Praca poglądowa/Review
Translational research w szpiczaku plazmocytowym polsk ą szans ą na przyspieszenie?
‘‘Translational research’’ in multiple myeloma – Polish opportunity to accelerate?
Dominik Dytfeld *
KatedraKlinikaHematologiiiChoróbRozrostowychUkładuKrwiotwórczegoUniwersytetuMedycznegoim.Karola MarcinkowskiegowPoznaniu,Kierownik:prof.drhab.med.MieczysławKomarnicki,Poznań,Polska
Wstęp
Mimo że szpiczak plazmocytowy ciągle pozostaje chorobą nieuleczalną, to jednak wprowadzenie nowych leków:
najpierwtalidomidu,nastepniebortezomibu(Velcade®)oraz
lenalidomidu (Revlimid®), a ostatnio także carfilzomibu i pomalidomiduw sposóbznaczącyzmieniłoprzebieg cho- roby[1–5].Dolat90.ubiegłegowiekużadnemetodyleczenia z wyjątkiem chemioterapiiwysokodawkowej niewydłużały wsposóbistotnyżyciachorymzeszpiczakiem,wporówna- niu z klasyczną, małoefektywną chemioterapią wg actahaematologicapolonica 44(2013) 196–199
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:02.07.2013 Dostępneonline:18.07.2013
Słowakluczowe:
szpiczakplazmocytowy
badaniakliniczne
badaniaprzedkliniczne
optymalizacjaleczenia
translationalresearch
Keywords:
Multiplemyeloma
Clinicalstudies
Preclinicalstudies
Treatmentoptimalization
‘‘Translationalresearch’’
abstract
Althoughmultiplemyelomastill remainsanincurabledisease,theintroductionofnew drugslikethalidomide,bortezomibandlenalidomide,andrecentlycarfilzomibandpomali- domide(notintheEU)hassignificantlyprolongedlifeofpatientswithmultiplemyeloma.
One ofthe keyfactors affecting the dramaticimprovement in theeffectiveness ofthe therapyisthedevelopmentofso-calledtranslationalresearchwhichisdefinedbyinten- sivelaboratorywork,mainly basedonmolecular studies,focusedontheextremelyfast introductionofthisknowledgeinclinicalpractice.Theuseofmodernmethodsofmolecu- lar biologybyidentifyingnew therapeutictargets inpreclinical studieshasallowedthe introductionofnewparticlessuchasperifosineorelotuzumabforclinicaltrials,whichwill probablyresult intheirrapidintroductionintoeverydayclinicalpractice. ‘‘Translational research’’ is also used in the work on the optimization oftreatment with substances alreadyregisteredasexemplifiedbystudiesusingGEPandproteomics.Consolidatedand consistentactionsofhematologicalcentersinPoland,incooperationwiththePolishnon- clinicalresearchcenters,aswellaswithforeigninstitutions,giventhelargeclinicalpopu- lationofpatientswithmultiplemyeloma,itisahugePolishopportunitytodevelopknow- ledgeaboutthedisease.Thiswillgiveachancetopeopleforeasieraccesstomodernforms oftherapytoultimatelymakemyelomafrom‘‘incurable’’to‘‘chronic’’disease.
©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaHematologiiiChoróbRozrostowychUkładuKrwiotwórczegoUM,ul.Szamarzewskiego84, 60-569Poznań,Polska.Tel.:+48618549571;fax:+48618549578.
Adresemail:dytfeld@me.com.
ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem
0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.007
schematuMP (melfalan, prednizon).Ostatnia dekada przy- niosła bezprecedensowy postęp w leczeniutej choroby. Co najważniejsze,tenpostępjestmierzalnywydłużeniemżycia chorych,ześrednio3latwkońcuubiegłegodziesięciolecia, doobecnie6–7,anawet10 lat[6,7]. Jednymzkluczowych elementów mających wpływ na imponująca poprawę warunkówleczeniachorychzeszpiczakiembyłrozwójtzw.:
translationalresearch.
Translationalresearchibadanianadnowymicząstkami
Translationalresearch(określenietrudne doprzetłumaczenia najęzykpolski)tomaksymalneskoordynowaniedziałańna poziomie nauk podstawowych, dające podstawę poprzez poszerzeniewiedzyobiologiichorobydointensywnychprac przedklinicznych, co przy konsekwentnym i sprawnym wprowadzaniunowychcząstekdobadańklinicznychumoż- liwia ich szybką rejestrację i wprowadzenie do powszech- negoużytku.
Szerszepoznaniebiologiiszpiczakaplazmocytowegoprzy użyciu nowoczesnych technik biologii molekularnej otwo- rzyło drogę badaniom przedklinicznym, a w konsekwencji klinicznym nad wpływem cząstek hamujących wewnątrz- izewnatrzkomórkoweszlakisygnałowe.Blokowanieaktyw- nościzaangażowanych w nie białek dajemożliwość wyko- rzystania licznych substancji o potencjalnych właściwo- ściach hamujących rozwójszpiczaka. Część z tychcząstek znajduje się już w fazie badań klinicznych, co zapewne w niedalekiej przyszłości zaowocuje pojawieniem się na rynku jeszcze nowszych leków o aktywności przeciwszpi- czakowejipoprawitym samymwarunkiterapeutyczne.Do substancji tych należy między innymi perifosyna (KRX- -0401),która jestzwiązkiemhamującymfosforylacjękinazy białkowej ARK,atymsamymprowadzidoapoptozykomó- reknowotworowych.Innesubstancje hamująceszlakzwią- zanyz ARK tosirolimus (rapamycyna), temisirolimus(CCI- -779), everolimus (RAD001) działające poprzez hamowanie kinazy mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), która inte- gruje szereg szlaków komunikacji wewnatrzkomórkowej [8,9].Innepotencjalnepunktyuchwytuterapeutycznegoto:
białko szoku termicznego HSP90 oraz dwa enzymybiorące udział w acetylacji białek histonowych: acetyltransferaza (HAT)ideacetylaza(HDAC)histonowa.
Skomplikowanatransdukcja sygnału między komórkami szpiczaka plazmocytowego a komórkami podścieliska odgrywakluczowąrolęwpatogenezie szpiczaka.Dozwiąz- ków intensywnie badanych na poziomie laboratoryjnym iklinicznymnależąinhibitory:interleukina6(Il-6),glikopro- teiny powierzchniowej CD2-S1, CD40, a także inhibitory czynników angiogenezy: naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (Vascular Endothelial Growth Factor; VEGF) orazczynnikawzrostufibroblastów(FibroblastGrowthFactor;
FGF). Liczne badania przedkliniczne wykazały obiecujące efekty hamowania wpływu tych substancji na komórki szpiczakaplazmocytowegoograniczającegoichprzeżycie,co jest weryfikowane obecnie na poziomie badań klinicznych [10,11].
Liczba aktualnie prowadzonych badań klinicznych nad szpiczakiem przekracza obecnie 1000, a liczba analizowa- nychcząstek –ponad100. Oilenie należy sięspodziewać,
by większość z badanych związków weszła do codziennej praktyki,to prowadzoneobecniebadaniazapewne zmienią podejście do leczenia w perspektywie najbliższych lat.
Aktualneinformacjedotycząceprowadzonychbadańmożna śledzićnastronieinternetowejamerykańskiegoNarodowego Instytutu Zdrowia (http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=
myeloma).
Translationalresearchaoptymalizacjaleczenia
Wprowadzenie nowych opcji terapeutycznych w sposób istotny poprawiło skuteczność i bezpieczeństwo leczenia chorych ze szpiczakiem. Przebieg kliniczny choroby jest jednak nadal bardzo niejednorodny, co między innymi wyraża się zróżnicowaną skutecznością poszczególnych strategiileczniczychiróżnymczasemrozwojuchemioopor- ności. Ta różnorodność implikuje konieczność określenia optymalnych czynników prognostycznych, które warunko- wałobysposóbleczeniaukonkretnegochorego.Jesttootyle ważne, że istnieje coraz więcej dowodówna to,iż głęboka redukcja masy guza podczas leczenia pierwszoliniowego, a więc uzyskanie co najmniej bardzo dobrej odpowiedzi częściowej(VeryGoodPartialRemission;VGPR) lubcałkowitej remisji(CompleteResponse;CR)wiążesięzdłuższymczasem wolnymodprogresjii/lubcałkowitymczasemprzeżycia[12– 14]. Do tej pory nie udało się stworzyć podstaw do praw- dziwie zindywidualizowanej terapii, jednak rozwój nauk podstawowych oraz nowe informacje z badań klinicznych sprawiają,żenależyoczekiwać takichzaleceńwnajbliższej przyszłości.Próbąstworzenia podstawterapiizindywiduali- zowanej są zalecenia mSMART (Mayo Stratification for Mye- loma and Risk-Adapted Therapy)[15]. Chorzy,zgodnie z tymi zaleceniami,sąkwalifikowanidotrzechgruprokowniczych:
do grupy wysokiego ryzyka zaliczani są chorzy, uktórych, przy braku trisomii (tj. postacihiperdiploidalnej) stwierdza się delecję 17p lub translokacje: t(14;16) bądź t(14;20); do grupyryzykapośredniego–chorzyzobecnościątranslokacji t(4;14); zaś pozostali chorzy – do grupy ryzyka standardo- wego. Chorymw zależności odprzynależności doposzcze- gólnych grup ryzykaproponuje się inną strategię postępo- wania nie tylko przy użyciu odmiennych schematów che- mioterapii, ale nawet przy założeniu różnorodnych celów terapeutycznych.
Dotejklasyfikacjirokowniczejzostałniedawnowprowa- dzonyprofilGEP,,złegorokowania’’(High-riskGeneExpression Profiling; High-risk GEP). Profil ten został opracowany na podstawie analizy ekspresji genów plazmocytów 532 cho- rych leczonychdwoma protokołami w ramach oceny sku- tecznościTT2oraz 3 (TotalTherapy2; TT2) istanowijedno ze sztandardowych osiągnięć translationalresearch. Na pod- stawie badań różnicy w ekspresji genów między chorymi o różnym czasiedoprogresji oraz czasieprzeżycia opraco- wano listę–początkowo70, anastępnie 17genów,klasyfi- kującąchorychdodwóchgruprokowniczych:ryzykawyso- kiego oraz ryzyka niskiego [16]. Dokładna analiza tych danych pokazała między innymi, że zaburzenia dotyczące chromosomu 1 związane są z gorszym ryzykiem, co jest niejakopotwierdzeniemobserwacjizanalizyzaburzeńcyto- genetycznych. Rokownicze znaczenie profilu ekspresji genówzostałopotwierdzonew innychpopulacjachchorych acta haematologicapolonica 44 (2013)196–199
197
iobecniestanowipodstawęstratyfikacjiwramachprospek- tywnych badań walidacyjnych [17]. Analogiczna analiza u chorych leczonych wg schematu VDD (bortezomib – Velcade®, liposomalna doksorubicyna–Doxil®oraz deksa- metazon)pozwoliłana stworzeniepodobnego profilugene- tycznego dzielącego chorych na dwie grupy: tych, którzy uzyskaliconajmniejVGPRwtrakcieleczeniapierwszolinio- wego, oraz tych, u którychodpowiedź na to leczenie była gorsza[18]. Co ważne, miałoto przełożenie na czas wolny odprogresjiorazcałkowityczasprzeżycia[12,19].
Podobne próby prawdziwie indywidualizowanej terapii próbuje się stworzyć w oparciu o badania proteomu [20].
Pojęcie proteomika zostało po raz pierwszy użyte przez Jamesa w 1997 roku jako analogia to genomiki [21].
Zdefinicjiproteomstanowizespółwszystkichbiałek,które ulegają ekspresji w badanym organizmie bądź komórce, łącznie z białkami, które uległy potranslacyjnymmodyfika- cjom, i tym samym proteomika stanowi ,,most’’ łączący genyz faktycznąfunkcjąkomórki[22]. Pomimoskompliko- wanychiniezwyklekosztownychprocedurproteomicznych, opartych głównie na spektrometrach masowych, wnioski z nich płynące można wykorzystać w praktyce klinicznej szybko i tanio. Metody oceniające metabolizm komórkowy na poziomie białka, takie jak ELISA lub Western Blot, są w powszechnym użyciu w laboratoriach analitycznych, w przeciwieństwiedotrudniejdostępnychidroższychdia- gnostycznych metod genetycznych, takich jak np. RT-PCR (Real Time Polimerase Chain Reaction). Współczesne metody proteomiczne sąopartenaspektrometrycznejanaliziepep- tydów pochodzących z trawionych, najczęściej trypsyną, białek pochodzących z badanych komórek bądź organiz- mów. Szeroki wachlarz metod proteomicznych umożliwia często nie tylko jakościowe, ale również ilościowe, nie- zwykle dokładne określenie różnic w poziomie ekspresji analizowanych białek.Spośród metodilościowychza jedną z najlepszych uznaje się metodę iTRAQ (Isobaric Tag for Relative and Absolute Quantitation). Analiza proteomu przy użyciuzmodyfikowanejmetodyiTRAQ –tzw.wersji8-plex, umożliwiającejjednoczasowebadanieażośmiupróbekpod- czasjednegodoświadczenia,zostaławykorzystanadooceny proteomuchorychleczonychschematemVDD(bortezomib– Velcade®,liposomalna doksorubicyna–Doxil®,deksameta- zon) oraz RVD (lenalidomid – Revlimid®, bortezomib – Velcade®, deksametazon) w ramach pierwszej linii, co umożliwiłostworzenie listybiałek,którychróżna ekspresja wskazuje na prawdopodobieństwo uzyskania optymalnej odpowiedzi na leczenie pierwszoliniowe z użyciem tych leków [23, 24]. Dokładne badania walidacyjne oparte na klasycznych badaniach oceniających znaczenie różnej eks- presjiposzczególnychbiałeksąwtoku,podobniejakanaliza porównawczaprofilurokowniczegostworzonegonapodsta- wieGEPianalizyproteomu.Spośródinteresującychbiomar- kerówopornościbądźwrażliwościkomórkiszpiczakowejna poszczególne schematy lekowe najciekawsze są: podjed- nostkikontrolującefunkcjęimmuproteasomu(m.in.PSME1), białka zaangażowane w ochronę przed stresem oksydacyj- nym (TXN, TXNDC5) bądź enzymy zaangażowone w metabolizm cholesterolu(ALCAT1) i glukozy (TPI). Bada- nia te umożliwią, po ich pozytywnym zweryfikowaniu, nie tylko stworzenie podstaw do optymalizacji terapii
pierwszoliniowej, ale także określenie nowych celów tera- peutycznych. Przykładem tego jest thioredoksyna (TXN), która chronikomórkęnowotworowąprzedstresemoksyda- cyjnym wywołanym przed leki przeciwnowotworowe, jak np.doksorubicynaczybortezomib.Hamowanietegoenzymu może wpływaćnazwiększonąodpowiedźnaleczenieprze- ciwnowotworowe[25].
Translational research szansą na przyspieszenie w Polsce?
Szpiczak plazmocytowy stanowi 19% wszystkich schorzeń limfoproliferacyjnychwPolsceijesttymsamymtrzecimpod względem częstości nowotworem układu chłonnego. Liczba nowychzachorowańzgłoszonychw2010rokuwynosiła1247 [26]. Według danych rejestru, liczba zachorowań rocznie wynosi3,23:100 000mieszkańców,cojestwartościązbliżoną do danych z rejestrów czeskiego i słowackiego (2 oraz 2,4).
Jednak w związku z faktem, że wskaźniki zachorowań w krajach EU i Ameryki Północnej oscylują na wyższym poziomie: 3,7 –Szwecja, 4,8 –Włochy, 4,0 –Kanada,należy zakładać, że liczba nowych zachorowań na szpiczaka wPolscejestistotnieniedoszacowana[27].Takdużapopula- cjachorychstanowiogromnypotencjałbadawczy–sprawia, żeskonsolidowanedziałaniaośrodkówbadawczychwPolsce mogą zaowocować znaczącym rozwojem wiedzy o biologii choroby, co będzie miało wpływ na rozwój diagnostyki iterapii napoziomieogólnoświatowym.Prowadzeniebadań klinicznychwPolscejesttrudne,główniezpowodów proce- duralno-ubezpieczeniowych. Stanowito wyzwanie dlaorga- nizacjizrzeszającychnaukowcówzajmującychsiębadaniami nadszpiczakiem,takimijakPolskaGrupaSzpiczakowa(PGSz) – roboczej grupy funkcjonującej w ramach PolskiegoTowa- rzystwa Hematologów i Transfuzjologów, która powstała w2005roku.Zrzeszaonakilkanaściedoświadczonychośrod- ków naukowo-badawczych z całej Polski. Jedną z szansna dynamicznyrozwójbadańnadszpiczakiemplazmocytowym jest właśnie translational research. Wynika to z dużego doświadczenia polskich naukowców,którzy nawiązują rów- norzędnąwspółpracęnietylkozośrodkamizachodnieuropej- skimi i amerykańskimi, ale także z rodzimymi ośrodkami skoncentrowanymi nanaukach podstawowych, jak np. Pol- skaAkademiaNauk.Zracjipowszechnegosystemuubezpie- czeńzdrowotnychwPolsceleczenieprowadzonejestzgodnie z rekomendacjmiPGSz ijesttym samymjednolite.Stanowi toniezaprzeczalnyatut,zwłaszczawkontekściedużejpopu- lacji leczonych w Polsce z powodu szpiczaka plazmocyto- wego.Stworzenie,nawzórfunkcjonującegowUSAwramach MMRC (Multiple Myeloma Research Consortium) centralnego banku gromadzącego sukcesywnie materiał biologiczny od chorych, w miarę konsekwentnego gromadzenia próbek, będzie stanowić ogromny potencjał badawczy. Umożliwi to prospektywnie zaplanowane badania przedkliniczne, które dadzą szansę na wprowadzenie na szeroką skalę w Polsce inicjowanychprzezbadaczybadańklinicznych.
Translational research, mimo że sformułowanie nie posiada idealnego polskiego tłumaczenia, stanowi szansę dla polskich ośrodków naukowo-badawczych na rozwój, a chorym może dać szansę na łatwiejszyi szybszy dostęp acta haematologicapolonica 44 (2013) 196–199
198
do nowoczesnych opcji terapeutycznych. Warunkiem jest przemyślane, konsekwentne orazskonsolidowanedziałanie wszystkich zajmujących się szpiczakiem, którzy mają na uwadzedobrochorych,byszpiczakprzestałbyćnieuleczal- nymnowotworem,astałsięjedyniechorobąprzewlekłą.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] RichardsonPG,SchlossmanRL,WellerE,etal.
ImmunomodulatorydrugCC-5013overcomesdrug resistanceandiswelltoleratedinpatientswithrelapsed multiplemyeloma.Blood2002;100:3063–3067.
[2] DimopoulosM,SpencerA,AttalM,etal.Lenalidomideplus dexamethasoneforrelapsedorrefractorymultiple myeloma.NEnglJMed2007;357:2123–2132.
[3] RichardsonPG,SonneveldP,SchusterM,etal.Extended follow-upofaphase3trialinrelapsedmultiplemyeloma:
finaltime-to-eventresultsoftheAPEXtrial.Blood 2007;110:3557–3560.
[4] CavoM,ZamagniE,TosiP,etal.Superiorityofthalidomide anddexamethasoneovervincristine-
doxorubicindexamethasone(VAD)asprimarytherapyin preparationforautologoustransplantationformultiple myeloma.Blood2005;106:35–39.
[5] SanMiguelJF,SchlagR,KhuagevaNK,etal.Bortezomib plusmelphalanandprednisoneforinitialtreatmentof multiplemyeloma.NEnglJMed2008;359:906–917.
[6] KumarSK,RajkumarSV,DispenzieriA,etal.Improved survivalinmultiplemyelomaandtheimpactofnovel therapies.Blood2008;111:2516–2520.
[7] NairB,FritsvanRheeF,ShaughnessyJDJr,etal.
SuperiorResultsofTotalTherapy3inGeneExpression Profiling-DefinedLow-RiskMultipleMyelomaConfirmedin SuccessorProtocol.Blood2010,inpress.
[8] FrostP,MoatamedF,HoangB,etal.Invivoantitumor effectsofthemTORinhibitorCCI-779againsthuman multiplemyelomacellsinaxenograftmodel.Blood 2004;104:4181–4187.
[9] FasoloA,SessaC.mTORinhibitorsinthetreatmentof cancer.ExpertOpinInvestigDrugs2008;17:1717–1734.
[10] StuhmerT,ZollingerA,SiegmundD,etal.Signallingprofile andantitumouractivityofthenovelHsp90inhibitor NVP-AUY922inmultiplemyeloma.Leukemia2008;22:
1604–1612.
[11] RichardsonP,MitsiadesC,ColsonK,etal.PhaseItrialof oralvorinostat(suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA)in
patientswithadvancedmultiplemyeloma.Leuk Lymphoma2008;49:502–507.
[12] JakubowiakAJ,KendallT,Al-ZoubiA,etal.PhaseIItrialof combinationtherapywithbortezomib,pegylatedliposomal doxorubicin,anddexamethasoneinpatientswithnewly diagnosedmyeloma.JClinOncol2009;27:5015–5022.
[13] vandeVeldeHJ,LiuX,ChenG,etal.Completeresponse correlateswithlong-termsurvivalandprogression-free survivalinhigh-dosetherapyinmultiplemyeloma.
Haematologica2007;92:1399–1406.
[14] HarousseauJL,AttalM,Avet-LoiseauH.Theroleof completeresponseinmultiplemyeloma.Blood 2009;114:3139–3146.
[15] RajkumarSV.Multiplemyeloma:2013updateondiagnosis, risk-stratification,andmanagement.AmJHematol 2013;88:226–235.
[16] ShaughnessyJrJD,ZhanF,BuringtonBE,etal.Avalidated geneexpressionmodelofhigh-riskmultiplemyelomais definedbyderegulatedexpressionofgenesmappingto chromosome1.Blood2007;109:2276–2284.
[17] DecauxO,LodeL,MagrangeasF,etal.Predictionofsurvival inmultiplemyelomabasedongeneexpressionprofiles revealscellcycleandchromosomalinstabilitysignaturesin high-riskpatientsandhyperdiploidsignaturesinlow-risk patients:astudyoftheIntergroupeFrancophonedu Myelome.JClinOncol2008;26:4798–4805.
[18] HariM,MacDonaldJ,FriedmanJ,etal.GeneExpression Profiles(GEP)ToPredictatLeastVeryGoodPartialResponse toVelcade,Doxil,andDexamethasoneinNewlyDiagnosed PatientswithMultipleMyeloma.ASHAnnualMeeting Abstracts2007;110:1489.
[19] DytfeldD,GriffithKA,FriedmanJ,etal.Superioroverall survivalofpatientswithmyelomaachievingverygood partialresponseorbettertoinitialtreatmentwith bortezomib,pegylatedliposomaldoxorubicin,and dexamethasone,predictedaftertwocyclesbyafreelight chain-andM-protein-basedmodel:extendedfollow-upofa phaseIItrial.LeukLymphoma2011;52:1271–1280.
[20] DytfeldD,HariM,StrahlerJ,etal.ProteomicProfilingof MultipleMyelomaUsingiTRAQLabelingFollowedby MultidimensionalLiquidChromatographyandTandem MassSpectrometry.ASHAnnualMeetingAbstracts 2009;114:4865.
[21] JamesP.Proteinidentificationinthepost-genomeera:the rapidriseofproteomics.QRevBiophys1997;30:279–331.
[22] WilkinsMR,PasqualiC,AppelRD,etal.Fromproteinsto proteomes:largescaleproteinidentificationbytwo- dimensionalelectrophoresisandaminoacidanalysis.
Biotechnology(NY)1996;14:61–65.
[23] DytfeldD,KandarpaM,StrahlerJR,etal.Proteomic SignaturePredictingAchievementofVeryGoodPartial ResponseInPatientswithMultipleMyelomaBasedOn ComplementaryLabel-FreeandiTRAQQuantitative ProteomeAnalysis.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts POSTERSESSION)2010;116.1902.
[24] DytfeldD,KandarpaM,StrahlerJR,etal.ProteomicProfiling ofMultipleMyeloma(MM)CellsUsingiTRAQand
Label-FreeQuantitativeProteomicsforthePredictionof CompleteornearCompleteResponse(CR/nCR)InFrontline TreatmentwithLenalidomide.Bortezomiband
DexamethasoneBlood(ASHAnnualMeetingAbstracts ORALSESSION)2010;116.618.
[25] PowisG,KirkpatrickDL.Thioredoxinsignalingasatarget forcancertherapy.CurrOpinPharmacol2007;7:392–397.
[26] KrajowyRejestrNowotworów,Polska2010,http://epid.coi.
waw.pl/krn;dostęp21.12.2012.
[27] AlexanderDD,MinkPJ,AdamiHO,etal.Multiplemyeloma:
areviewoftheepidemiologicliterature.IntJCancer 2007;120:40–61.
acta haematologicapolonica 44 (2013)196–199
