13. Związki heteroaromatyczne

13. Związki heteroaromatyczne

Związki heterocykliczne

H

N O S

NH O S

H

N O S

H

N O S

azyrydyna oksiran tiiran

azetydyna oksetan tietan

pirolidyna, azolidyna oksolan tiolan

(tetrahydropirol) (tetrahydrofuran) (tetrahydrotiofen)

piperydyna tetrahydropiran tion

Związki heterocykliczne

O HN

O HN

1 2

3 O

O

1

2 3 4

oksazyrydyna morfolina 1,4-dioksan

Możliwe są prawie dowolne kombinacje heteroatomów w cząsteczce, np.:

Poza nomenklaturą zwyczajową, przy tworzeniu nazw związków heterocyklicznych używamy następujących przedrostków: aza (N), oksa (O), tia (S), np.:

2-oksabicyklo[3.3.0]oktan Heteroatom zastępuje atom węgla!!!

Związki heterocykliczne

X X

X X

Układy naprężone, reaktywne – po

otwarciu pierścienia otrzymywane są 1,2 lub 1,3-dipodstawione związki.

Typowy charakter amin drugorzędowych czy (tio)eterów.

Para elektronowa jest jednak znacznie bardziej „eksponowana”, w związku z tym zmieniają się właściwości fizykochemiczne.

Np.: THF miesza się z wodą w dowolnych proporcjach, natomiast eter dietylowy rozpuszcza się w wodzie jedynie w ~ 10 %.

Tlenowe zw. heterocyklicze (THF, dioksan) są świetnymi

rozpuszczalnikami – mieszają się zarówno z organicznymi jak i wodnymi roztworami.

Układy aromatyczne

N H

N

Układy

aromatyczne z 6 elektronami p:

Podobnie ze związkami zawierającymi heteroatomy (sprzężenie z elektronem lub parą elektorów orbitalu p):

pirol pirydyna

Związki heteroaromatyczne

X Y

X Y

Y X

Y X

Y X X

X

...itd.

Możliwe prawie dowolne kombinacje, także skoniugowanie z innymi układami aromatycznymi i heteroaromatycznymi.

Ale po kolei ...

monopodstawione

5-cioczłonowe, dipodstawione

6-cioczłonowe, dipodstawione

5-cioczłonowe układy heteroaromatyczne

pirol furan tiofen

Hybrydyzacja heteroatomu sp² (para elektronowa na orbitalu p), budowa cząsteczki płaska (lub prawie płaska, stabilizacja

mezomeryczna.

5-cioczłonowe układy heteroaromatyczne

O H

N S

-H

(kJ/mol): 10 70 90 122 151

Podobne do anionu cyklopentadienowego

O O O O O

Para elektronowa heteroatomu „rozpraszana” jest na cały układ:

Właściwości fizykochemiczne

Skutek: znaczne osłabienie elektroujemnego charakteru heteroatomów, np.: moment dipolowy (porównanie do heterocyklicznych analogów)

O

O

H N

H N 1,7 D

0,7 D

2,0 D

1,8 D

Odwrócenie polaryzacji cząsteczki pirolu !!!

Właściwości kwasowo-zasadowe

Pirol jest też bardzo słabą zasadą (znacznie słabszą niż aminy, ~ 10 rzędów). Protonowanie zmienia hybrydyzację i niszczy efekt mezomeryczny.

Substytucja elektrofilowa w 5-członowych związkach heteroaromatycznych

Oczywiście jest ułatwiona - w porównaniu do benzenu pierścień jest

znacznie bardziej aktywny poprzez efekt mezomeryczny z udziałem pary elektronowej heteroatomu.

Względna reaktywność:

pirol > furan > tiofen >> benzen

Np.:

S

+ CH

C(O)ONO

Ac

O -10 C

S NO

+

S

NO

70% 15%

Inne:

acylowanie (bezwodnik octowy / BF₃) sulfonowanie (H₂SO₄)

bromowanie (Br₂) itd...

Wpływ skierowujący heteroatomu

Struktury rezonansowe kompleksu s:

X E

H

X

H E

(3 struktury)

Pozycja 3:

(2 struktury)

Inne (5-cioczłonowe)

Jeden atom tlenu, jeden azotu: oksazole Dwa atomy azotu (azole):

Skoniugowane z pierścieniem benzenowym:

Pirydyna

N

Hybrydyzacja sp², ale (inaczej niż w pirolu) 1 elektron na orbitalu p do sekstetu aromatycznego.

Wolna para elektronowa na sp², zatem pirydyna nie traci charakteru zasadowego, podobnie jak w przypadku amin.

Właściwości fizykochemiczne

Nie zachodzi wzbogacenie pierścienia w ładunek ujemny. Przeciwnie, elektroujemność atomu azotu powoduje polaryzację cząsteczki, zgodnie ze strukturami rezonansowymi:

2,2 D 1,2 D

N H

N

N N N N

Moment dipolowy jest zwiększony w porównaniu do analogicznego związku heterocyklicznego:

Pirydyna dobrze rozpuszcza się w wodzie.

Właściwości kwasowo-zasadowe

Pirydyna zachowuję się jak typowa zasada. Może być protonowana.

Podobnie jak aminy może być alkilowana tworząc sole pirydyniowe.

Nie traci przy tym charakteru aromatycznego!

Zasadowość: pirol << amina aromatyczna < pirydyna << amina alifatyczna

Substytucja elektrofilowa w pirydynie

Zachodzi wyjątkowo trudno, w bardzo ostrych warunkach i z niską wydajnością, np.:

H

SO

/ SO

N

230

C, 24 h

N

SO

H

Wpływ skierowujący – oczywiście w pozycję 3 !

Co zrobić aby ułatwić substytucję? Utlenić pirydynę...

Substytucja elektrofilowa w pirydynie

H

O

N

70

C, AcOH

N O

Utlenienie osłabia

elektroujemny wpływ atomu azotu na pierścień

aromatyczny pirydyny:

N-tlenek pirydyny

N N

O O

itd...

N O

itd...

Odwraca się również wpływ skierowujący.

Substytucja nukleofilowa

NaNH₂ / NH₃

N Cl N NH₂

Halogenopochodne związków heteroaromatycznych są reaktywne w substytucji nukleofilowej pierścienia.

Konieczna obecność bardzo mocnej zasady / nukleofila.

Zachodzi także dla pochodnych aromatycznych np. dla

halogenopochodnych benzenu. Proponowany mechanizm przebiega na drodze eliminacji-addycji przez produkt przejściowy – benzyn.

Reakcja Cziczibabina.

Inne (6-cioczłonowe)

pirymidyna pirydazyna

N

N N

HN

puryna N N

N N

pirazyna N N

N N

chinolina izochinolina

Dwa atomy azotu (diazyny):

Pirydyna skoniugowana z pierścieniem benzenowym:

... lub inne „dowolne” kombinacje, np.:

Tautomeria pochodnych pirydyny

N H

OH N O

Hydroksylowe pochodne heteroaromatycznych związków azotu istnieją w przewadze tautomeru „keto”.

Uwidacznia się to w strukturach zasad nukleinowych: guaniny, cytozyny, tyminy i uracylu !

Zasady nukleinowe

puryny pirymidyny

guanina (G) cytozyna (C)

adenina (A) tymina (T) uracyl (U)

Rybonukleotyd

zasada nukleinowa ryboza (cukier)

fosforan

Deoksyrybonukleotyd – H w pozycji 2’

Wiązanie fosforodiestrowe

koniec 5’

koniec 3’

Watson Crick, pary zasad

Nagroda Nobla, 1953

Podwójna helisa

Występowanie w przyrodzie

nikotyna

Związki zasadowe, fizjologicznie aktywne – alkaloidy, np.:

otrzymywane z roślin.

ALKALOIDY KORY CHINOWEJ – chinina

Chlorowodorek chininy znajduje zastosowanie jako lek przeciwmalaryczny, przeciwbólowy i przeciwgorączkowy.

Chinina jest także powszechnie stosowanym pomocnikiem chiralnym, a także strukturalną podstawą do konstrukcji chiralnych katalizatorów.

Alkaloidy i aminokwasy

Alkaloidy: pochodne pirydyny (np. nikotyna), tropanu (atropina,

kokaina), chinoliny (chinina), izochinoliny (alkaloidy opium i kurary), indolu (strychnina), puryny (np. kofeina, teobromina, teofilina),

alkaloidy terpenoidowe i steroidowe (tomatyna).

kofeina teobromina

Aminokwasy: histydyna oraz tryptofan

Skatol - silny zapach fekaliów (w małych stężeniach ma raczej przyjemny, kwiatowy zapach). Wykorzystywany w przemyśle perfumeryjnym oraz jako dodatek smakowy do papierosów.

Histamina

Powstaje w organizmie w wyniku dekarboksylacji histydyny, mediator procesów zapalnych i neuroprzekaźnik.

Leki przeciwhistaminowe – blokujące lub odwracające oddziaływanie histaminy z receptorem, do łagodzenia reakcji alergicznych.

emedastyna desloratadyna