Praca oryginalna/Original Research article
Nieinterwencyjne badanie oceniające odpowiedź na leczenie u pacjentów z przewlek łą bia łaczką
limfocytow ą (CLL) w zale żności od zastosowanego schematu rytuksymab-chemioterapia
Non-interventional study evaluating the response to treatment in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) depending on rituximab-chemotherapy regimen
Krzysztof Warzocha
1, Marta Fidecka
2,*, Grzegorz Mazur
3, Daria Zawirska
4, Magdalena Piotrowska
41KlinikaHematologii,InstytutHematologiiiTransfuzjologiiwWarszawie,Kierownik:prof.drhab.n.med.Krzysztof Warzocha,Warszawa,Polska
2RochePolska,DziałMedyczny,Warszawa,Kierownik:AgnieszkaBrzezińska,Warszawa,Polska
3KatedraiKlinikaChoróbWewnętrznych,Zawodowych,NadciśnieniaTętniczegoiOnkologiiKlinicznej,Uniwersytet MedycznyweWrocławiu,Kierownik:prof.drhab.n.med.GrzegorzMazur,Wrocław,Polska
4KlinikaHematologii, Szpital UniwersyteckiwKrakowie, Kierownik:prof.dr hab.n. med.AleksanderSkotnicki, Kraków,Polska
*Adresdokorespondencji:RochePolskaSp.zo.o.ul.Domaniewska39B,02-672Warszawa,Polska.Tel.:+48223479018;
fax:+48223451874.
Adresemail:marta.fidecka@roche.com(M.Fidecka).
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:26.01.2017 Zaakceptowano:26.09.2017 Dostępneonline:19.10.2017
Słowakluczowe:
rytuksymab
przewlekłabiałaczkalimfocytowa
schematFC
Keywords:
Rituximab
Chroniclymphocyticleukemia
FCregimen
abstract
A multicenter, prospective, observational, non-interventional study evaluated the res- ponsetotreatment inpatientswithchronic lymphocyticleukemia(CLL) dependingon the rituximab-chemotherapy (R-chemo) regimen used in routine clinical practice in Poland.Theprimaryendpointwastheoverallresponserate(ORR)regardingtheR-chemo regimen.Thesecondaryendpointswerecompleteremission(CR),partialremission(PR), progressivedisease(PD)andstabledisease (SD)rates.Atotal of400CLLpatientswere enrolledin20sitesinPoland. Datawerecollectedon-lineusingeCRFduring 6-months rituximabtreatment.Therewere150treatment-naivepatients(37.5%)and250patients with recurrent disease (62.5%) enrolled to the study. The overall ORR in R-FC-treated patientswas 87.28%, 78.57% for the R-COPregimen, andfor other regimens –51.72%.
Completeremission wasachievedin141patients(36.25%),including16.40%inpatients receivingfirst-linetreatmentand11.76%inrelapseddisease.Partialremissionwasachie- ved in 166 patients (42.67%), including 38.4% in patients on first-line treatment and 38.56%inpatientstreatedforrecurrence.Completeorpartialresponseswereachievedin
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem
https://doi.org/10.1016/j.achaem.2017.09.002
0001-5814/©2017PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.
zo.o.Allrightsreserved.
Wprowadzenie
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL; chronic lymphocytic leukemia) jest jedną z najczęściej spotykanych białaczek u dorosłych pacjentów w krajach zachodnich. Choroba występuje przede wszystkim u osób starszych, przy czym u około 70% pacjentów zostaje rozpoznana po ukończeniu 65. roku życia [1, 4, 5]. Z danych Krajowego Rejestru Nowotworów za rok 2006 wynika, że w Polsce rocznie rozpoznaje się 1400 nowych przypadków CLL [2]. Zgodnie z zaleceniami Grupy roboczej Narodowego Instytutu Raka (NCI-WG; National Cancer Institute – Working Group) kryteria rozpoczęcialeczeniato;1)postępującaniewydolnośćkrwiot- wórczaszpiku,objawiajacasięniedokrwistościąi/lubmało- płytkowością; 2) znaczne ( 6cm poniżejłuku żebrowego), postępujące lub objawowe powiększenie śledziony; 3) znaczne(10cmwnajdłuższymwymiarze),postępujacelub objawowe powiększenie węzłów chłonnych; 4) progresja limfocytozykrwiobwodowej(zwiększenieliczbylimfocytów o50%wciągu2miesięcylubichpodwojeniesięw ciągu 6miesięcy); 5) niedokrwistośćlub małopłytkowość autoim- munizacyjnaniedostateczniekontrolowanekortykosteroido- terapiąlubinnymstandardowymleczeniem;6)wystąpienie co najmniej jednego z objawów systemowych: niezamie- rzone zmniejszenie masyciałao co najmniej 10%w ciągu poprzedzających 6 miesięcy, znaczne osłabienie (wskaźnik wydolności2wgECOG)gorączka>388Cniespowodowana infekcjąitrwającaodponad2tygodni,nocnepotyniespo- wodowaneinfekcją itrwające conajmniej miesiąc [10,19].
Naturalny przebieg CLL charakteryzuje się znaczną hetero- gennością. Szacuje się, że uokoło 1/3 pacjentówbiałaczka maodpoczątkuagresywnyprzebiegiwymaga cytostatycz- nego leczeniasystemowego wchwilirozpoznania.U części chorychpodstawowymproblememsącytopenieautoimmu- nologiczne.Upacjentówzestopniem0-IIwskaliRailubAi B w skali Bineta przebieg CLL jest zwykle powolny i nie wymaga leczenia [7, 8]. Strategia leczenia chorych na CLL powinnabyćdobieranaindywidualniedlakażdegopacjenta.
Dzięki wprowadzeniunowych leków celemterapii, zwłasz- czaumłodszychpacjentówbezinnychchoróbwspółistnie- jących(fit), powinnobyć uzyskanie całkowitej remisji(CR), a także eradykacja minimalnej choroby resztkowej (MRD;
minimalresidual disease),co istotnie wydłużaczas przeżycia bez progresji choroby (PFS; progression-free survival) i czas przeżyciacałkowitego(OS;overallsurvival),atakżepoprawia jakośćżyciaipozwalanakontynuowanieaktywnościzawo- dowej [3,9, 17]. Za „złoty standard” leczenia w tej grupie chorychuważasięimmunochemioterapięwgschematuFC- R(fludarabina,cyklofosfamid,rytuksymab)[20].Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym wytwo- rzonym metodami inżynierii genetycznej, które wiąże się
swoiście z przezbłonowym antygenem CD20 obecnym na powierzchni limfocytów pre-B i dojrzałych limfocytów B i uaktywnia mechanizmy immunologiczne prowadzące do lizy limfocytów B. Skuteczność i bezpieczeństwo rytuksy- mabu zostały wykazane w wieloośrodkowych badaniach klinicznychzrandomizacją[11].
Prezentowane badanie miało na celu ocenę odpowiedzi na leczenie rytuksymabem w skojarzeniu z chemioterapią, zależnie od zastosowanego schematu chemioterapii w warunkach rutynowej praktyki klinicznej w Polsce. Do badaniakwalifikowanibyli chorzynaCLL w wieku>18 lat, leczeni rytuksymabem zgodnie z aktualnymi standardami icharakterystykąproduktuleczniczego(ChPL).Daneuzyska- ne z badaniamogąbyć pomocne w podejmowaniudecyzji owyborzeschematuleczeniachorychnaCLL.
Materiały i metody
BadanapopulacjaW wieloośrodkowym, prospektywnym, obserwacyjnym i nieinterwencyjnym badaniu oceniającym odpowiedź na leczenie chorych na CLL w zależności od zastosowanego schematu rytuksymab-chemioterapia (R-chemo) uczestni- czyło20ośrodkówwPolsce.Wokresieod18grudnia2009r.
do 7 grudnia 2011 r. do badania włączano pacjentów w wieku 18 lat, w tym wcześniej nieleczonych, jak i z postacią nawrotową/oporną, którzy kwalifikowali się do leczeniarytuksymabemwskojarzeniuzchemioterapią.Kry- teria wyłączenia to: jednoczesny udział w innym badaniu dotyczącym rytuksymabu, nadwrażliwość na rytuksymab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą albo białka mysie,czynneciężkieinfekcjeorazciąża.
Pozyskiwanieiwalidacjadanych
W czasie każdej wizyty były zbierane i wprowadzane do elektronicznego systemu zbierania danych następujące dane:
Ocena ciężkości choroby zgodnie z klasyfikacją Rai iBineta,
OcenaskutecznościnapodstawieocenywskaliECOG,
InformacjenatematobecnościobjawówB,
Wynikibadańdodatkowych,wtymmorfologiakrwiobwo- dowej, badania radiologiczne (RTG, TK), badanie ultraso- nograficzne,badaniecytometryczneszpikukostnego,cyto- genetyka,
Informacje na temat dawki i daty podania rytuksymabu (MabThera®),
Schemataktualniestosowanejchemioterapii,
Zdarzenianiepożądane,
78.92% in total. No new safety signals were detected in comparison to safety profile describedinSummaryofProductCharacteristics.
©2017PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierSp.zo.o.Allrightsreserved.
Informacjena tematprzerwania leczeniarytuksymabem, wtymprzyczynaidataostatniejdawki.
Po zakończeniu okresu obserwacji zbieranonastępujące dane:
Liczbacykli,poktórychocenianoodpowiedź
Ocena odpowiedzi na leczenie na podstawie kryteriów NCI-WG
Dane były gromadzone za pomocą internetowej elektro- nicznej karty obserwacji klinicznej (e-CRF), dostępnej dla Badaczy w każdym ośrodku i umożliwiającej bezpieczne gromadzenie danych przez Internet podczas każdej wizyty.
Danebyłygromadzonenakilkuformularzach,zawierających szeregpytań, które były następniewykorzystywane dogro- madzeniaiobliczaniawyników.Danepacjentabyłyprzecho- wywane centralnie, ale każdy ośrodek uczestniczący w badaniu mógł wprowadzać i przeglądać te dane przez Internet. Obowiązkiem badaczabyło sprawdzenie, czy dane przekazanefirmieRochezapomocąe-CRForazdanepodane wewszystkich wymaganych raportachbyły dokładne, kom- pletneiaktualne.Ponadtoprogramdokompleksowejwalida- cjidanychweryfikowałwprowadzaneinformacjeigenerował raportydotyczące potencjalnychrozbieżności.Natejpodsta- wie badacz mógł poprawić dane, które zostały wpisane niepoprawnielubbyływątpliwe.Wkażdymośrodkuprzepro- wadzanezostały wizyty kontrolne przez osobę wyznaczoną przez firmę Roche. Sprawdzano kompletność i dokładność danychwpisanychwCRF.Wodniesieniudo10%wszystkich pacjentów objętych obserwacją w badaniu przeprowadzono 100% weryfikację zgodności danych wpisanych w CRF zdokumentacjąźródłową.
Punktykońcowe
Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek cho- rych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (ORR;
overall response rate) w zależności od zastosowanego sche- matuR-chemo.Odsetekłącznejodpowiedzizostałoceniony dla każdego schematu leczenia dla pacjentów otrzymują- cych leczeniepierwszego rzutu i pacjentów otrzymujących leczeniewkolejnychliniach.
Drugorzędowympunktemkońcowym byłyodsetkicałko- witej (CR; complete response) lub częściowej (PR; partial response) odpowiedzi na leczenie, progresji (PD; progression disease)lubstabilizacjichoroby(SD;stable disease)w oparciu okryteriaNationalCancerInstituteWorkingGroupz2008roku.
Analizastatystyczna
Analiza dotyczyła danych wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę rytuksymabu od momentu włączeniadobadania.Analizędanychprzeprowadzonoprzy użyciu standardowychnarzędziopisowych.Parametryciągłe zostały opisane średnimi zakresu ciągłego, średnią i odchyleniem standardowym, medianą i kwartylami. Para- metrykategorycznezostałyzebranewtabelachwgczęstości.
Abyokreślićprecyzjęoszacowań,przyjęto,że60%pacjen- tówotrzymaschematFC(fludarabina,cyklofosfamid),a40%
otrzyma inne schematy. W grupie FC oczekiwany odsetek pacjentówotrzymujących leczeniepierwszegorzutu wynosił 60%, a odsetek pacjentów otrzymujących kolejne kursy
leczeniawynosił40%.Wgrupiepacjentówleczonychinnymi schematami oczekiwany odsetek otrzymujących leczenie pierwszego rzutu wynosił 40%, a odsetek otrzymujących kolejnekursyleczeniawynosiłokoło60%.Przyzałożeniu,że całkowita liczba pacjentów wyniesie 400i przy powyższych założeniachszacowano,żerozkładpacjentówwgrupieotrzy- mującej leczenie pierwszego rzutu i dalsze kursy leczenia będziewynosićod144do16osóbzależnieodschematu.
Wyniki
Do badania włączono 403 chorych, jednakże ostateczna analizadotyczyładanych400pacjentów,uktórychzdecydo- wanoorozpoczęciuleczeniazapomocąschematuR-chemo w pierwszejlub kolejnejlinii.Wbadanejpopulacjibyło258 mężczyzn(64,5%)i142kobiety(35,5%).Średniwiekpacjen- tów wynosił 62,4 roku. Mediana czasu trwania choroby wynosiła 29,6 miesiąca (około 2,2 roku). Charakterystykę chorychprzedstawionowtabeliI.
Spośród włączonychdoanalizy 400chorych, 250(62,5%) otrzymałow przeszłościleczenie z powoduCLL, natomiast 150 (37,5%)byłodotychczas nieleczonych.Większośćleczo- nych pacjentów otrzymywała w przeszłości schemat LP
TabelaI–Wyjściowacharakterystykachorych TableI–Baselinepatientscharacteristics
Parametr N=400
Płeć(M) 258(64,5%)
Wiek 62,49,7
Czastrwaniachoroby(miesiące):mediana(Q1,Q3) 29,6(8,56) WystępowanieobjawówogólnychB 250(62,5%) StopieńzaawansowaniawgBINET
A 121(30%)
B 182(45%)
C 89(22%)
Brakdanych 8(2%)
StopieńzaawansowaniawgRAI
0 58(14%)
1 97(24%)
2 134(33%)
3 40(10%)
4 68(17%)
Brakdanych 3(1%)
Chorobywspółistniejące
chorobyukładukrążenia(ICD10:I00-I99) 219(54,8%)
zaburzeniawydzielania
wewnętrznego,stanuodżywienia orazprzemianymetabolicznej (ICD10:E00-E90)
90(22,5%)
chorobyukładutrawiennego(ICD10:K00-K93) 59(14,8%)
chorobyukładumoczowo-płciowego (ICD10:N00-N99)
59(14,8%)
chorobyukładuoddechowego(ICD10:J00-J99) 31(7,8%)
nowotwory(ICD10:C00-D48) 29(7,3%)
chorobyukładumięśniowo-szkieletowego oraztkankiłącznej(ICD10:M00-M99)
25(6,3%)
chorobykrwiinarządów krwiotwórczychorazniektóre chorobyprzebiegającezudziałem mechanizmówimmunologicznych (ICD10:D50-D89)
20(5%)
(19,25%) lub FC (16,0%). Jedynie 16 (4,0%) otrzymywało leczenie R-chemo jako leczenie pierwszego rzutu. Jako odpowiedźnaleczeniepierwszegorzutu najczęściejuzyski- wanoPR(38,4%).Jedynieu5,2%tychpacjentówzaobserwo- wanoprogresjęchoroby(Tab.II).
W grupie wcześniej leczonych pacjentów (n=250) były 134(53,6%)osobyzconajmniejjednymnawrotemchoroby.
Leczenie schematem FC zastosowano u 28,76% pacjentów.
U36 (11,76%)chorychstwierdzonoCR, au118(38,56%)PR.
Rytuksymab zastosowano u 11,76% pacjentów otrzymują- cych leczenie co najmniej jednego nawrotu (Tab. III).
W tabeli IV przedstawiono schematy terapeutyczne stoso- wanewtrakciebadania.
W ciągu 6 miesięcy leczenia R-chemo zaobserwowano istotnezmniejszenieczęstościwystępowaniaobjawówogól- nychBpodczaskolejnychwizyt.Wyjściowobyłyoneobecne u250 osób (62,5%),podczas gdy w trakcie ostatniej wizyty u żadnego pacjenta. W ocenie stopnia zaawansowania
chorobywedługBinetaniezaobserwowanoistotnychzmian.
U większości pacjentów stwierdzono stopień B w skali Bineta w trakcie całego okresu badania (wizyta 1: A – 37 (9,25%),B–191(47,7%),C–172(43%);wizyta8:A–2(6,1%), B – 18(54,5%),C –13 (39,4%)). Podobniejakdlaklasyfikacji BinetawoceniestopniazaawansowaniachorobywedługRai nie stwierdzonoistotnychzmianw trakciekolejnychwizyt.
U większości pacjentówstwierdzono stopień IIw skali Rai (wizyta 1:0–3(0,75%),I–59(14,7%),II–140(35%),III–61 (15,2%),IV–137(34,2%);wizyta8:0–0,I–7(21,2%),II–10– 30,3%,III–7(21,2%),IV–9(27,3%)).
Ogólny wskaźnik ORR uzyskany u pacjentów leczonych schematemR-FCwyniósł87,28%,natomiastdlapozostałych schematów wynosił od51,72% do78,57%.U 141pacjentów (36,25%) stwierdzono CR, w tym u 16,40% osób otrzymują- cych leczenie pierwszego rzutu i u 11,76% osób leczonych zpowodunawrotuchoroby.Częściowąodpowiedźuzyskano u 166 pacjentów (42,67%), w tym u38,4% osób otrzymują- cych leczeniepierwszegorzutu i u38,56% osóbw leczeniu
TabelaIII–Leczenienawrotuuwcześniejleczonych chorych
TableIIISTreatmentofrelapsedpatients
Analizowanyparametr Liczba Odsetek Liczbapacjentówzco
najmniejjednymnawrotem
134 53,60%
Liczbanawrotów
1 55 22,00%
2 33 13,20%
3 17 6,80%
4 17 6,80%
5 8 3,20%
6 2 0,80%
7 2 0,80%
Liczbacykliwczasienawrotu:
mediana(Q1,Q3)
3(2,6)
Czastrwanialeczenia wczasienawrotu(miesiące):
Mediana(Q1,Q3)
3(1,5)
Chemioterapia(ponawrocie): 306
2CDA 5 1,63%
CC 24 7,84%
CHOP 24 7,84%
CMC 1 0,33%
COP 29 9,48%
CVP 2 0,65%
DHAP 1 0,33%
F 12 3,92%
FC 88 28,76%
LP 38 12,42%
R 4 1,31%
R-CC 2 0,65%
R-CHOP 8 2,61%
R-COP 3 0,98%
R-F 1 0,33%
R-FC 18 5,88%
Inne 46 15,03%
Odpowiedźnaleczenienawrotu: 306
Całkowitaremisja 36 11,76%
Częściowaremisja 118 38,56%
Progresjachoroby 27 8,82%
Stabilizacjachoroby 65 21,24%
Brakodpowiedzi 36 11,76%
Brakdanych 24 7,84%
TabelaII–Leczeniepierwszegorzutuuchorychpodda- nychanalizie
TableIISFirst-linetreatmentinpatientsundergoing treatmentanalysis
Analizowanyparametr Liczba Odsetek Liczbapacjentów,którzyotrzymywali
leczeniezpowoduCLLprzed włączeniemdobadania
250 62,5%
Liczbawcześniejszychliniiterapii:
mediana(Q1,Q3)
5(3,6)
Chemioterapiapierwszegorzutu:
2CDA(kladrybina) 7 1,75%
CC(kladrybina,cyklofosfamid) 15 3,75%
CHOP(cyklofosfamid,doksorubicyna, winkrystyna,prednizon)
11 2,75%
COP(cyklofosfamid,winkrystyna, prednizolon)
23 5,75%
CVP(cyklofosfamid,winkrystyna, prednizon)
5 1,25%
F(fludarabina) 4 1,00%
FC(fludarabina,cyklofosfamid) 64 16,00%
FMC(fludarabina,mitoksantron, cyklofosfamid)
1 0,25%
LP(chlorambucyl,prednizolon) 77 19,25%
R(rytuksymab) 1 0,25%
R-CC(rytuksymab,kladrybina, cyklofosfamid)
1 0,25%
R-CHOP(rytuksymab,cyklofosfamid, doksorubicyna,winkrystyna,prednizon)
3 0,75%
R-COP(rytuksymabcyklofosfamid, winkrystyna,prednizon)
1 0,25%
R-FC(rytuksymab,fludarabina, cyklofosfamid)
8 2,00%
R-LP(rytuksymab,chlorambucyl, prednizolon)
1 0,25%
R-inne(rytuksymab–inne) 1 0,25%
Brakdanych 1 0,25%
Inne 26 6,50%
Odpowiedźnaleczeniepierwszegorzutu:
Całkowitaremisja(CR) 41 16,40%
Częściowaremisja(PR) 96 38,40%
Progresja(PD) 13 5,20%
Stabilnachoroba(SD) 48 19,20%
Brakodpowiedzi 17 6,80%
Brakdanych 35 14,00%
nawrotu. Stabilizację choroby zaobserwowano u 11,31%
(wizytakońcowa).Rytuksymab zostałpodany4%pacjentów otrzymującychleczeniepierwszegorzutui11,76%pacjentów z co najmniej jednym nawrotem w czasie kwalifikacji.
SzczegółowąliczbęchorychuzyskującychORR wzależności odzastosowanegoschematuprzedstawionowtabeliV.
Z wyjątkiem wartości leukocytozy i limfocytozy inne parametrylaboratoryjnenieuległyistotnejzmianiewczasie kolejnychwizyt(Tab.VI).Wbadaniuocenianowynikibadań cytometrycznychicytogenetycznych,jednakżeniezaobser- wowano istotnych zmian w zakresie ocenianych parame- trówwtrakciebadania.
Analizę bezpieczeństwa przeprowadzono, zbierając infor- macje na temat zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, a także innych reakcji w trakcie badania.
Odsetekzdarzeńniepożądanychzaobserwowanychwtrakcie badania nie był odmienny od odsetka w populacji ogólnej i był na podobnym poziomie, a dodatkowo nie wystąpiły żadne innezdarzenia niepożądaneniż opisanew Charakte- rystyce Produktu Leczniczego(ChPL) rytuksymabu. W bada- niu stwierdzono 590 przypadków zdarzeń niepożądanych, w tym 127 (21,5%) było związanych z lekiem. Jednocześnie stwierdzono106(18%)przypadkówciężkichzdarzeńniepożą- danych. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych związa- nychzlekiemnależały:gorączka(n=19,14,9%),neutropenia (n=15, 11,8%), dreszcze (n=9, 7,1%) oraz niedokrwistość (n=8,6,3%).
Omówienie
Do badania włączono 403 chorych, jednakże ostateczna analizadotyczyładanych400pacjentów,uktórychzdecydo- wanoorozpoczęciuleczeniazapomocąschematuR-chemo w pierwszejlub kolejnejlinii. Uwiększościchorychstwier- dzonostadiumBwskaliBinetai2wskaliRAI(odpowiednio 45%i33%).Upacjentówotrzymującychleczeniepierwszego rzutu większośćotrzymała schematy LP i FC(odpowiednio 19,25% i 16,0%). Rytuksymab został podany 4% pacjentów otrzymującychleczeniepierwszegorzutui11,76%pacjentów z conajmniej jednymnawrotem. Wynikibadaniawykazały i potwierdziły (biorąc pod uwagę ORR), że u pacjentów TabelaVI–Wynikibadańlaboratoryjnych
TableVISLaboratoryresults
Wizyta1 Wizyta8
Hgb[g/dl] 11,902,28 12,951,29
RBC[106/ml] 3,941,75 4,30,53
WBC[103/ml] 79,5885,54 5,83,53 LYMPH[103/ml] 70,7880,20 1,92,3 PLT[103/ml] 496130,04 284158,91 Hgb–hemoglobina,RBC–erytrocyty,WBC–leukocyty,LYPMH– limfocyty,PLT–płytkikrwi.
TabelaIV–SchematypodawanejR-chemolubrytuksymabuwmonoterapii TableIVSDiagramsofR-chemoorrituximabalone
Nrwizyty 1 2 3 4 5 6 7 8
Liczbapacjentów 400 382 359 304 240 201 51 31
R 2 5 3 3 1 1 1 0
0,5% 1,3% 0,8% 1,0% 0,4% 0,5% 2,0%
R-CC 3 5 4 3 1 1 0 0
0,75% 1,3% 1,1% 1,0% 0,4% 0,5%
R-CHOP 27 27 24 23 19 17 9 4
6,8% 7,1% 6,7% 7,6% 7,9% 8,5% 17,6% 12,9%
R-COP 63 58 54 42 36 32 13 10
15,8% 15,2% 15,0% 13,8% 15,0% 15,9% 25,5% 32,3%
R-CVP 13 13 9 8 9 9 2 2
3,3% 3,4% 2,5% 2,6% 3,8% 4,5% 3,9% 6,5%
R-ESHAP 0 0 0 0 0 1 0 0
0,5%
R-FC 247 231 219 180 143 112 11 7
61,8% 60,5% 61,0% 59,2% 59,6% 55,7% 21,6% 22,6%
R-FMC 0 0 0 1 0 0 0 0
0,3%
R-LP 1 1 1 1 1 1 0 0
0,3% 0,3% 0,3% 0,3% 0,4% 0,5%
R-inne 42 37 34 24 14 10 2 2
10,5% 9,7% 9,5% 7,9% 5,8% 5,0% 3,9% 6,5%
TabelaV–Liczbachorychuzyskującychodpowiedźw zależnościodzastosowanegoschematu
TableVSNumberofpatientswithresponsedependingon theschemeused
Schemat Liczbachorych leczonych danymschematem
ORR CR PR SD PD
R 1 1 0 1 0 0
R-CC 3 2 1 1 0 1
R-CHOP 20 14 3 11 2 4
R-COP 56 44 14 30 10 2
R-CVP 12 8 6 2 2 2
R-FC 228 199 109 90 16 13
R-LP 1 1 0 1 0 0
R-inne 29 15 4 11 7 7
wcześniejleczonychzpowoduCLLdołączenierytuksymabu doschematuFC jestskuteczne ibezpiecznie.Odsetek ORR uzyskany u pacjentówleczonych schematem R-FC wyniósł 87,28%,natomiastdlainnychschematówwynosiłod51,72%
do78,57%.Tedanepotwierdzająwynikibadańrandomizo- wanych przeprowadzonych u chorych na CLL w pierwszej ikolejnychliniachleczenia.
Wdwóchotwartychbadaniachzrandomizacjązudziałem ponad 1300 pacjentów z CLL (CLL-8 iREACH) wykazano, że czas przeżycia bez progresji choroby u pacjentów z CLL leczonychrytuksymabemwskojarzeniuzchemioterapiąjest znacznie dłuższy niż czas przeżycia bez progresji choroby u pacjentów otrzymujących samą chemioterapię. Badanie CLL-8 objęło 817 wcześniej nieleczonych pacjentów z CLL, a ponadto w badaniu wzięło także udział 552 pacjentów zCLLzbadaniaREACH,uktórychstwierdzonoopornośćlub nawrót choroby.W obubadaniachpacjencibyli randomizo- wani do grupy otrzymującej chemioterapię FC (fludarabina 25mg/m2,cyklofosfamid250mg/m2)podawanąco4tygodnie przez6cyklilubrytuksymab w skojarzeniuz chemioterapią zgodnie ze schematem FC (R-FC). Rytuksymab podawano wdawce375mg/m2wtrakciepierwszegocykluprzedpoda- niemchemioterapii,następniew dawce500mg/m2w czasie kolejnychcykliterapii.
Wpierwszymbadaniugłównypunktkońcowy–mediana PFS wynosiła 40 miesięcy w grupie R-FC i 32 miesiące wgrupieFC(p<0,0001).WanalizieOSwykazanowydłuże- nie czasu przeżycia całkowitegow grupie R-FC (p=0,0427).
Wydłużenie PFS w porównaniu z okresem wyjściowym zaobserwowanouwiększościpacjentówwpodgrupachana- lizowanych w badaniu, w tym u pacjentów z postacią opornąlub nawrotowąchorobymediana czasudoprogresji choroby wynosiła 30,6 miesiąca w grupie R-FC i 20,6 mie- siącawgrupieFC(p=0,0002)[10,11,18].
Wynikiinnychbadań,wktórychstosowanorytuksymab w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii (w tym CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustyna i kladrybina) w terapii pacjentów z wcześniej nieleczoną CLL oraz pacjentów z postacią opornąlub nawrotową, także wyka- załywyższyodsetekORRorazwydłużenie PFS,aczkolwiek z niewielkim wzrostem wskaźnika toksyczności leczenia [12–15]. Te badania wspierają zastosowanie rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią. Danedotyczące około 180 pacjentów leczonych rytuksymabem wskazują na uzyska- niekorzyści klinicznych(w tymCR) ipotwierdzająmożli- wośćponownegozastosowaniategoprzeciwciałamonoklo- nalnego. Wykazano, że wykorzystanie synergistycznego działaniarytuksymabu w skojarzeniuz chemioterapiąjest skutecznąstrategiąleczeniachorychnaCLLumożliwiającą wydłużenieOSzarówno upacjentówotrzymujących lecze- nie pierwszego rzutu, jak i osób z nawrotową/oporną postacią.
Zgodniezzaleceniamidiagnostycznymiiterapeutycznymi dla CLL z 2016 roku wydanymi przez ESMO, grupę roboczą PTHiT i PALG-CLL istnieje wiele opcji terapeutycznych, a jedną z nich jest właśnie R-FC [6, 16]. Wyniki badania REACHporównującegoschematR-FCiFCupacjentówwcześ- niej leczonych z powodu CLL wykazały korzyści z dodania rytuksymabu doschematu FC biorącpoduwagęwydłużenie PFS, alenie zaobserwowano korzyści, biorącpod uwagę OS.
Pacjenciwtymbadaniunieotrzymywaliwprzeszłościrytuk- symabu, analogów purynowychw skojarzeniuz lekiemalki- lującymi i stwierdzono u nich oporność na wcześniejsze leczenie fludarabiną. W przypadku wczesnego nawrotu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia lub opornej postaci CLL należy stosować inne leki w ramach leczenia pierwszego rzutu. U pacjentów z opornością lub wczesnym nawrotem można stosować rytuksymab, bendamustynę, wysokie dawki metyloprednizolonu, ofatumumab lub sche- mat obejmujący alemtuzumab u pacjentów z mutacjami TP53[16].
Inneopcje terapeutyczne stosowane w leczeniuopornej lub nawrotowej postaci CLL, zgodnie z zaleceniami NCCN (National Cancer Center Network) z 2014 roku, mogą między innymi obejmować schematy ze zmniejszoną dawką FC (fludarabina, cyklofosfamid) lub PC(pentostatyna, cyklofos- famid) w skojarzeniuz rytuksymabem, atakżechlorambu- cylz rytuksymabemlub R-CHOP(cyklofosfamid,doksorubi- cyna,winkrystyna,prednizon)[17,19].
Wnioski
W podsumowaniu należystwierdzić, żeleczenie rytuksyma- bem w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii, w szczególności ze schematem R-FC,zapewnia uzyskiwanie wysokich odsetkówodpowiedzi.Wbadaniu nieodnotowano innych zdarzeń niepożądanych, niż opisane w Charakterys- tyceProduktuLeczniczego.
Wkład autorów/Authors’ contributions
KW – koncepcja pracy, opracowanie przeglądu piśmiennic- twa i tekstu artykułu, wykonanie tabel; MF – opracowanie tekstuartykułu,wykonanietabel,weryfikacjacałościtekstu;
GM – weryfikacja całości tekstu; DZ – weryfikacja całości tekstu;MP– opracowanieprzeglądu piśmiennictwa,weryfi- kacjacałościtekstu.
Podziękowania dla medical writer dr. Jacka Bila za redakcyjnąpomocpodczasprzygotowywaniategorękopisu.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
BadaniesponsorowaneprzezfirmęRochePolska.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] KalilN,ChesonBD.Managementofchroniclymphocytic leukemia.DrugsAging2000;16:9–27.
[2] WojciechowskaU,DidkowskaJ,ZatońskiW.Nowotwory ZłośliwewPolscew2006roku.Warszawa2008.
ISSN0867-8251.
[3] DighieroG,BinetJL.Whenandhowtotreatchronic lymphocyticleukemia.NEnglJMed2000;343:1700–1803.
[4] WarzochaK.Przewlekłabiałaczkalimfocytowa.Onkologia wpraktyceklinicznej2009;5:37–46.
[5] DighieroG.CLLbiologyandprognosis.Hematology 2005;1:278–284.
[6] EichhorstB,DreylingM,RobakT,etal.Chroniclymphocytic leukemia:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfor
diagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol2011;22 (Suppl6):vi50–vi54.
[7] RaiKR,SawitskyA,CronkiteEP,etal.Clinical stagingofchroniclymphocyticleukemia.Blood 1975;46:219–234.
[8] BinetJL,AuquierA,DighieroG,etal.Anewprognostic classificationofchroniclymphocyticleukemia derivedfromamultivariatesurvivalanalysis.Cancer 1981;48:198–200.
[9] RobakT,BłońskiJ,Góra-TyborJ,etal.Nowotworyz dojrzałychkomórekB. W:KrzakowskiM,red.Przewlekła białaczkalimfatyczna.Zaleceniapostępowania
diagnostyczno-terapeutycznegownowotworach złośliwych.Gdańsk:ViaMedica;2009.
[10] HallekM,ChesonBD,CatovskyD,etal.Guidelinesfor diagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:
areportfromtheInternationalWorkshoponChronic LymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancer
InstituteWorkingGroup1996guidelines.Blood 2008;111:5446–5456.
[11] CharakterystykaProduktuLeczniczego(SmPC)MabThera®.
[12] FisherK.BendamusrineinCombinationwithRituximab (BR)forPatientswithRelapsedChronicLymphocytic Leukemia(CLL):AMulticentrePhaseIITrialoftheGerman CllStudyGroup(GCLLSG).Blood(ASHAnnualMeeting Abstracts)2008;112.Abstract330.
[13] BoschF,AbrisquetaP,VillamorN,etal.Rituximab, fludarabine,cyclophosphamideandmitoxantrone:anew, highlyactivechemoimmunotherapyregimenforchronic lymphocyticleukemia.JClinOncol2009;27:4578–4584.
[14] BowenDA,CallTG,JenkinsGD,etal.Methylprednisolone- rituximabisaneffectivesalvagetherapyforpatientswith relapsedchroniclymphocyticleukemiaincludingthose withunfavorablecytogeneticfeatures.LeukLymphoma 2007;48:2412–2417.
[15] LamannaN,KayNE.Pentostatintreatmentcombinations inchroniclymphocyticleukemia.ClinAdvHematolOncol 2009;7:386–392.
[16] RobakT,HusI,BłońskiJ.Rekomendacjediagnostycznei terapeutycznedlaprzewlekłejbiałaczkilimfocytowejz2014 -raportGrupyRoboczejPTHiTorazPALG-CLL.Acta HaematolPol2014;45:221–239.
[17] GhiaP,HallekM.Managmentofchroniclymphocytic leukemia.Heamatologica2014;99:724–965.
[18] RobakT,DmoszyńskaA,Solal-CelignyP,etal.Rituximab PlusFludarabineandCyclophosphamideProlongs Progression-FreeSurvivalComparedWithFludarabineand CyclophosphamideAloneinPreviouslyTreatedChronic LymphocyticLeukemia.JClinOncol2010;28:1756–1765.
[19] NCCNGuidelinesVersion4.2014.
[20] RobakT,WarzochaK,etal.Hematologia,Gdańsk.Via Medica;2016.
