Vol. 10/2011 Nr 3(36)
Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology
Czy terapia rekombinowanym hormonem wzrostu ma wpływ na poprawę jakości życia dzieci z idiopatycznie niskim wzrostem?
Does Treatment with Recombinant Growth Hormone Improve Quality of Life in Children with Idiopathic Short Stature?
Barbara Krukowska-Andrzejczyk, Maria Kalina, Ewa Małecka-Tendera
Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Adres do korespondencji: Barbara Krukowska-Andrzejczyk, Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki, ul. Medyków 16, 40-752 Katowice, tel. 32 202 37 62, fax: 32 207 16 53, e-mail: basiakrukowska@poczta.onet.pl Słowa kluczowe: idiopatyczny niski wzrost, rodzinnie uwarunkowany niski wzrost, konstytucjonalne opóźnienie wzrostu i rozwoju, jakość życia Key words: idiopathic short stature, familial short stature, constitutional delay of growth and puberty, quality of life
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Idiopatycznie niski wzrost (ISS – idiopathic short stature) rozpoznajemy, gdy wzrost pacjenta mieści się poniżej 2 odchyleń standardowych odpowiednich dla wieku, płci i grupy populacyjnej, i gdy nie można stwierdzić uchwytnej przyczyny organicznej, endokrynologicznej, żywieniowej czy genetycznej niskorosłości. Ze względu na możliwość niekorzystnego wpływu niedoboru wzrostu na jakość życia, w roku 2003 Food and Drug Administration (FDA) zaakceptowała leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhGH) dzieci z ISS. Terapia ta wzbudza jednak nadal wiele kontrowersji. Niniejsza praca stanowi przegląd aktualnego piśmiennictwa oceniającego wpływ terapii rhGH na jakość życia dzieci z ISS. Endokrynol. Ped. 10/2011;3(36):59-66.
Idiopathic short stature (ISS) is defined when the height of an individual is below 2 standard deviations from the mean height for age, sex, and population group without evidence of systemic, endocrine, nutritional, or chromosomal abnormalities. Due to the possible negative impact of the short stature on the quality of life, in 2003 Food and Drug Administration (FDA) approved rhGH for the treatment of children with ISS. However this therapy remains contro- versial. Our paper is a systematic review of the recent studies evaluating the impact of rhGH therapy on the quality of life of children with ISS. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;3(36):59-66.
związany byłby z gorszym postrzeganiem przez społeczeństwo, można by przyjąć, że dzieci nisko- rosłe, pomimo braku przyczyn biologicznych, nie są zdrowe i uznać ISS za wskazanie do włączenia leczenia mającego na celu poprawę wzrostu, a tym samym jakości życia. Z drugiej strony pojawiają się wątpliwości, czy jest to wystarczający powód, aby obciążać dziecko codziennym podawaniem pod- skórnie hormonu oraz częstymi wizytami kontrol- nymi u lekarza związanymi niejednokrotnie z bo- lesnymi zabiegami pobierania krwi. Ważne jest również, aby na podstawie dotychczas przeprowa- dzonych badań spróbować odpowiedzieć na py- tanie, czy niskorosłość warunkuje gorszą jakość życia, a przede wszystkim czy poprawia się ona po zakończeniu terapii rhGH.
Problem niskorosłości w społeczeństwie
W społeczeństwie istnieje wiele stereotypów do- tyczących ludzi niskich, m.in. pogląd, że ludzie ni- scy są gorzej przystosowani społecznie, mniej in- teligentni, mają niższy status społeczny i są gorzej wynagradzani za swoją pracę. Panuje również prze- konanie, że niscy mężczyźni są mniej atrakcyjni dla kobiet, a przez to mniej pożądani jako partnerzy ży- ciowi. Większość z tych stereotypów nie znajduje jednak potwierdzenia w badaniach klinicznych i po- pulacyjnych [2].
Dokonywane przez wielu badaczy próby znale- zienia zależności pomiędzy przyczyną pierwotne- go niedoboru wzrostu wśród dzieci (ISS, KOWR, GHD) a ich intelektualną lub funkcjonalną dysfunk- cją nie przynoszą jednoznacznych rezultatów [3].
Wprawdzie częstość występowania istotnego defi- cytu IQ (< 90) jest większa w grupie dzieci nisko- rosłych w porównaniu z populacją ogólną, należy jednak zauważyć, że wśród dzieci z niskim wzro- stem znajdują się również dzieci z zaburzeniami ge- netycznymi skojarzonymi z opóźnionym rozwo- jem psychoruchowym. Ponieważ cechy kliniczne tych zespołów są czasem bardzo subtelne, pozosta- ją one niezdiagnozowane i fakt ten może zwiększać ryzyko występowania u niskich dzieci obniżonego ilorazu inteligencji.
Trudna do oszacowania i porównania, ze wzglę- du na niewielką liczbę oraz różnorodną metody- kę badań, jest ocena osiągnięć szkolnych dzieci ni- skorosłych. Wydaje się jednak, że nie odbiega ona od przeciętnych osiągnięć populacji dziecięcej [4].
Natomiast dzieci niskie częściej bywają określane przez swoich rodziców jako słabo skoordynowane
Wstęp
Niedobór wzrostu jest jednym z najczęstszych powodów zasięgania porady u endokrynologa dzie- cięcego. Przyczyną niskorosłości może być wiele czynników, co sprawia, że dzieci niskorosłe to gru- pa bardzo heterogenna. Podział etiologiczny zabu- rzeń wzrastania obejmuje zasadniczo cztery grupy:
zaburzenia genetyczne, zaburzenia metaboliczne, choroby prowadzące do niedożywienia lub nie- doboru tlenu oraz zaburzenia wzrastania o etiolo- gii hormonalnej (m.in. niedobór hormonu wzro- stu GHD – growth hormone deficiency). Jednak do najczęstszych przyczyn zaliczamy konstytucjonal- ne opóźnienie wzrostu i rozwoju (KOWR) oraz ro- dzinnie uwarunkowany niski wzrost (FSS – fami- lial short stature). Obie te przyczyny znajdują się w grupie zaburzeń genetycznych powodujących zmniejszony potencjał wzrastania.
W praktyce klinicznej istnieją przypadki nisko- rosłości, których etiologię trudno wyjaśnić – mó- wimy wtedy o idiopatycznym niskim wzroście lub o niskim zdrowym dziecku. W piśmiennictwie ame- rykańskim idiopatycznie niski wzrost (ISS – idiopa- thic short stature) definiuje się, gdy jest on poniżej 2 odchyleń standardowych (SDS) dla wieku, płci i grupy populacyjnej, bez uchwytnej przyczyny or- ganicznej, endokrynologicznej, żywieniowej czy ge- netycznej [1]. Dzieci z ISS mają prawidłową masę urodzeniową oraz prawidłowe wydzielanie hormonu wzrostu (GH). Definicja ta obejmuje też dzieci z FSS oraz z KOWR, czyli przypadki, w których znana jest przyczyna niskiego wzrostu, co sprawia, że ISS nie do końca jest „idiopatyczny”. Ze względu jednak na fakt, iż w USA do grupy dzieci leczonych z powo- du ISS zalicza się również dzieci z FSS oraz KOWR, w dalszej części artykułu określenie ISS w odnie- sieniu do cytowań literatury będzie używane w zna- czeniu szerszym, obejmując zarówno niskie zdrowe dzieci, jak i dzieci z FSS oraz KOWR.
W Polsce, jak i w pozostałych krajach europej- skich, ISS nie jest wskazaniem do leczenia rekom- binowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhGH).
Terapia ta jest jednak stosowana w USA oraz w siedmiu innych krajach pozaeuropejskich [1]. Za- sadniczą przyczyną jej wprowadzenia było stwier- dzenie, że niski wzrost może powodować obciąże- nia psychiczne i społeczne.
Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), zdrowie to nie tylko całkowity brak choroby czy ka- lectwa, ale także stan pełnego fizycznego, umysło- wego i społecznego dobrostanu. Jeżeli niski wzrost
i niezdarne [5]. Zwraca uwagę istnienie różnicy w określeniu samopoczucia i funkcjonowania dziec- ka w jego własnej ocenie i w opinii rodziców, któ- rzy mają tendencje do zaniżania oceny jego możli- wości [6, 7].
Badania psycho- i socjometryczne z udziałem rówieśników dzieci niskorosłych w wieku 6–11 lat wskazywały na ich dobre przystosowanie społecz- ne i postrzeganie w obrębie grupy szkolnej. Wystę- powała nawet tendencja do wyższych niż w grupie kontrolnej ocen w pewnych kategoriach istotnych w relacjach rówieśniczych, takich jak bycie god- nym zaufania oraz miłym i skłonnym do współ- pracy. Zaznaczała się jednak większa nieśmiałość i strachliwość [3, 8]. W badaniach Sandberga i wsp., przeprowadzonych w grupie nastolatków, również nie stwierdzono żadnej istotnej korelacji pomiędzy wzrostem uczestników badania a skalą problemów w relacjach rówieśniczych [9].
Powszechnym i istotnym zjawiskiem jest trakto- wanie dziecka niskiego jako względnie młodszego.
Według rodziców spotyka to ok. 75% dzieci nisko- rosłych, zarówno chłopców, jak i dziewcząt [6, 10].
Stwierdzono także tendencję do zaniżania oczeki- wań wobec bardzo niskich dzieci przez nauczycieli, jak i rodziców, co w konsekwencji powoduje funk- cjonowanie poniżej możliwości [8, 11].
Wielkość i częstość problemów w funkcjonowa- niu społecznym – również w grupie dzieci zgłasza- jących się do diagnostyki niedoboru wzrostu – nie przekracza zwykłych norm funkcjonowania [1, 6], a głębokość deficytu wzrostu nie koreluje ze stop- niem adaptacji społecznej [3, 7, 12].
Erling i wsp. przeprowadzili badanie, w którym oceniano psychologiczne funkcjonowanie chłop- ców z niskim wzrostem w zależności od poziomu wydzielania GH [13]. Na podstawie przeprowadzo- nej analizy doszli do wniosku, że im niższe jest stę- żenie GH, tym większym wycofywaniem cechu- ją się niskorośli chłopcy w ocenie ich samych, jak i rodziców. Zauważono również, iż chłopcy z niedo- borem GH gorzej oceniali swój wygląd zewnętrzny niż ich rówieśnicy w dwóch pozostałych grupach, czyli w grupie chłopców z ISS oraz grupie chłop- ców zdrowych o prawidłowym wzroście. Autorzy fakt ten tłumaczą raczej wpływem GH na tkankę mięśniową i tłuszczową oraz bezpośrednio na funk- cjonowanie mózgu, a nie samym stopniem deficytu wzrostowego.
Starke i wsp. dokonali oceny funkcjonowania ro- dzin z dziećmi niskorosłymi oraz rodzin z dziećmi o prawidłowym wzroście [10]. W badaniu wzięły
udział łącznie 104 rodziny. Oceny funkcjonowania w rodzinie dokonano na podstawie kwestionariusza FACES (Family Adaptability and Cohesion, Evalu- ation Scales). Przeprowadzona analiza wykazała, że nie ma istotnych różnic między dwiema badanymi grupami. Zauważono jednakże, iż ojcowie dzieci o prawidłowym wzroście wykazywali lepszą ada- ptację w rodzinie w porównaniu z matkami z tych samych rodzin, jak również w zestawieniu z rodzi- cami dzieci niskorosłych.
Rozważając przystosowanie dzieci niskorosłych do życia w społeczeństwie należy zwrócić uwagę na fakt, że istotne jest rozróżnienie badań przeprowa- dzonych w populacji ogólnej oraz tych, w których biorą udział dzieci zgłaszające się do endokrynolo- ga z powodu niskiego wzrostu. Większość badań dotyczących niskorosłości oparta jest na danych pacjentów poradni i oddziałów endokrynologii.
Z tego względu istnieje dość duże prawdopodobień- stwo wyciągnięcia niejednoznacznych wniosków w odniesieniu do całej populacji [17]. Zaniepokoje- ni rodzice są bowiem bardziej skłonni do szukania porady lekarskiej dla swoich dzieci w porównaniu z populacją ogólną. Jednocześnie dzieci z proble- mami psychologicznymi są częściej kierowane do diagnostyki z powodu niskorosłości [18].
Wyobrażenie dzieci na temat postrzegania ich przez rodziców ma związek z poczuciem własnej wartości. Dlatego dzieci, które sądzą, że rodzice są zadowoleni z ich wyglądu, mają wyższą samooce- nę [19]. Badania prowadzone w oparciu o dane pa- cjentów oddziałów endokrynologii wykazują nie- spójny materiał dotyczący przystosowania tych dzieci do życia w społeczeństwie [17]. Theunissen i wsp. są zdania, że dzieci z ISS nie wykazują niż- szej samooceny oraz jakości życia w porówna- niu z resztą populacji [20]. Z kolei Voss i wsp. nie stwierdzili istotnej różnicy w ocenie poczucia wła- snej wartości między dziećmi niskorosłymi a grupą kontrolną [14, 15]. Do podobnych wniosków doszli Downie i wsp. [16].
Wpływ terapii rhGH na wzrost ostateczny
Metaanaliza na podstawie bazy danych Cochra- ne, przeprowadzona w roku 2007, oceniała wpływ terapii rhGH na wzrost ostateczny dzieci z ISS [21].
Dziesięć randomizowanych badań kontrolnych speł- niło kryteria włączenia do przeglądu i wykazało, że część dzieci z ISS, które były leczone rhGH, była wyższa od dzieci nieleczonych. Jednakże różnica ta nie była duża i wynosiła od 3,7 cm do 7,5 cm,
a dzieci te pozostawały nadal niższe od swoich ró- wieśników.
Kolejny przegląd został opracowany w roku 2009 [22]. Rekomendacje oraz wnioski pozosta- ły niezmienione. Pojawiło się wiele pytań, między innymi czy zysk 3,7–7,5 cm wzrostu ostateczne- go usprawiedliwia stosowanie kosztownej tera- pii rhGH i czy uzyskane centymetry rzeczywiście przekładają się na polepszenie jakości życia dzie- ci z ISS.
Jedną z pierwszych prac oceniających wpływ terapii rhGH na wzrost ostateczny u zdrowych dzieci było randomizowane badanie na grupie 40 dziewcząt, przeprowadzone przez McCaughey i wsp. [23]. Wszystkie dzieci biorące udział w ba- daniu były zdrowe, nie zdiagnozowano u nich cho- rób. Osiemnaście dziewcząt wyraziło zgodę na losowe przydzielenie do jednej z dwóch grup:
nieleczonej rhGH (8 dziewcząt) i leczonej rhGH (10 dziewcząt). Pozostałych 22 dzieci nie przy- dzielono do żadnej z grup, ale wyraziły one zgodę na monitorowanie swego wzrostu oraz masy ciała w czasie trwania badania. Spośród 40 dziewcząt rozpoczynających badanie nie ukończyło go 8.
W grupie leczonej zakończyło badanie 7 dziewcząt, w grupie kontrolnej 6, natomiast w grupie monito- rowanej – 19. Pacjentki z grupy leczonej otrzymy- wały codzienne iniekcje rhGH przez okres 6,2 lat.
Pomimo że badana grupa była mała, wykazano istotną różnicę we wzroście ostatecznym pomię- dzy grupą leczoną i kontrolną, średnio 7,5 cm na korzyść dziewcząt poddanych terapii rhGH. Auto- rzy wskazali, iż jedną z przyczyn tak dużej poprawy wzrostu mógł być fakt, że dziewczęta były poddane terapii we wczesnym dzieciństwie.
Kolejnym badaniem ujętym w przeglądzie Co- chrane, na które warto zwrócić uwagę, było bada- nie przeprowadzone przez Leschek i wsp. w 2004 r.
[24]. Było ono randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, z użyciem placebo. Średni wzrost ostateczny był o 3,7 cm większy w grupie leczonej rhGH w po- równaniu z grupą otrzymującą placebo. Wykazano dużą różnorodność odpowiedzi na terapię w zależ- ności od analizowanych czynników. Warunkowały lepszy efekt leczenia m.in.: większy niedobór wzro- stu względem wzrostu rodziców, niższy poziom in- sulinopodobnego czynnika wzrostowego (IGF-I), większe opóźnienie wieku kostnego oraz wolniej- sze tempo wzrastania przed włączeniem leczenia.
Autorzy zauważyli również, że w przypadku ana- lizowania tych czynników w modelu wieloczyn- nikowym każdy z nich miał znaczenie, jednakże
przy analizie jednoskładnikowej jedynie opóźnienie wieku kostnego miało znamienny wpływ na popra- wę wzrostu ostatecznego. W zestawieniu z wcze- śniejszymi badaniami uzyskany przez nich przyrost wzrostu był znacznie mniejszy. Przyczynę tego upa- trywano w stosowaniu mniejszej dawki rhGH (0,22 vs. 0,31 mg/kg/tydzień), rzadszym podawaniu hor- monu (3 razy w tygodniu vs. 6 razy w tygodniu) oraz późniejszym wieku włączenia leczenia (12,4 vs. 10,8 lat).
Warto wspomnieć również o innym badaniu, które jednak ze względu na brak randomizacji nie znalazło się w przeglądzie Cochrane. Hintz i wsp.
oceniali wpływ terapii rhGH na wzrost ostatecz- ny dzieci z ISS, przy czym część pacjentów po- chodziła z rodzin o niskim potencjale wzrostowym [25]. Były to więc dzieci z rodzinnie uwarunkowa- nym niskim wzrostem. Wyniki badania wykazały, że spośród 80 pacjentów (zarówno chłopców, jak i dziewcząt) leczonych rhGH przez okres 2–10 lat aż 79% osiągnęło wzrost ostateczny wyższy od wzrostu docelowego, określonego na podstawie wzrostu rodziców.
Z cytowanych badań większość danych wskazu- je, że kilkuletnia terapia rhGH dzieci z ISS wpływa na poprawę ich wzrostu ostatecznego o kilka cen- tymetrów [21, 22]. Jednak w zestawieniu z efek- tami terapii dzieci z GHD zysk ten nie jest już tak istotny. Poza tym w przypadku ISS głównym celem leczenia jest poprawa jakości życia, należy więc od- powiedzieć na pytanie, czy uzyskana po terapii war- tość wzrostu rzeczywiście ma wpływ na poprawę funkcjonowania w społeczeństwie dzieci niskoro- słych i czy jest to wystarczające wskazanie do pro- wadzenia obciążającej i kosztownej terapii.
Czy terapia rhGH wpływa na
poprawę jakości życia dzieci z ISS?
W metananalizie bazy danych Cochrane autorzy zwracają uwagę na dwa badania dotyczące jakości życia dzieci z ISS [26]. W jednym z nich Theunisse i wsp. przebadali 36 dzieci z ISS, które były losowo przydzielone do grupy poddanej terapii lub do gru- py kontrolnej [27]. Zarówno dzieci, ich rodzice, jak i pediatrzy wypełniali kwestionariusz dotyczący ja- kości życia trzy razy w ciągu dwu lat. Wyniki ana- lizy wykazały, że jedynie pediatrzy zauważali po- prawę jakości życia, podczas gdy zarówno rodzice, jak i dzieci nie obserwowali istotnych różnic przed i po zakończeniu leczenia. Część pacjentów wska- zywała nawet na pogorszenie jakości życia w czasie
terapii. W przeprowadzonym badaniu autorzy nie znaleźli jednoznacznych podstaw do poparcia tezy, że terapia rhGH wpływa na poprawę funkcjonowa- nia dzieci niskorosłych.
Kolejnym badaniem ujętym w przeglądzie Co- chrane jest badanie randomizowane z podwójnie ślepą próbą, w którym Ross i wsp. przeprowadzi- li ocenę psychologiczną dzieci w wieku od 9–16 lat z ISS leczonych rhGH oraz dzieci z ISS otrzy- mujących placebo [28]. W badaniu tym rodzice pa- cjentów wypełniali ankietę CBCL (Child Behavior Cheklist) na początku terapii oraz co roku w trakcie trwania badań. CBCL jest standaryzowanym testem wypełnianym przez rodziców, oceniającym zarów- no umiejętności przyswajania wiedzy i zachowania się w społeczeństwie, jak i zaburzenia zachowania oraz problemy emocjonalne u dzieci w wieku od 4 do 18 lat. Pacjenci zaś wypełniali dwa testy (na początku terapii, a następnie w rocznych odstę- pach): SPP (Self Perception Profile), który określa samoocenę w zakresie osobistych kompetencji i po- czucia własnej wartości, oraz SAT (Silhouette Ap- perception Test), oceniający postrzeganie własnego wzrostu w odniesieniu do rówieśników. Analiza da- nych nie wykazała istotnych różnic w funkcjonowa- niu oraz ocenie jakości życia w trakcie i po leczeniu w opinii samych dzieci. Interesujące natomiast wy- daje się, że dzieci w obu grupach oceniały się jako wyższe w stosunku do rówieśników, niż wynikało to z rzeczywistych pomiarów. Zauważalna była tak- że poprawa w zakresie problemów z zachowaniem w ocenie rodziców w trzecim i czwartym roku te- rapii w grupie leczonej rhGH. Warto zauważyć, że począwszy od trzeciego roku terapii wartość hSDS (liczba odchyleń standardowych od średniej wzro- stu w populacji ogólnej) szacowała się powyżej -2, co oznacza, że dzieci te mieściły się już we wzro- stowej normie dla wieku i płci. Na podstawie prze- prowadzonej analizy autorzy doszli do wniosku, że uzyskane dane nie pozwalają na uzasadnienie sto- sowania rhGH u dzieci z ISS w celu poprawy jako- ści życia, ze względu na brak dowodów na popra- wę funkcjonowania w społeczeństwie oraz jakości życia po terapii rhGH mimo poprawy wzrostu osta- tecznego. Co więcej, przeprowadzone badanie nie wykazało gorszego funkcjonowania w sferze psy- chologicznej dzieci niskorosłych w odniesieniu do populacji ogólnej.
Do podobnych wniosków doszli Visser van Ba- len i wsp., poddając analizie 30 pacjentów w wie- ku od 17 do 23 lat [29]. Uczestnicy badania (18 leczonych rhGH i 12 nieleczonych) wypełniali
kwestionariusz dotyczący postrzegania własnych kompetencji i problemów psychologicznych po za- kończeniu terapii. Zarówno grupa poddana terapii, jak i nieleczeni pacjenci nie wskazywali na istnie- nie istotnych problemów psychologicznych w okre- sie wczesnej młodości.
Ryzyko terapii
Podobnie jak w przypadku każdego leku, również w trakcie terapii rhGH istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zaliczamy do nich przej- ściowe reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, niewielkie obrzęki, parestezje, sztywność stawów, bóle kończyn, podwyższone ryzyko hiperglikemii, łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (znacznie rza- dziej rzekomy guz mózgu – pseudotumor cerebri), bóle głowy. Objawy te występują jednak stosukowo rzadko w populacji dziecięcej.
Częstość występowania efektów ubocznych te- rapii rhGH u dzieci z ISS badali Quigley i wsp.
[30]. Celem pracy było zestawienie działań nie- pożądanych terapii rhGH występujących u dzieci z ISS oraz porównanie wyników z populacją dzie- ci z zespołem Turnera i GHD leczonych rhGH. Wy- niki analizy wskazały na niskie ryzyko takiej tera- pii u dzieci z ISS. Autorzy zauważyli jednak, że nie uwzględniono w badaniu rzadkich efektów ubocz- nych oraz odległych działań niepożądanych. Do podobnych wniosków doszli Albertson-Wikland i wsp., którzy przebadali grupę 112 dzieci leczo- nych rhGH, a grupę kontrolną stanowiło 61 dzie- ci niepoddanych terapii [31]. W czasie badania nie wykazano zwiększonego ryzyka wystąpienia dzia- łań niepożądanych w grupie leczonej.
Kemp i wsp. dokonali natomiast analizy danych zgromadzonych w National Cooperative Growth Study (NCGS) [32]. Jest to największa baza danych w USA, zawierająca informacje na temat dzieci z zaburzeniami wzrostu, począwszy od roku 1985.
W tym badaniu również nie wykazano istotnego ryzyka stosowania leczenia rhGH u dzieci z ISS.
Metaboliczne konsekwencje 5-letniej terapii rhGH badali Saenger i wsp. [33]. Analiza danych nie wykazała istotnych klinicznie niepożądanych efektów terapii.
Ze względu na fakt, że GH powoduje zwiększe- nie stężenia IGF-1, czynnika anabolicznego, który ma działanie mitogenne oraz antyapoptyczne, ist- niała obawa, czy terapia rhGH może przyczyniać się do powstania nowotworów [34]. Dotychczaso- we doniesienia z piśmiennictwa oraz przegląd baz
danych, m.in. NCGS (National Cooperative Growth Study), nie wykazały, aby terapia rhGH przyczynia- ła się do zwiększenia ryzyka powstawania biała- czek lub innych nowotworów u pacjentów bez ob- ciążeń w kierunku chorób rozrostowych [34].
Na podstawie danych, literatury oraz obserwa- cji klinicznych można stwierdzić, że ryzyko te- rapii rhGH nie jest duże. Działania niepożądane obserwuje się rzadko, a nawet jeśli wystąpią, są zazwyczaj przemijające i nie mają poważnych kon- sekwencji zdrowotnych. Dane te dotyczą zarówno populacji dzieci z uchwytną przyczyną niskorosło- ści (GHD, zespół Turnera, niewydolność nerek), jak i populacji z ISS. Należy jednak zauważyć, że bra- kuje informacji na temat odległych skutków terapii rhGH w grupie dzieci z ISS ze względu na fakt, że leczenie hormonalne z powodu ISS wprowadzono dopiero w 2003 r. Nie bez znaczenia może być rów- nież to, że u dzieci z ISS stosuje się wyższe daw- ki rhGH (0,3–0,37 mg/kg/tydz.) [1] w porównaniu z pacjentami z GHD (0,18 mg/kg/tydz) [35].
Dyskusja
Jak wynika z przeprowadzonej analizy danych, li- teratury, problem terapii rhGH dzieci z ISS jest za- gadnieniem trudnym, pozostawiającym nadal wie- le pytań, szczególnie w aspekcie głównego celu – wskazania do podjęcia terapii. Żadne badanie nie wykazało jednoznacznie, aby dzieci niskorosłe ce- chowały się istotnie gorszym przystosowaniem spo- łecznym. Problemem dzieci niskorosłych nie jest ich niski wzrost, ale brak akceptacji ze strony najbliższe- go otoczenia, a przede wszystkim postrzeganie ich przez własnych rodziców. Na tej podstawie budują one poczucie swojej wartości, dlatego tak ważne jest, aby dorośli dostrzegali pozytywne cechy u własnych dzieci, a nie skupiali się na ich niedoskonałościach.
W analizowanych pracach nie rozróżniano po- działu na FSS, KOWR i niskie zdrowe dzieci. Fakt ten może mieć znaczenie w ocenie przystosowa- nia społecznego, gdyż dzieci wyrastające w środo- wisku, gdzie wszyscy członkowie rodziny są niscy, mogą mieć mniejsze problemy z adaptacją w społe- czeństwie niż dzieci, które jako jedyne w rodzinie ce- chują się niskim wzrostem. Niewiele jest również ba- dań rozróżniających akceptację niskorosłości wśród chłopców i dziewcząt. Dlatego też celowe wydaje się przeprowadzenie badań oceniających jakość życia dzieci z ISS z rozróżnieniem na płeć oraz z wyodręb- nieniem FSS i KOWR, jak również ocena jakości ży- cia dzieci niskorosłych w populacji ogólnej.
Przeprowadzone badania wskazują jednoznacz- nie na niższą efektywność terapii dzieci z ISS w stosunku do pozostałych dzieci leczonych rhGH, ponieważ dzieci te nadal pozostają niskie w porów- naniu z rówieśnikami. Należy jednak znów podkre- ślić, że ocena efektów dokonywana była bez rozróż- nienia na FSS, KOWR oraz właściwy idiopatyczny niski wzrost, czyli niskie zdrowe dzieci. Istotny jest fakt, że w przypadku dzieci z niedoborem GH ist- nieje konkretna przyczyna niskorosłości, a terapia ma charakter substytucyjny. Sytuacja nie jest już tak jednoznaczna w odniesieniu do dzieci z ISS, gdyż brakuje tu uchwytnej patologii, a sam niski wzrost trudno nazwać chorobą. Co więcej, głównym po- wodem wprowadzenia terapii w analizowanej po- pulacji była poprawa jakości życia, a jak wynika z dotychczasowych badań, nie zmienia się ona po zakończeniu leczenia. Niektóre z przeprowadzo- nych badań wskazywały nawet, że w trakcie terapii może się ona przejściowo obniżyć, gdyż narażamy dziecko na codzienne wkłucia i częste wizyty kon- trolne (średni czas trwania terapii to kilka lat). Nie- wielkie pozytywne zmiany w funkcjonowaniu dzie- ci po kilku latach leczenia zauważane były jedynie przez rodziców i pediatrów, a nie same dzieci.
Jak wynika z przeprowadzonego przeglądu pi- śmiennictwa, niskorosłość w przypadku dzieci z ISS jest raczej problemem społecznym, a nie cho- robą jednostki. Można zatem stwierdzić, że jest to wskazanie do zmiany ukształtowanych obecnie ste- reotypów, polegających na postrzeganiu zdrowych niskorosłych osób jako gorszych, a nie powód do poddawania zdrowych skądinąd dzieci niepotrzeb- nym zabiegom medycznym. Oprócz aspektów eko- nomicznych leczenie hormonalne dzieci z ISS wy- daje się raczej zagadnieniem natury etycznej.
Należy się również zastanowić, czy lecząc zdro- we niskie dzieci nie zawyżamy sztucznie dolnej granicy normy wzrostu w populacji, gdyż jak wy- nika z siatek centylowych, zawsze około 3% ludzi będzie znajdować się poniżej normy wzrostowej.
Dodatkowo próbując leczyć sam niski wzrost jed- nocześnie dajemy sygnał, że nie akceptujemy wy- glądu dziecka, i że jego wartość będzie zależeć od tego, ile urośnie. Ze względu na brak możliwości leczenia dzieci z ISS w naszym kraju (podobnie jak w innych krajach Unii Europejskiej) oraz na brak ewi- dentnych dowodów na poprawę jakości życia dzieci z ISS po terapii, obecnie ważniejsze wydaje się roz- wijanie w niskim dziecku wrodzonych zdolności i bu- dowanie jego poczucia wartości poprzez wskazywa- nie na pozytywne cechy wyglądu i charakteru.
[1] Cohen P., Rogol A.D., Deal C.L. et al.: Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Sta- ture: A Summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European So- ciety for Paediatric Endocrinology Workshop. JCEM, 2008:93, 4210-4217.
[2] Sandberg D.E., Colsman M.: Growth Hormone Treatment of Short Stature: Status of the Quality of Life Rationale. Horm. Res., 2005:
63, 275-283.
[3] Wheeler P.G., Bresnahan K., Shephard B.A. et al.: Short Stature and Functional Impairment. A Systematic Review. Arch. Pediatr. Ado- lesc. Med., 2004:158, 236-243.
[4] Bielecka-Jasiocha J., Rymkiewicz-Kluczyńska B.: Psychospołeczne funkcjonowanie dzieci niskorosłych. Endokrynol. Ped., 2008:
1(22), 71-80.
[5] Gilmour J., Skuse D.: Short stature – the role of intelligence in psychosocial adjustment. Arch. Dis. Child, 1996:75, 25-31.
[6] Voss L.D., Wiklund I.: Short stature and psychosocial assessment. Workshop report. Acta Paediatr. Suppl., 1995:411, 69-74.
[7] Sandberg D.E., Brook A.E., Campos S.P.: Short Stature: A Psychosocial Burden Requiring Growth Hormone Therapy? Pediatrics, 1994:94, 832-849.
[8] Skuse D., Gilmour J., Tian C.S. et al.: Psychosocial assessment of children with short stature: a preliminary report. Acta Paediatr.
Suppl., 1994:406, 11-16.
[9] Sandberg D.E., Bukowski W.M., Fung C.M. et al.: Height and Social Adjustment: Are Extremes a Cause for Concern and Action? Pe- diatrics, 2004:114, 744-750.
[10] Starke M., Erling A., Möller A. et al.: Family function in families with children of normal height and in families with short children.
Acta Paediatr., 2000:89, 983-988.
[11] Downie A.B., Mulligan J., Stratford R.J. et al.: Are short normal children at a disadvantage? The Wessex growth study. BMJ, 1997:
314, 97-100.
[12] Krawczyński M.: Polskie dzieci i młodzież na tle świata. Pediatr. Pol., 2006:81, 787-793.
[13] Erling A., Wiklund I., Albertson Wikland K.: Psychological functioning in boys of short stature: effects of different levels of growth hormone secretion. Acta Paediatr., 2002:91, 966-971.
[14] Voss L.: The short normal child in school: self-esteem, behavior and attainment before puberty. The Wessex Growth Study. In Growth Stature and Adaptation, pp 47-64. Eds b Stabler & L Underwood. Chapel Hill: The University of North Carolina at Chapel Hill.
1994.
[15] Voss L., Bailey B., Mulligan J. et al.: Short stature and school performance – the Wessex Growth Study. Acta Paediatr., 1991:377, 29-31.
[16] Downie A., Mulligan J., Starford R. et al.: Are short children at disadvantage? British Med. Journal, 1997:314, 97-100.
[17] Earling A.: Why do some children of short stature develop psychologically well while others have problems? Eur. J. Endocr., 2004:
151, 35-39.
[18] Stabler B. & Frank N.C.: Quality of life and the psychiatric status of individuals treated with GH in childhood. In Measuring Health-Re- lated Quality of Life in Children and Adolescents. Implications for Research and Practice, 273–286. Ed D Drotar., Lawrence Erlbaum, London 1998.
[19] Pierce J. & Wardle J.: Self-esteem, parental appraisal and body size in children. J. Child Psychol. Psychiatr., 1993:34, 1125-1136.
[20] Theunissen N.C.M., Kamp G.A., Koopman H.M. et al.: Quality of life and self-esteem in children treated for idiopathic short stature.
Journal of Pediatrics, 2002:140, 507-515.
[21] Bryant J., Baxter I., Cave C.B. et al.: Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents. Cochra- ne Database of Systematic Reviews, 2007.
[22] Bryant J., Baxter I., Cave C.B. et al.: Recombinant growth hormone for idiopathic short stature in children and adolescents. Cochra- ne Database of Systematic Reviews, 2009.
[23] McCaughey E.S., Mulligan J., Voss L.D. et al.: Randomized trial of growth hormone in short normal girls. Lancet, 1998:351, 940- 944.
[24] Leschek E.W., Rose S.R., Yanovski J.A. et al.: Effect of growth hormone treatment on adult height in peripubertal children with idio- pathic short stature: A randomized, double-blind placebo controlled trial. JCEM, 2004:89, 3140-3148.
[25] Hintz R.L., Attie K.M., Baptista J. et al.: Effect of growth hormone treatment on adult height of children with idiopathic short statu- re. NEJM, 1999:340, 502-507.
[26] Ferguson L.A.: Growth Hormone Use in Children: Necessary or Designer Therapy? J. Pediatr. Health Care, 2010:25, 24-30.
[27] Theunissen N.C.M., Kamp G.A., Koopman H.M. et al.: Quality of life and self-esteem in children treated for idiopathic short stature.
J. Pediatr., 2002:140, 507-515.
[28] Ross J.L., Sandberg D.E., Rose S.R. et al.: Psychological Adaptation in Children with Idiopathic Short Stature Treated with Growth Hormone or Placebo. JCEM., 2004:89, 4873-4878.
[29] Visser van Balen H., Geenen R., Kamp G.A. et al.: Long-term psychological consequences of hormone treatment for short stature.
Acta Paediatr., 2007:96, 715-719.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[30] Quigley A., Gill A.M., Crowe B.J. et al.: Safety of Growth Hormone Treatment in Pediatric Patients with Idiopathic Short Stature.
JCEM, 2005:90, 5188-5196.
[31] Albertson-Wikland K., Aronson A.S., Gustafsson J. et al.: Dose-Dependent Effect of Growth Hormone on Final Height in Children with Short Stature without Growth Hormone Deficiency. JCEM, 2008:93, 4342-4350.
[32] Kemp S.F., Kumtze J., Attie K.M. et al.: Efficacy and safety results of long-term growth hormone treatment of idiopathic short statu- re. JCEM, 2005:90, 5247-5253.
[33] Saenger P., Kenneth M.A., Dimartino-Nardi J. et al.: Metabolic Consequences of 5-Year Growth Hormone (GH) Therapy in Children Treated with GH for Idiopathic Short Stature. JCEM, 1998:83, 3115-3120.
[34] Allen D.B.: Growth Hormone Therapy for Short Stature: Is the Benefit Worth the Burden? Pediatrics, 2006:118, 343-348.
[35] Reiter E.O., Price D.A., Wilton P. et al.: Effect of Growth Hormone (GH) Treatment on the Near-Final Height of 1258 Patients with Idio- pathic GH Deficiency: Analysis of a Large International Database. JCEM, 2006:91,2047-2054.
