Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology
Wrodzona wielohormonalna niedoczynność przysadki – choroba wciąż późno rozpoznawana. �pis przypadków �pis przypadków
Congenital multihormonal hypopituitarism – a disease sill late diagnosed.
A case presentation
1Anna Kucharska, *2Wioleta Waśniewska, *śniewska, *niewska, *2Aleksandra Rumianowska
1Klinika Pediatrii i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2Studenckie Ko�o ��uko�e K�iniki �edi�t�ii i �ndok��no�o�ii ��������kie�o �ni�e���tetu �ed�c�ne�o �� �uto�ki �i��� t�ki ��� ud�i�� � ���c��o ��uko�e K�iniki �edi�t�ii i �ndok��no�o�ii ��������kie�o �ni�e���tetu �ed�c�ne�o �� �uto�ki �i��� t�ki ��� ud�i�� � ���c�o ��uko�e K�iniki �edi�t�ii i �ndok��no�o�ii ��������kie�o �ni�e���tetu �ed�c�ne�o �� �uto�ki �i��� t�ki ��� ud�i�� � ���c��� t�ki ��� ud�i�� � ���c�� t�ki ��� ud�i�� � ���c�� � ���c� � ���c�
Adres do korespondencji: �nn� Kuch���k�, K�inik� �edi�t�ii i �ndok��no�o�ii, 00-576 ��������, u�. �������ko��k� 24, e-��i��� �nn�.kuch���k���ite��k�.edu.��e-��i��� �nn�.kuch���k���ite��k�.edu.��
Słowa kluczowe: niedoc��nność ������dki, hi�o��ike�i�, d�ieci Key words: h��o�ituit��i��, h��o���ce�i�, chi�d�en
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Pomimo znacznego postępu wiedzy w ostatnich dekadach na temat genetycznego podłoża wielohormonalnej niedo- czynności przysadki (WNP) i jej obrazu klinicznego nadal rozpoznanie nastręcza wielu trudności. W pracy przed- stawiono przebieg kliniczny wrodzonej wielohormonalnej niedoczynności przysadki u trzech pacjentów. U każdego z nich objawy pojawiły się już w okresie noworodkowym, ale WNP rozpoznano dość późno. Różnorodny obraz wro- dzonej WNP przysparza trudności diagnostycznych i opóźnia rozpoznanie. Epizody nawracającej hipoglikemii od okresu noworodkowego, przedłużająca się żółtaczka, micropenis, czy zanik nerwów wzrokowych powinny być za- wsze rozważane jako objawy sugerujące wrodzoną WNP. Ze względu na zwiększone ryzyko obecności wad anato- micznych podwzgórza i przysadki u pacjentów z wrodzoną WNP należy u nich wykonywać rezonans magnetyczny jako badanie z wyboru, najlepiej obrazujące tę okolicę. �ndok��no�. �ed. 11/2012;1(38)��83-94.
Wstęp
Wielohormonalna niedoczynność przysadki (WNP) jest rozpoznawana w przypadku niepra- widłowej funkcji co najmniej dwóch osi hormo- nalnych zależnych od przysadki. Rozpoznanie wrodzonej WNP w wieku rozwojowym koreluje z wysokim ryzykiem obecności wady struktural- nej w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej [1–8].
Z drugiej strony obecność wady strukturalnej w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej zwięk- sza prawdopodobieństwo wystąpienia WNP [4].
Towarzyszy ona często takim wadom struktural- nym, jak agenezja ciała modzelowatego, dysplazja oczno-przegrodowa, holoprosencefalia, wrodzone torbiele pajęczynówki, może również występować u pacjentów z wadami linii pośrodkowej twarzy, jak rozszczep podniebienia. Najczęstszymi mal- formacjami związanymi z ryzykiem wrodzonej niedoczynności przysadki są: izolowana aplazja/
hipoplazja przysadki, hipoplazja przedniego pła- ta przysadki i/lub ektopia płata tylnego, zwłaszcza w połączeniu z agenezją szypuły przysadki, oraz zespół pustego siodła [9–13]. Przyczyną wrodzo- nej niedoczynności przysadki mogą być także ura- zy okołoporodowe, przy których można stwierdzić charakterystyczne zmiany w badaniu obrazowym OUN [12]. Jednocześnie niedoczynność przysad- ki u płodu zwiększa ryzyko przedłużonego czasu trwania ciąży oraz urazów okołoporodowych zwią- zanych z nieprawidłowym ułożeniem, porodami za- biegowymi [7, 9, 14]. U płodów z ułożeniem mied- nicowym w porównaniu z położeniem główkowym znacznie częściej spotyka się malformacje anato- miczne przysadki [12]. Położenie to najbardziej ko- reluje z ektopią płata tylnego przysadki, a dzieci najczęściej prezentują WNP [12]. U części pacjen- tów z wrodzoną WNP można potwierdzić gene- tyczne podłoże zaburzeń funkcji i budowy przy- sadki. Nieprawidłowości anatomiczne mają często związek z mutacjami genów odpowiedzialnych za jej rozwój. WNP z hipoplazją przedniego płata przysadki może być spowodowana mutacją genów:
POU1F1, PROP1, HESX1, LHX3, LHX4, SOX 2 i SOX3 [15]. Hipoplazji może towarzyszyć ekto- pia tylnego płata przysadki, dzieje się tak w przy- padku niektórych mutacji genów HESX 1, LHX4, SOX3 lub OTX2. Podłoże genetyczne WNP moż- na stwierdzić także u pacjentów bez wad struktu- ralnych okolicy podwzgórzowo przysadkowej, przy niektórych mutacjach czynnika PROP1, LHX3 lub OTX2 [9]. W większości przypadków WNP i wady
okolicy przysadkowo-podwzgórzowej występują sporadycznie, ale opisuje się także postaci rodzinne [16–19]. Uszkodzenia genu czynnika Pit-1 i Prop-1 odpowiadają za złożone niedobory dotyczące funk- cji komórek tyreotropowych, somatotropowych i laktotropowych zarówno u zwierząt doświadczal- nych, jak i u ludzi [20]. Pomimo znacznego postępu wiedzy w ostatnich dekadach na temat genetyczne- go podłoża wielohormonalnej niedoczynności przy- sadki i jej obrazu klinicznego nadal rozpoznanie nastręcza wielu trudności.
Celem pracy jest prezentacja przebiegu wrodzo- nej wielohormonalnej niedoczynności przysadki u trzech pacjentów, u których WNP rozpoznano dość późno, chociaż objawy sugerujące WNP były obecne od okresu noworodkowego.
Pacjent A.A. Pozostaje pod opieką naszej klini- ki od 3 roku życia.
Chłopiec z ciąży I, urodzony w 42 tygodniu cią- ży cięciem cesarskim z powodu przedłużającego się II okresu porodu. Oceniony na 9 punktów w skali Apgar. Masa ciała przy urodzeniu 3925 g, długość 54 cm. W badaniu przedmiotowym stwierdzono hi- poplastyczne prącie (micropenis) i obustronne wnę- trostwo. W pierwszej dobie życia pojawiły się za- burzenia oddychania i bezdechy. Rozpoznano ASD typu II. W badaniach dodatkowych stwierdzono hi- poglikemię, obniżone stężenie lewotyroksyny: 0,56 ng/ml, przy TSH = 4,5 mIU/l. U chłopca rozpozna- no pierwotną niedoczynność tarczycy, którą uznano za przyczynę hipoglikemii okresu noworodkowego, i rozpoczęto leczenie syntetyczną lewotyroksyną.
W okresie niemowlęcym i do 3 roku życia wie- lokrotnie modyfikowano dawkowanie i okresowo przerywano leczenie lewotyroksyną z powodu obni- żania się TSH (<0,2mU/l) w momencie normaliza- cji stężenia fT4 i fT3. Chłopiec w okresie niemowlę- cym wymagał rehabilitacji ze względu na obniżone napięcie mięśniowe i opóźniony rozwój psychoru- chowy. Z powodu obustronnego wnętrostwa i hipo- plastycznego prącia wykonano kariotyp: 46,XY.
W drugim roku roku życia przebył jednostronną or- chidopeksję. W okresie pooperacyjnym wystąpi- ła ciężka hipoglikemia, wymagająca infuzji 10%
glukozy w dwóch pierwszych dobach po operacji.
Krzywa wzrastania do trzeciego roku życia przebie- gała tuż poniżej 3 centyla, przy średniej pozycji wy- sokości rodziców około 50 centyla (ryc. 1).
Przy przyjęciu do kliniki, w wieku 3 lat, wyso- kość ciała wynosiła 88 cm (<3c, -2,4 SDS), masa ciała 13,2 kg (10c; -0.9 SDS), BMI: 17,05 kg/m2.
Ryc. 1. ��k�e� k����ej �����t�ni� ��cjent� �.�.
Fig. 1. Growth curve of the patient A.A.
Stwierdzono niskie ciśnienie tętnicze: 80/50 mmHg, hipoplastyczne prącie o długości < 2cm (micropenis), lewostronne wnętrostwo, jądro prawe obecne w mosznie po sprowadzeniu operacyjnym.
Rozwój psychoruchowy w zakresie dolnych warto- ści normy. Opóźniony rozwój mowy. Wiek szkiele- towy nieharmonijny, między 1,5 a 2 rokiem życia.
W badaniach laboratoryjnych stwierdzono niedo- krwistość niedobarwliwą mikrocytarną. Glikemia na czczo: 71mg%. Wydalanie wolnego kortyzolu z moczem było obniżone, podobnie stężenie DHE- AS i kortyzolu we krwi. Bardzo niskie było także stężenie IGF1. Wartości TSH i fT4 były typowe dla wtórnej niedoczynności tarczycy (tab. I). Rozpo- znano wtórną niedoczynność nadnerczy i tarczycy.
Po wprowadzeniu substytucji hormonalnej gli- kokortykoidami i tyroksyną przeprowadzono te- sty oceniające wyrzut hormonu wzrostu (tab. I).
U chłopca rozpoznano wielohormonalną niedo- czynność przysadki w zakresie hormonu wzrostu, TSH, ACTH. Obustronne wnętrostwo i micrope- nis sugerowały, że u pacjenta wystąpił także niedo- bór gonadotropin. W badaniu MR stwierdzono hi- poplastyczną część gruczołową przysadki położoną na dnie siodła tureckiego o wymiarach 5,7 x 4,6 x 6 mm, brak szypuły przysadki i ektopowy płat tyl- ny zlokalizowany poniżej skrzyżowania nerwów wzrokowych. Po dołączeniu do substytucji prepara- tu hormonu wzrostu uzyskano dość szybką normali- zację parametrów rozwoju fizycznego (ryc. 1).
Pacjent B.B. Pozostaje pod opieką naszej klini- ki od 11 roku życia.
Chłopiec urodzony z ciąży II, porodu II, w 41 ty- godniu ciąży, siłami natury z pomocą ręczną. Masa urodzeniowa wynosiła 3450 g, długość ciała 54 cm.
Był oceniony na 9 pkt w skali Apgar. W pierw- szej dobie życia stwierdzono zaburzenia oddy- chania i krążenia oraz hipotermię. Podejrzewano infekcję wewnątrzmaciczną i rozpoczęto antybio- tykoterapię empiryczną po uprzednim pobraniu materiału do badań mikrobiologicznych. Nie udo- wodniono u chłopca etiologii infekcyjnej zaburzeń.
W trakcie leczenia i nawadniania dożylnego pły- nami z dodatkiem 10% glukozy uzyskano poprawę stanu dziecka. Od okresu niemowlęcego chłopiec nie skupiał wzroku i nie wodził oczyma za przed- miotami. Stwierdzono znacznego stopnia niedowi- dzenie z zanikiem nerwów wzrokowych. W 9 mie- siącu życia w tomografii komputerowej stwierdzono torbiel okolicy zbiornika okalającego i zbiornika skrzyżowania nerwów wzrokowych. Torbiel czę- ściowo usunięto operacyjnie w 12 miesiącu życia.
Utrzymywało się znacznego stopnia niedowidzenie.
Krzywa wzrastania do 8 roku życia przebiegała 1–2 cm poniżej 3 centyla, podczas gdy średnia pozy- cja centylowa rodziców odpowiadała 50 centylowi (ryc. 2). W wieku 8 lat chłopiec ponownie przebył operację neurochirurgiczną z powodu znacznego odrostu torbieli. Z uwagi na brak możliwości bez- piecznego doszczętnego usunięcia torbieli wszcze- piono zbiornik odbarczający Rickhama. W badaniu MR głowy uwidoczniono wówczas torbiel paję- czynówki uciskającą przysadkę. Szypuła przysadki nie była widoczna. Przeprowadzono diagnostykę funkcji przysadki: stwierdzono obniżone stężenie
Tabela I. ��niki b�d�ń ho��on��n�ch ��cjent� �.�.
Table I. Results of hormonal evaluation of the patient A.A.
��k�����ne �tężenie H� � teście �o ��śnięciu (n�/��) 0,35 (n�� >10)
��k�����ne �tężenie H� � teście �o k�onid�nie (n�/��) 0,5 (n�� >10)
IGF-1(n�/��) 18,6 (n�� 103-189)
TSH (��I/L) 0,00 (n�� 0,49-4,67)
FT4 (n�/dL) 1,08 (n�� 0,8-1,9)
DH��S (µ�/��) 0,01 (n�� 0,02-2,84)
Ko�t��o� �o��nn� (µ�/d�) 8 (n�� 6,0-25,0)
Ko�t��o� � teście � ��n�cthene� �o 120’ (µ�/d�) 15,8
Ko�t��o� �o�n� � DZ� (n�o�/dobę) 21,7 (n�� 73-372)
��o��kt�n� (n�/��) 15,1 (n�� 0,83-11,5)
Ryc. 2. ��k�e� k����ej �����t�ni� ��cjent� B.B.
Fig. 2. Growth curve of the patient B.B.
IGF1, bardzo niskie wartości hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych. Wiek kostny był opóź- niony o dwa lata. Znacznie obniżone było stężenie tyroksyny (0,49 ng/ml) przy nieznacznie podwyż- szonym TSH (5,7 mIU/L). Dodatkowo wykonano test z TRH, w którym odpowiedź TSH była nad- mierna i przedłużona (tab. IIa). Rozpoznano wów- czas pierwotną niedoczynność tarczycy i rozpoczę- to leczenie substytucyjne lewotyroksyną w dawce docelowej 2 ug/kg/ dobę. Po wprowadzeniu lecze- nia pogorszyło się samopoczucie pacjenta, wystąpił brak apetytu, chłopiec był osłabiony, miał obniżone ciśnienie tętnicze, pojawiły się nudności i wymioty poranne. W kontrolnych badaniach laboratoryjnych stwierdzono obniżone stężenie TSH przy prawidło- wej wartości fT4 i znacznie zredukowano dawkę lewotyroksyny (do 0,5ug/kg/dobę). Objawy ustąpi- ły, ale ponownie obniżyło się stężenie fT4. W ko- lejnych dwóch latach pacjent był leczony zmien- ną dawką tyroksyny od 0,5 do 2ug/kg masy ciała/
dobę. W tym czasie przyspieszył nieznacznie tempo wzrastania i osiągnął wysokość ciała na poziomie 10 centyla, jednak przy wyższej dawce tyroksyny wracały wcześniej opisane objawy.
W 11 roku życia zgłosił się do naszej Kliniki.
W badaniu przedmiotowym stwierdzono: wzrost
136,4 cm (10c; -1,2 SD), masę ciała 33,5 kg (>25c, -0,6 SD), BMI 18,0 (50-75c). Ciśnienie tętnicze wynosiło 94/76 mmHg. Stwierdzono niedowidze- nie znacznego stopnia, skoliozę z rotacją w od- cinku piersiowym i lędźwiowym, słabo rozwinię- te mięśnie szkieletowe, nadmiar tkanki tłuszczowej rozmieszczony centralnie. Rozwój narządów płcio- wych w fazie dziecięcej, objętość jąder po 2ml.
W badaniach dodatkowych: wiek kostny zgodny z metrykalnym; w badaniu USG – bardzo mała tar- czyca, o objętości 1,6ml i prawidłowej echogenicz- ności; znacznie obniżone wydalanie wolnego kor- tyzolu z moczem, niskie ACTH, znacznie obniżone stężenie IGF1 (tab. IIb). Rozpoznano wtórną niedo- czynność tarczycy i nadnerczy, zastosowano dodat- kowo leczenie substytucyjne hydrokortyzonem, co spowodowało poprawę samopoczucia, normaliza- cję ciśnienia tętniczego i ustąpienie objawów, które pojawiały się wcześniej przy dawkach lewotyroksy- ny zapewniających eutyreozę. Potwierdzono także niedobór hormonu wzrostu w testach stymulacyj- nych z klonidyną oraz glukagonem i poza hydrokor- tyzonem i lewotyroksyną wprowadzono leczenie rekombinowanym hormonem wzrostu, uzyskując znaczną poprawę tempa wzrastania i prawidłową realizację przewidywanego wzrostu (ryc. 2).
Tabela IIa. ��nik te�tu � TRH u ��cjent� B.B.
Table IIa. Results of TRH test in the patient B.B.
C��� [�in] 0’ 30’ 60’ 90’ 120’
TSH [�I�/L] 5,7 44 39,9 36,9 34,9
��o��kt�n� [n�/��] 14 19 24 21 16
Tabela IIb. ��niki b�d�ń ��cjent� B.B.
Table IIb. Results of hormonal evaluation of the patient B.B.
��k�����ne �tężenie H� � teście �o ��śnięciu (n�/��) 0,15 (n ≥10)
��k�����ne �tężenie H� � teście �o k�onid�nie (n�/��) 0,5 (n ≥10)
��k�����ne �tężenie H� � teście �o ��uk��onie (n�/��) 0,1 (n ≥10)
IGF-1(n�/��) 63,0 (n�� 128-458)
TSH (��I/L) 0,1 (n�� 0,49-4,67)
FT4 (n�/dL) 1,18 (n�� 0,8-1,9)
DH��S (µ�/��) 0,01 (n�� 0,02-2,84)
Ko�t��o� �o��nn� (µ�/d�) 1,8 (n�� 6,0-25,0)
Ko�t��o� �o�n� � DZ� (n�o�/dobę) 31,0 (n�� 73-372)
��o��kt�n� (n�/��) 14,0 (n�� 0,83-11,5)
Pacjent C.C. Pozostaje pod opieką naszej klini- ki od 9 roku życia.
Chłopiec urodzony z ciąży II, porodu II, w 40 ty- godniu ciąży, siłami natury. Masa urodzeniowa wy- nosiła 3800 g, długość 55 cm. W 5 minucie życia był oceniony na 9 pkt w skali Apgar. W pierwszej do- bie życia wystąpiły drgawki i prężenia. Wykonano badanie EEG, które było prawidłowe, w badaniu neurologicznym nie stwierdzono istotnych niepra- widłowości. Od 2 miesiąca życia pacjent był wie- lokrotnie hospitalizowany w szpitalu rejonowym z powodu nawracających drgawek. W badaniach la- boratoryjnych powtarzała się hipoglikemia i niedo- krwistość niedobarwliwa. Od 4 roku życia chłopiec był leczony lekami przeciwpadaczkowymi bez efek- tu. W wieku 5 lat był diagnozowany z powodu hi- poglikemii. W dobowym profilu glikemii minimalna wartość wynosiła 52 mg/dl w godzinach porannych, w teście głodowym występowało obniżenie glike- mii do 60 mg/dl. Stwierdzono ponadto niedobór wy- sokości ciała (91cm, <3c) i opóźniony o 3 lata wiek kostny. Na podstawie wyników testów stymula- cyjnych, w których wyrzut hormonu wzrostu był poniżej 1ng/ml, rozpoznano izolowany niedobór hor- monu wzrostu. W TK głowy nie uwidoczniono nie- prawidłowości. Pacjent został zakwalifikowany do leczenia hormonem wzrostu i od rozpoczęcia lecze- nia nie miał epizodów drgawek ani hipoglikemii.
W 7 roku życia dołączono dodatkowo substytucję le- wotyroksyną z uwagi na utrzymujący się obniżony poziom fT4, przy prawidłowym stężeniu TSH.
W wieku 9 lat chłopiec został przyjęty do naszej kliniki celem oceny wszystkich osi hormonalnych zależnych od przysadki. Rozpoznano wielohormo-
nalną niedoczynność przysadki w zakresie hormonu wzrostu, ACTH i TSH (tab. III) i zastosowano pełne leczenie substytucyjne. Wykonano także rezonans magnetyczny OUN ze szczególnym uwzględnie- niem przysadki, na którego podstawie rozpoznano zespół pustego siodła tureckiego. W wieku 14 lat u pacjenta rozpoznano dodatkowo hipogonadyzm hipogonadotropowy i rozpoczęto leczenie substy- tucyjne gonadotropiną kosmówkową, następnie testosteronem. Pacjent ma rozwój umysłowy w dol- nej granicy normy. Zakończył edukację na pozio- mie trzeciej klasy gimnazjum.
Dyskusja
Obraz kliniczny wrodzonej WNP zależy od tego, jakie osie hormonalne i ile z nich funkcjonuje nie- prawidłowo. U dzieci najczęstszą komponentą jest niedobór hormonu wzrostu [1, 9], który jako wada izolowana występuje z częstością od 1:4,000 do 1:8,000 żywo urodzonych noworodków [11, 21].
Wielohormonalna niedoczynność przysadki jest dużo rzadsza i występuje z częstością zbliżoną do 1:100,000 [22]. Wtórna niedoczynność tarczycy występuje jeszcze rzadziej, jej częstość szacuje się na 1:28,000–1:45,000 [23, 24]. W następnej kolej- ności wymienia się deficyt gonadotropin i ACTH, jakkolwiek według danych Zou i wsp. [10] w gru- pie 51 dzieci z WNP główną składową był niedo- bór hormonu wzrostu, w dalszej kolejności deficyt gonadotropin (35 z 51), a dopiero po nich niedo- bór TSH (31 z 51), ACTH (17 z 51) i prolaktyny (2 z 51). U opisanych przez nas pacjentów we wszyst- kich przypadkach potwierdzono niedobór hormonu Tabela III. ��niki b�d�ń ��cjent� C.C.
Table III. Results of hormonal evaluation of the patient C.C.
��k�����ne �tężenie H� � teście �o ��śnięciu (n�/��) 0,1 (n�� >10)
��k�����ne �tężenie H� � teście �o k�onid�nie (n�/��) 3,1 (n�� >10)
IGF-1(n�/��) 23,0 (n�� 313-747)
TSH (��I/L) 0,0 (n�� 0,49-4,67)
Ryc. 3. ��k�e� k����ej �����t�ni� ��cjent� C.C.
Fig. 3. Growth curve of the patient C.C.
wzrostu, wtórną niedoczynność tarczycy i nadner- czy, natomiast niedobór gonadotropin dotyczył tyl- ko dwu pacjentów (tab. IV). U żadnego z nich nie stwierdzono niedoboru prolaktyny, choć u pacjenta z zespołem pustego siodła jej stężenie było stosun- kowo niskie.
Zróżnicowany przebieg kliniczny WNP u pa- cjentów z deficytem tych samych hormonów przy- sadkowych sugeruje, że stopień niedoboru poszcze- gólnych składowych zespołu też może być różny.
Rozwój przedniego płata przysadki jest zależny od współdziałania szeregu czynników transkryp-
np. dysplazja przegrodowo-oczna. Przy uszkodze- niu genu odpowiedzialnego za końcowy etap roz- woju komórek produkujących jeden z hormonów efektem jest izolowany niedobór tego hormonu [9, 27]. Ponadto w zależności od tego, jaki czynnik transkrypcyjny jest uszkodzony, objawy kliniczne niedoboru hormonów mogą pojawić się w różnym okresie życia. W dysplazji przegrodowo-ocznej lub wadach związanych z mutacjami genu PROP1 za- burzenia hormonalne mogą być nieobecne przy uro- dzeniu i ujawniać się w późniejszych okresach życia [9, 26]. WNP często jest komponentą specyficzne- Tabela IV. Ch���kte���t�k� k�inic�n� ��cjentó�
Table IV. Clinical characteristics of patients
Objaw ��cjent �.�. ��cjent B.B. ��cjent C.C.
�o�ód ��bie�o�� + - -
�����c�jąc� hi�o��ike�i� + - +
���ed�uż�jąc� �ię żó�t�c�k� - - -
Obj��� �u�e�ujące hi�o��ike�ię � ok�e�ie
�o�o�odo��� + + +
�ic�o�eni� + - -
�nęt�o�t�o + - -
�tó�n� niedoc��nność
tarczycy + + +
�tó�n� niedoc��nność
nadnerczy + + +
S�� + + +
Hi�o�on�d��� ?�� - +
O�óźnion� �iek
szkieletowy + + +
O�óźnion� �o��ój
���cho�ucho�� + + +
Wada okolicy
�od���ó��o�o-
������dko�ej
�kto�i� t��ne�o ���t�
������dki � ��ene�ją
����u��
To�bie� ��jęc��nó�ki oko�ic� �k���żo��ni� nn.
���oko��ch Ze��ó� �u�te�o �iod��
�� ��cjent ���ed ok�e�e� fi�jo�o�ic�ne�o doj��e��ni�
Najczęstszą genetyczną przyczyną WNP jest re- cesywna mutacja w genie PROP1, której częstość w postaciach rodzinnych sięga nawet 50% [32–34].
Wywołuje ona niedobór hormonu wzrostu, prolak- tyny, TSH oraz gonadotropin i zwykle z rozwijają- cym się z opóźnieniem niedoborem ACTH [35–37].
Stopień niedoboru hormonów i wiek, w którym ujawniają się jego objawy, może być różny [9, 26, 35]. Obraz przysadki u tych pacjentów jest tak- że zróżnicowany [9, 26]. Mutacja czynnika trans- krypcyjnego POU1F1 skutkuje przede wszystkim niedoborem hormonu wzrostu i prolaktyny we wczesnym okresie życia oraz niedoborem TSH w późniejszym wieku [17]. Noworodki z wrodzo- ną WNP mogą nie prezentować żadnych objawów choroby. Szacuje się, że we wczesnym okresie no- worodkowym objawy występują tylko u około 52%
pacjentów z wrodzoną WNP [26]. Urodzeniowa długość i masa ciała są prawidłowe [38], jednak po urodzeniu zaznacza się słabszy przyrost masy ciała, a w pierwszych miesiącach życia wyraźne za- hamowanie przyrostu długości ciała [9, 38]. Hipo- glikemia należy do typowych objawów WNP u no- worodka. Jest efektem niedoboru trzech istotnych osi hiperglikemizujących: hormonu wzrostu, gli- kokortykoidów oraz hormonów tarczycowych.
Im cięższy niedobór, tym wcześniej ujawniają się objawy kliniczne. W okresie noworodkowym hipo- glikemia może manifestować się zaburzeniami od- dychania, niepokojem, drgawkami, które zwykle pojawiają się w pierwszych dniach, czasem nawet w pierwszych godzinach życia i mogą powracać.
U naszych pacjentów objawy były niespecyficzne i jako ich przyczynę w pierwszej kolejności brano pod uwagę infekcję wewnątrzmaciczną lub wadę układu krążenia. U pacjentów z WNP częściej występuje przedłużająca się żółtaczka fizjologicz- na, która głównie zależy od wtórnej niedoczynno- ści tarczycy. Inne niespecyficzne objawy opisywa- ne u pacjentów z wrodzoną WNP to hipotermia, sinica, asfiksja, hipotonia, objawy sugerujące nie- drożność przewodu pokarmowego: wymioty, zapar- cia [9, 39]. Niedobór TSH, ACTH i hormonu wzro- stu może być odpowiedzialny za pojawienie się cholestazy, hepatosplenomegalię oraz wzrost GOT i GPT, którym typowo towarzyszy prawidłowy po- ziom GGTP [40–42]. Niezwykle rzadko w WNP rozwija się przełom nadnerczowy, w którym do wy- mienionych objawów dołączają się bradykardia, kwasica metaboliczna, hiponatremia, hiperkaliemia [43] lub tylko hiponatremia bez hiperkaliemii [9].
Niekiedy w przebiegu choroby może wystąpić hi-
peramonemia, która utrudnia dodatkowo różnico- wanie, sugerując defekt metaboliczny [44]. Często pierwszym rozpoznaniem u dziecka z WNP jest nie- doczynność tarczycy, jednak wybiórcza suplemen- tacja T4 przyspiesza metabolizm innych hormonów, co zwiększa ryzyko nawracających ciężkich hipo- glikemii [39]. U opisanych przez nas pacjentów A.A. i B.B. suplementacja syntetyczną tyroksyną spowodowała dekompensację dotychczasowej rów- nowagi hormonalnej i ujawnienie się niedoczynno- ści nadnerczy w postaci hipoglikemii i hipotonii ortostatycznej. Pacjent C.C. otrzymał substytucję tyroksyną już w trakcie leczenia hormonem wzro- stu, którego działanie hiperglikemizujące zapobie- gło nawrotom ciężkiej hipoglikemii.
W WNP niespecyficznym objawom ogólnym okresu noworodkowego mogą towarzyszyć zabu- rzenia rozwojowe oraz wady narządów płciowych.
U chłopców bardzo istotnym i częstym objawem jest micropenis, któremu może towarzyszyć wnętrostwo [11, 39, 41]. Zaburzenia rozwoju oczu i linii pośrod- kowej twarzoczaszki mogą występować pod posta- cią zeza, oczopląsu i rozszczepu wargi lub podnie- bienia [11, 44]. Rezonans magnetyczny OUN może ujawnić malformacje anatomiczne nie tylko okolicy przysadki, lecz także wiele innych nieprawidłowości, jak np. składowe dysplazji przegrodowo-ocznej: age- nezja ciała modzelowatego, brak przegrody przezro- czystej czy hipoplazja nerwu wzrokowego. Przykład pacjenta C.C., u którego zespół pustego siodła nie zo- stał opisany w tomografii komputerowej, pokazuje, że rezonans magnetyczny powinien być badaniem z wyboru u pacjentów z dysfunkcją przysadki. U opi- sanych przez nas pacjentów w okresie noworodko- wym występowały niespecyficzne objawy sugerują- ce hipoglikemię oraz towarzyszące czynniki ryzyka wrodzonej WNP: micropenis, wtórna niedoczynność tarczycy, hipoplazja nn wzrokowych, torbiel oko- licy skrzyżowania nn. wzrokowych. Mimo to roz- poznanie ustalono z opóźnieniem. Według danych z literatury wrodzona WNP nadal jest rozpoznawa- na dość późno, rzadko w okresie noworodkowym lub niemowlęcym nawet przy wczesnej manifesta- cji klinicznej [35, 42, 44, 45]. Niedobór hormonów tarczycowych u dzieci przed trzecim rokiem życia i nawracające hipoglikemie mogą być przyczyną trwałegouszkodzenia OUN, dlatego tak ważne jest wczesne rozpoznanie i wczesne podjęcie leczenia, a także właściwa kolejność wprowadzanej substytu- cji. Według danych Browna [46] u dzieci z wrodzoną niedoczynnością przysadki stwierdzono upośledze- nie funkcji kognitywnych, a średni iloraz inteligen-
[1] Dutt� �., Bh�n���i �., Sin�h �. et ��.�� C�inico-��dio�o�ic�� co��e��tion in chi�dhood h��o�ituit��i��. Indi�n. �edi�t�., 2010��47, 615-618.
[2] Ochi �., �o�ik��� �., Yo�hi�oto �. et ��.�� G�o�th �et��d�tion due to idio��thic ��o�th ho��one deficiencie��� �R findin�� in 24
��tient�. ��edi�t�. R�dio�., 1992��22, 477-480.
[3] ��end� �. J. T., Li� �. V.D., Robben S. G. F. et ��.�� �RI findin�� of the �ituit��� ���nd in �ho�t chi�d�en bo�n ����� fo� �e�t�tion��
��e (SG�) in co����i�on �ith ��o�th ho��one-deficient (GHD) chi�d�en �nd chi�d�en �ith no���� �t�tu�e. C�in. �ndoc�ino�. (Oxf), 2002��57, 719-724.
[4] Bo��o�� �., �en���d� F., S��ti��n� �. et ��.�� Lon�-te�� fo��o�-u� ev��u�tion of ���netic �e�on�nce i���in� in the ��o�no�i�
of �e���nent GH deficienc�. �u�. J. �ndoc�ino�., 2000��143(4), 493-496.
[5] C�cci��i �., Zucchini S., C���à G. et ��.�� �ndoc�ine function �nd �o��ho�o�ic�� findin�� in ��tient� �ith di�o�de�� of the h��oth����o-
�ituit��� ��e��� � �tud� �ith ���netic �e�on�nce. ��ch. Di�. Chi�d., 1990��65, 1199-1202
[6] �eht� �., Hind����h �.C., �eht� H. et ��.�� Con�enit�� h��o�ituit��i���� c�inic��, �o�ecu��� �nd neu�o��dio�o�ic�� co��e��te�. C�in.
�ndoc�ino�., 2009��71(3), 376-382.
[7] ���hnie �., L��i��� D., T�iu��i F. et ��.�� H��o�ituit��i�� �nd �t��k ��ene�i��� � con�enit�� ��nd�o�e �o��ened b� b�eech de�ive��?
Ho��. Re�, 1991��35 (3-4), 104-108.
[8] Kuch���k� �., Bo�tuć �., Chojn�cki J.�� ���tę�o��nie ��i�n �t�uktu���n�ch � oko�ic� �od���ó��o�o-������dko�ej i ich �n�c�enie k�inic�ne u ��cjentó� � �o��tot�o�ino�ą niedoc��nnością ������dki. �edi�t�ic �ndoc�ino�o��, Di�bete� �nd �et�bo�i��, 2010��16 (3), 142-147.
[9] ���t�o��ou K.S., D�tt�ni �.T.�� Genetic fo��� of h��o�ituit��i�� �nd thei� ��nife�t�tion in the neon�t�� �e�iod. ����� Hu�. Dev., 2009��85, 705-712.
[10] Zou C.C., Chen X., Li�n� L. et ��.�� Chi�dhood co�bined �ituit��� ho��one deficienc��� � five-�e�� �et�o��ective �tud�. �ndoc�ino�o�i�t, 2010��20 (3), 125-127.
[11] L���o��i� J.J., Eyzaguirre F., �n�ni�ou� �. et ��.�� Con�enit�� h��o�ituit��i���� �e�o�t of 23 c��e�. Rev. �ed. Chi�., 2008��136, 996-1006.
[12] Fujit� K., ��t�uo �., �o�i O.�� The ���oci�tion of h��o�ituit��i�� �ith ����� �ituit���, invi�ib�e �t��k, t��e II ��no�d Chi��i ���fo���tion�
�nd ���in�o��e�i� in �even ��tient� bo�n in b�ech �o�ition�� � fu�the� ��oof of bi�th inju�� theo�� on the ��tho�ene�i� of idio��thic PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
cji był istotnie niższy niż średnia populacyjna. U na- szych pacjentów: 1. U A.A. stwierdzono opóźniony rozwój mowy, zaburzoną koordynację wzrokowo- ruchową, osiągnięcia szkolne na poziomie umożli- wiającym realizację normalnego programu wyma- gają intensywnej dodatkowej pracy indywidualnej z dzieckiem. 2. Rozwój umysłowy pacjenta C.C. po- zostaje w dolnej granicy normy. 3. U pacjenta B.B.
nie stwierdza się upośledzenia rozwoju umysłowego.
Podsumowanie
Różnorodny obraz kliniczny wrodzonej wielo- hormonalnej niedoczynności przysadki przysparza trudności diagnostycznych i opóźnia rozpoznanie.
W pracy opisujemy pacjentów, u których rozpozna-
nie można było postawić znacznie wcześniej. Chce- my zwrócić uwagę na konieczność oceny wszyst- kich osi hormonalnych u pacjentów z niedoczynno- ścią przysadki i na właściwą interpretację wyników badań oceniających funkcjonowanie osi sprzężeń zwrotnych. Przykład naszych pacjentów pokazu- je, że najczęściej stwarza to trudności w przypadku wtórnej niedoczynności tarczycy. Epizody nawra- cającej hipoglikemii od okresu noworodkowego, przedłużająca się żółtaczka lub micropenis powin- ny być zawsze rozważane jako objawy sugerujące wrodzoną WNP. W związku z tym, że u pacjentów z wrodzoną WNP zwykle stwierdza się zmiany ana- tomiczne w okolicy podwzgórzowo- przysadkowej, należy wykonywać rezonans magnetyczny jako ba- danie z wyboru, najlepiej obrazujące tę okolicę.
[17] �fäffle R.�., Di��tti� G.�., ���k� J.S. et ��.�� �ut�tion of the �O�-��ecific do��in of �it-1 �nd h��o�ituit��i�� �ithout �ituit���
h��o����i�. Science, 1992��257, 1118-1121.
[18] �fäffle R.�., B��ken�tein O., �ü��e� S., Kent�u� H.�� Co�bined �ituit��� ho��one deficienc��� Ro�e of �it-1 �nd ��o�-1. �ct� ��edi�t�., 1999��(Su��� 433), 33-41.
[19] Re�n�ud R., Ch�d�i-Ch�ieb �., V���ette-K��ic S.�� � f��i�i�� fo�� of con�enit�� h��o�ituit��i�� due to � �RO�1 �ut�tion in � ����e kind�ed�� �henot��ic �nd in vit�o function�� �tudie�. J. C�in. �ndoc�ino�. �et�b., 2004��89(11), 5779-5786.
[20] Chen� T.C., Be��e� �.G., �hi��i�� III J.�. et ��.�� �tio�o�� of ��o�th ho��one deficienc� in Litt�e, ��e� �nd Sne�� d���f �ice.
�ndoc�ino�o��, 1983��113,1669-1678.
[21] �ebb �.�., D�tt�ni �.T.�� �nde��t�ndin� h��o�ituit��i��. ��edi�t�ic� �nd Chi�d He��th, 2011��21(7), 289-294.
[22] Fi�che� D.�.�� Second Inte�n�tion�� Confe�ence on �eon�t�� Th��oid Sc�eenin��� ��o��e�� �e�o�t. J. �edi�t�., 1983��102(5), 653-654.
[23] Bo�ck G., To���o��u �.K., Ko��ch �. et ��.�� Fou� �e� C��e� of Con�enit�� Second��� H��oth��oidi�� due to � S��ice Site �ut�tion in the Th��ot�o�in- Gene�� �henot��ic V��i�bi�it� �nd Founde� �ffect. J. C�in. �ndoc�ino�. �et�b., 2004��89(8), 4136-4141.
[24] H�nn� C.�., K��in� �L, Skee�� �R et ��.�� Detection of con�enit�� h��o�ituit��� h��oth��oidi���� ten-�e�� ex�e�ience in The �o�th�e�t Re�ion�� Sc�eenin� ��o����. J. �edi�t�. 1986��109, 959-964.
[25] �u��i� �.�.�� T��n�c�i�tion F�cto�� in �ituit��� G��nd Deve�o��ent �nd Thei� C�inic�� I���ct on �henot��e. Ho��. Re�., 2000��54, 107-119.
[26] �eht� �., D�tt�ni �.T.�� Deve�o��ent�� di�o�de�� of the h��oth����u� �nd �ituit��� ���nd ���oci�ted �ith con�enit�� h��o�ituit��i��.
C�in. �ndoc�ino�. (Oxf), 2008��22, 191-206.
[27] D�tt�ni �.T.�� G�o�th ho��one deficienc� �nd co�bined �ituit��� ho��one deficienc��� Doe� the �enot��e ��tte�? C�in. �ndoc�ino�.
(Oxf), 2005��63 (2), 121-130.
[28] So�o�on �.�., �ou�i S., ���ne G.L. et ��.�� Inc�e��ed �ene do���e �t Xq26-q27 i� ���oci�ted �ith X-�inked h��o�ituit��i��.
Geno�ic�, 2002��79(4), 553-559.
[29] L�u�onnie� F., Ronce �., H��e� B.C. et ��.�� T��n�c�i�tion f�cto� SOX3 i� invo�ved in X-�inked �ent�� �et��d�tion �ith ��o�th ho��one deficienc�. ��. J. Hu�. Genet., 2002��71(6), 1450-1455.
[30] �f�effle R.�., S�v��e J.J., Hunte� C.S. et ��.�� Fou� nove� �ut�tion� of the LHX3 �ene c�u�e co�bined �ituit��� ho��one deficiencie�
�ith o� �ithout �i�ited neck �ot�tion. J. C�in. �ndoc�ino�. �et�b., 2007��92, 1909-1919.
[31] �etchine I., Sob�ie� �.L., K�ude H. et ��.�� �ut�tion� in LHX3 �e�u�t in � ne� ��nd�o�e �eve��ed b� co�bined �ituit��� ho��one deficienc�. ��t. Genet., 2000��25, 182-186.
[32] Tu�ton J.�., �eht� �., R��� J. et ��.�� �ut�tion� �ithin the t��n�c�i�tion f�cto� �RO�1 ��e ���e in � coho�t of ��tient� �ith ��o��dic co�bined �ituit��� ho��one deficienc� (C�HD). C�in. �ndoc�ino�. (Oxf), 2005��63, 10-18.
[33] Viei�� T.C., Bo�d��ine V.T., �buch�� J.�� �o�ecu��� �n����i� of �RO�1, �IT1, H�SX1, LHX3, �nd LHX4 �ho�� hi�h f�equenc�
of �RO�1 �ut�tion� in ��tient� �ith f��i�i�� fo��� of co�bined �ituit��� ho��one deficienc�. ��q. B���. �ndoc�ino�. �et�bo�., 2007��51, 1097-1103.
[34] Co��n J.D., �u �., �hi��i�� III J.�. et ��.�� The �RO�1 2-b��e ��i� de�etion i� � co��on c�u�e of co�bined �ituit��� ho��one deficienc�. J. C�in. �ndoc�ino�. �et�b., 1998��83, 3346-3349.
[35] F�ück C., De��doe� J., Ruti�h�u�e� K. et ��.�� �henot��ic v��i�bi�it� in f��i�i�� co�bined �ituit��� ho��one deficienc� c�u�ed b�
� �RO�1 �ene �ut�tion �e�u�tin� in the �ub�titution of ���3C�� �T codon 120 (R120C). J. C�in. �ndoc�ino�. �et�b., 1998��83, 3727-3734.
[36] ��te�i� C., O�ivei�� J.H., �buch�� J. et ��.�� Cent��� h��oco�ti�o�i�� �� ���t of co�bined �ituit��� ho��one deficienc� due to
�ut�tion� of �RO�-1 �ene. �u�. J. �ndoc�ino�., 2000��143(3), 347-352.
[37] ������� G., Bh�ti� V., Cook S. et ��.�� �d�enoco�ticot�o�in deficienc� in co�bined �ituit��� ho��one deficienc� ��tient� ho�o���ou�
fo� � nove� �RO�1 de�etion. J. C�in. �ndoc�ino�. �et�b., 2000��85(12), 4556-4561.
[38] �eht� �., Hind����h �.C., St�nho�e R.G. et ��.�� The �o�e of ��o�th ho��one in dete��inin� bi�th �i�e �nd e���� �o�tn�t�� ��o�th, u�in� con�enit�� ��o�th ho��one deficienc� (GHD) �� � �ode�. C�in. �ndoc�ino�. (Oxf), 2005��63, 223-231.
[39] S��i�bu�� D.�., Leon��d J.V., De��teux C.�. et ��.�� �ic�o�eni��� �n i��o�t�nt e���� �i�n of con�enit�� h��o�ituit��i��. B�. �ed.
J. (C�in. Re�. �d.), 1984��288, 621-622.
[40] Sheeh�n �.G., ���tin S.R., Ste�hu�e D. et ��.�� �eon�t�� cho�e�t��i�, h��o���ce�i�, �nd con�enit�� h��o�ituit��i��. J. �edi�t�.
G��t�oente�o�. �ut�., 1992��14, 426-430.
[41] Binde� G., ���tin D.D., K�nthe� I. et ��.�� The cou��e of neon�t�� cho�e�t��i� in con�enit�� co�bined �ituit��� ho��one deficienc�.
J. �edi�t�. �ndoc�ino�. �et�b., 2007��20 (6), 695-701.
[42] K��n��ku� �., S���thi���nich �., �i�k��n S. et ��.�� �nn. He��to�., 2007��6 (2), 97-103.
[43] Lee �.S., Lu� L.C.S., H��un F.�� �ddi�oni�n-�ike c�i�i� in con�enit�� h��oth��oidi�� �nd cho�e�t�tic j�undice. �ed. J. ������i�, 2003��58 (2), 279-281.
[44] Bho��� �., Sho�t �.�� Con�enit�� H��o�ituit��i�� ���oci�ted �ith H��e����one�i�. Indi�n J. �edi�t�., 2009��76 (3), 327-328.
[45] ������ki K., Oh��hi T., Hiu�� �. et ��.�� �eon�t�� identific�tion of con�enit�� h��o�ituit��i�� �ith �n invi�ib�e �ituit��� �t��k �nd
�ituit��� �����i��� ��efu�ne�� of e���� ��o�th ho��one �e���ce�ent. C�in. �edi�t�. �ndoc�ino�., 2005��14 (S���L. 24),93-96.
[46] B�o�n K., Rod�e�� J., John�tone H. et ��.�� �bno���� co�nitive function in t�e�ted con�enit�� h��o�ituit��i��. ��ch. Di�. Chi�d., 2004��89, 827-830.
