis, 1991, 25: 132-3.
Maria ¯mudziñska, Magdalena Czarnecka-Operacz
