Vol. 10/2011 Nr 4(37)
Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology
Choroba Gravesa–Basedowa u noworodka – trudności diagnostyczne Graves’ Disease in the Newborn – Diagnostical Difficulties
1Teresa Żak, 2B. Kotschy, 1Anna Noczyńska
1Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego AM we Wrocławiu
2Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 we Wrocławiu
Adres do korespondencji: Teresa Żak, Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego AM we Wrocławiu, ul. J. Hoene-Wrońskiego 13 C, 50-376 Wrocław, e-mail: teresa.zak@post.pl
Słowa kluczowe: choroba Graves–Basedowa, noworodek, ciąża, tarczyca Key words: Geaves’ disease, newborn, pregnancy, thyroid
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Choroba Gravesa i Basedowa noworodków powstaje w wyniku przechodzenia przez łożysko immunoglobulin sty- mulujących gruczoł tarczowy płodu. Zarówno u matki, jak i u noworodka stwierdza się obecność TRAb w surowi- cy krwi. Eutyreoza czy hypotyreoza u matki nie wyklucza wystąpienia objawów nadczynności tarczycy u noworod- ka. Większą skłonność do wystąpienia nadczynności tarczycy wykazują wcześniaki. Charakterystycznymi objawami nadczynności tarczycy u noworodków są: częstoskurcz ok. 200 uderzeń na minutę, zaburzenia oddychania, znaczny niepokój dziecka, często wytrzeszcz i niewielkiego stopnia wole. Czasem symptomatologia nie jest pełna i sugeruje zaburzenia o innym podłożu. Endokrynol. Ped. 10/2011;4(37):69-74.
Graves’ disease results from newborns pass across the placenta thyroid stimulating immunoglobulins of the fetus. Both maternal and neonatal states and in the presence of TRAb in serum. Hypotyresis or euthyreosis whether the mother does not preclude the onset of symptoms of hyperthyroidism in the neonate. More likely to occur hyperthyroidism exhibit premature. The characteristic symptoms of neonatal hyperthyroidism include tachycardia of about 200 beats per minute, respiratory disorders, significant anxiety of the child, often a small degree of exophthalmos and goitre. Sometimes it is not complete symptomatology and disorders suggests a different substrate. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;4(37):69-74.
Płodowa postać choroby Gravesa–Basedowa jest konsekwencją przenikania przeciwciał prze- ciwko receptorowi dla TSH (TRAb, TSH-recep- tor antibodies) przez łożysko z organizmu mat- ki do płodu w okresie, w którym tarczycę płodu
Wstęp
Tyreotoksykoza noworodków jest rzadkim scho- rzeniem zagrażającym życiu (śmiertelność 12–25%) oraz odległymi następstwami [1, 2].
charakteryzuje już wykształcona funkcja hormonal- na [2, 3]. Ryzyko wystąpienia choroby Gravesa–Ba- sedowa u płodu i noworodka jest szczególnie duże wówczas, kiedy miano tych przeciwciał przekracza ponadpięciokrotnie górną granicę normy [4]. Przed- stawiony mechanizm przezłożyskowego transfe- ru przeciwciał stymulujących tarczycę wyjaśnia, dlaczego postać płodowa nadczynności choroby Graves–Basedowa może być stwierdzana u potom- stwa kobiet poddanych leczeniu chirurgicznemu lub leczeniu jodem radioaktywnym, będących w fazie hipotyreozy i otrzymujących substytucję L-tyrok- syną. Obie formy terapii, choć przywracają hormo- nalną równowagę tarczycy, nie zapobiegają powsta- niu przeciwciał.
Za rozpoznaniem płodowej nadczynności tar- czycy przemawiają: tachykardia płodu (powyżej 160 uderzeń/min.), wewnątrzmaciczne zahamowa- nie wzrostu, przyspieszone dojrzewanie szkieletu oraz przedwczesne zarośnięcie szwów czaszki [5].
Noworodkowa postać nadczynności tarczycy jest obserwowana u poniżej 1% dzieci kobiet z cho- robą Gravesa–Basedowa (1:50 000 noworodków) [6]. Jej patomechanizm w ogromnej większości jest podobny do patogenezy płodowej postaci choro- by Graves–Basedowa i wynika z transferu przezło- żyskowego przeciwciał TRAb od matki do płodu.
Szczególnie duże zagrożenie dotyczy dzieci matek, u których stężenie przeciwciał TRAb w trzecim try- mestrze ciąży jest wysokie [3, 6].
Opis przypadku
Noworodek płci męskiej ur. z CII (powikłanej zagrażającym porodem przedwczesnym, infekcja- mi dróg moczowych i pochwy oraz niedoczynno- ścią tarczycy u matki), PII przedwczesnego (37 hbd), rozwiązanego cięciem cesarskim z powodu ułożenia twarzyczkowego, zielonych wód płodo- wych. Masa ciała po urodzeniu 2600 g, dł. 49 cm, z 6 punktami w skali Agar. Po urodzeniu cechy hi- potrofii, masywny obrzęk twarzoczaszki z wyna- czynieniami i otarciami naskórka na policzkach.
Obserwowano również odgięciowe ułożenie głowy oraz tachykardię.
Matka lat 34 leczona od 15. roku życia z po- wodu nadczynności tarczycy powikłanej liczny- mi nawrotami wynikającymi z braku kontroli, jak też nieregularnego przyjmowania leków. Podczas ciąży u matki stwierdzono niedoczynność tarczy- cy i zastosowano leczenie L-tyroksyną w dawce 75 µg/dobę.
Noworodek w drugiej dobie życia przekazany został do Oddziału Patologii Noworodka w stanie ogólnym średnim (tachykardia, niepokój, dyskretne zaburzenia w oddychaniu, na twarzy liczne podbie- gnięcia krwawe). Umieszczono go w inkubatorze, monitorowano parametry życiowe. Obraz kliniczny oraz wyniki badań dodatkowych (tab. I) sugerowa- ły zakażenie wewnątrzmaciczne o nieznanej etiolo- gii. Na podstawie rtg klatki piersiowej rozpoznano zapalenie płuc. Wykluczono zapalenie opon mó- zgowo-rdzeniowych. Zastosowano leczenie obja- wowe (nawadnianie pozajelitowe, tlenoterapię Di- goxin) oraz antybiotykoterapię. W 12. dobie życia z powodu utrzymującego się pobudzenia, wzmo- żonej potliwości, hipertermii oraz nasilającej się tachykardii rozszerzono diagnostykę w kierunku zaburzeń funkcji tarczycy. Stwierdzono obniżo- ne stężenie TSH 0,026 µIU/ml (norma: 0,4–8,6 uIU/ml), wysokie stężenie fT4 56,8 pmol/l (nor- ma: 8,36–29,6 pmol/l) i fT3 20,3 pmol/l (norma:
2,76–6,45 pmol/l) oraz wysokie miana przeciw- ciał anty TPO > 1000,0 IU/ml (norma poniżej 35,0 IU/ml), anty Tg > 1000,0 IU/ml (norma do 40,0 IU/
ml), przeciw receptorowi TSH (TRAb) 8,6 IU/ml (norma do 1,8 IU/ml). Do terapii włączono Me- tizol 1 mg/kg mc, płyn Lugola 3 x 1 kropla, Pro- pranolol 3 x 1 mg. Od drugiej doby leczenia ob- serwowano stopniową poprawę stanu ogólnego, normalizację akcji serca oraz stężeń hormonów tar- czycy w surowicy krwi. Leczenie Metizolem i Pro- pranololem kontynuowano w dawkach stopniowo redukowanych, aż do odstawienia po 24. dobach leczenia (TSH 0,251 mIU/ml, fT4 8,07 pmol/l, fT3 6,96 pmol/l, TRAb 1,75 IU/ml).
U chłopca w trzecim tygodniu po odstawie- niu Metizolu obserwowano przejściową hipotyre- ozę (fT4 7,07 uIU/ml), włączono więc L-tyroksynę w dawce 12,5 ug/dobę. Leczenie to odstawiono po ukończeniu przez pacjenta 12. miesiąca życia z po- wodu całkowitej normalizacji TSH i fT4.
Obecnie prawie 2-letni chłopczyk pozostaje po kontrolą endokrynologiczną. Ocena auksologiczna oraz tyreologiczna nie wykazuje odchyleń od normy.
Dyskusja
Choroby tarczycy występują u kobiet od czterech do pięciu razy częściej niż u mężczyzn, zwłaszcza w okresie rozrodczym. Szacuje się, że zaburzenia funkcji tarczycy (tyreotoksykoza ciężarnych, auto- immunologiczne zapalenia tarczycy, subkliniczna niedoczynność tarczycy) występują u 5–15% kobiet
w ciąży, a nadczynność (z wyłączeniem hipertyre- ozy ciężarnych) u 0,1–0,4% [7, 8].
Noworodkowa postać nadczynności tarczy- cy jest obserwowana u poniżej 1% dzieci kobiet z chorobą Gravesa–Basedowa. Jej patomechanizm wynika z przedostawania się przeciwciał przeciw receptorowi dla TSH przez barierę łożyskową [9].
Szczególnie duże zagrożenie powstaniem tej po- staci nadczynności tarczycy dotyczy dzieci matek z wysokim stężeniem przeciwciał TRAb w trzecim trymestrze ciąży [3, 6]. Znane są również pojedyn- cze przypadki, w których podłożem noworodko- wej postaci nadczynności tarczycy jest aktywująca mutacja receptora dla TSH oraz zespół McCu- ne–Albrighta [2, 5, 10].
Objawy nadmiaru hormonów tarczycy u no- worodków na ogół występują zaraz po urodzeniu, a opóźnienie występowania noworodkowej tyre- otoksykozy może być związane bądź z otrzymy- waniem przez matkę tyreostatyków, bądź na skutek obecności w krwiobiegu dziecka TRAb o charak- terze blokującym (TRAb, TSH – teceptor-bloc- king antibodies). Najczęściej objawy pojawiają się w pierwszych dziesięciu dniach życia, typowe dla tyreotoksykozy są wole, wytrzeszcz, tachykardia.
Czasami jednak, jak w prezentowanym przypadku,
przebieg tyreotoksykozy u noworodka może mieć odmienny obraz, co zwłaszcza przy braku infor- macji o chorobie tarczycy u matki (wywiad po- łożniczy) może sprawiać trudności diagnostyczne i opóźniać rozpoznanie i leczenie [1, 11, 12]. Obja- wy kliniczne obserwowane u opisywanego nowo- rodka, w odniesieniu do danych z piśmiennictwa systematyzujących objawy tyreotoksykozy według częstości występowania, przedstawiono w tabeli II.
U płodów matek z chorobą Graves–Basedowa stężenia TRAb pozostają niskie do 15. tygodnia cią- ży, następnie wzrastają progresywnie, osiągając ok.
30. tygodnia ciąży stężenie równe matczynemu. Ty- reotoksykoza płodowa rozwija się w trzecim tryme- strze ciąży, kiedy choroba Graves–Basedowa u cię- żarnych znajduje się zwykle w remisji, zaś u matki opisywanego noworodka stwierdzono hipotyreozę.
Brak szczegółowego wywiadu dotyczącego przeby- tych chorób tarczycy matki, niepowiązanie jej choro- by tarczycy z objawami występującymi u noworod- ka oraz ich nietypowy obraz kliniczny – to przyczyny opóźnienia rozpoznania tyreotoksykozy u dziecka.
Z podobnymi trudnościami diagnostycznymi spotka- li się również inni autorzy [1, 11, 13, 14, 18].
W ogromnej większości przypadków noworodko- wa postać choroby Graves–Basedowa ma charakter Tabela I. Wyniki oznaczeń laboratoryjnych u noworodka z tyreotoksykozą
Table I. The results of laboratory determinations of neonatal thyrotoxicosis
Przy rozpoznaniu w eutyreozie
CRP [mg/l] (n: 0–5)
1,5 10,2
Leukocyty (n: 6–10,0 x 103/ul
9,1 12,5
Płytki krwi (n: 170–500 x 103/ul
671,0 176,0
GOT (n: 24–60 U/l)
42,0 66,0
GPT (n: 7–40 U/l)
31,0 114,0
TSH (n: 0,4–8,6 uIU/ml)
1,02 < 0,004
fT4 (n: 8,36–29,6 pmol/l)
10,1 56,8
fT3 (n: 2,76–6,45 pmol/l)
8,92 20,30
ATPO (n < 35,0 IU/ml)
10,6 > 1000
TRAb (n: < 1,8 IU/ml)
1,75 8,6
przejściowy i utrzymuje się do momentu zniknięcia przeciwciał przeciwko receptorowi dla TSH, zwy- kle nie dłużej niż 8–20 tygodni [7, 10]. W łagod- nych przypadkach schorzenie nie wymaga lecze- nia. Przy bardziej nasilonych objawach wskazane jest włączenie tyreostatyku i leku ß-adrenolitycz- nego [2]. Najczęściej podaje się tyreostatyk Meti- mazol w dawce 1 mg/kg m.c., który hamuje syntezę hormonów tarczycy, oraz ß-adrenolityk (Propra- nolol) w celu zminimalizowania hiperadrenergicz- nych skutków działania hormonów tarczycy na tkanki obwodowe jak również hamowania obwo- dowej konwersji tyroksyny (T4) do trijodotyroni- ny (T3). Początkowo Propranolol można podawać dożylnie w dawce 0,1 mg/kg, a następnie doustnie w dawce 1 mg/kg pod kontrolą glikemii i częstości akcji serca. W cięższych przypadkach i w początko- wym okresie terapii podaje się roztwór (5%) Lugola w celu hamowania proteolizy koloidu i uwalnia- nia do krwiobiegu już wytworzonych i zmagazy- nowanych w tarczycy hormonów. Ważne jest poda- nie preparatu jodu po pierwszej dawce tyreostatyku z uwagi na fakt nasilenia się syntezy hormonów
tarczycy, a tym samym pogłębienia tyreotoksyko- zy [15]. W najcięższych przypadkach (przedprze- łomowych i przełomowych) podaje się glikokorty- kosteroidy – hydrokortyzon, który nie tylko hamuje biotransformację T4 do T3, ale zapobiega także skutkom szybkiej degradacji kortyzolu przez nad- miar hormonów tarczycy (względna niewydolność nadnerczy) [10, 16].
Podsumowanie
Przedstawiony przypadek wskazuje na koniecz- ność dostrzegania związku przyczynowego między stanem klinicznym płodu i noworodka a obecną czy przebytą chorobą matki. Eutyreoza czy hipoty- reoza u matki nie wyklucza wystąpienia objawów nadczynności tarczycy u płodu i noworodka. Reko- mendacje dotyczące postępowania u noworodków o wysokim ryzyku tyreotoksykozy obejmują ocenę kliniczną i pomiar stężeń fT4 i TSH w krwi pępowi- nowej oraz 2-krotne powtórzenie tych oznaczeń po 2–7 oraz 10–14 dobie po urodzeniu [17, 18].
Tabela II. Objawy tyreotoksykozy u prezentowanego noworodka w odniesieniu do danych z piśmiennictwa Table II. Symptoms of thyrotoxicosis in presented newborn with respect to the data from the literature
Dane z piśmiennictwa [11, 18] Własny pacjent
• Wcześniactwo +
• Dystrofia wewnątrzmaciczna +
• Wole –
• Objawy uciskowe –
• Wytrzeszcz –
• Tachykardia ++
• Zaburzenia rytmu serca ++
• Nadciśnienie –
• Hypertermia, zaczerwienienie skóry +
• Niepokój, nadpobudliwość +
• Słaby przyrost masy ciała +
• Biegunka, wymioty –
[1] Kalicka-Kasperczyk A., Starzyk J., Mitkowska Z. et al.: Stany zagrażające życiu noworodka a tyreotoksykoza – opis przypadku. En- dokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii, 2009:5, 1, 40-44.
[2] Polak M., Legac I., Vuillard E. et al.: Fetal and neonatal thyroid function in relation to Materna Graves’ disease. Best Pract. Res. Clin.
Endocrinol. Metab., 2004:18, 289-302.
[3] Weetman A.P.: Graves’ disease. N. Engl. J. Med., 2000:343, 1236-1248.
[4] Lazarus J.H.: Thyroid diseases in relation to pregnancy: a decade ofchange. Clin. Endocrinol., 2000:53, 265-278.
[5] Lazarus J.H.: Thyroid diseases in pregnancy and childchood. Minerva Endocrinol., 2005:30, 71-87.
[6] Mestman J.H.: Hyperthyroidism in pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:18, 267-288.
[7] Koutras D.A.: Thyroidoparies. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2000:900, 77-88.
[8] Redmond G.P.: Thyroid dysfunction and women’s reproductive heakth. Thyroid, 2004:14 suppl. 1, 5-15.
[9] Mestman J.H.: Hyperthyroidism in pregnancy. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 1998:27, 127-149.
[10] Zimmerman D.: Fetal and neonatal hyperthyroidism. Thyroid, 1999:9, 727-733.
[11] Baerukhim R.S., Moon T.D., Felner E.I.: Neonatal thyrotoxicisis and conjugated hyperbilirubinemia. J. Matern. Fetal. Naenata. Med., 2003:13, 426-428.
[12] Caroll D.N., Kamath P., Stewart I.: Congenital viral infection? Lancet, 2005:365, 1110.
[13] Smith C.M., Gavranich J., Cotterill A. et al.: Congenital neonatal thyrotoxicosis and previous maternal radioiodine therapy. BMJ, 2000:320, 1260-1261.
[14] Krüger C., Dörr H.G., Zant M. et al.: Neonatale hyperthyreose bei unbehandeltem maternalen M. Basedow – ein Fallberichtmit Lite- raturvergleich [w:] Reinwein D., Weinheimer B. (red.) Therapie der Hyperthyreose. De Gruyter, Berlin 1994, 283-293.
[15] Duprez L., Parma J., Van Sande J. et al.: Germline mutations in the thyrotropin receptor gene cause non-autoimmune autosomal do- minant hyperthyroidism. Nat. Genet., 1994:7, 369-401.
[16] Wartofsky L. Thyrotoxic storm [w]: Wass J.A., Shalet S.M. (red.) Oxford textbook of endocrinology and diabetes. Oxford University Press, New York 2002, 481-486.
[17] Horsley J., Ogilvy-Stuart A.L.: The infant of the mother with thyroid disease. Pediatr. Child. Healthm 2007:17; 228-232.
[18] Polak M., Legac I., Vuillard E. et al.: Congenital hyperthyroidism: The fetus as a patent. Horm. Res., 2006:65, 235-242.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
