The maintenance therapy in multiple myeloma

(1)

Praca poglądowa/Review

Leczenie podtrzymujące w szpiczaku plazmocytowym

The maintenance therapy in multiple myeloma

Sebastian Grosicki *

OddziałHematologicznySPZOZZespółSzpitaliMiejskichwChorzowie,OrdynatorOddziału:drmed.SebastianGrosicki,Poland

Wprowadzenie

Szpiczak plazmocytowy (multiple myeloma; MM) należy do najczęstszych nowotworów pochodzenia szpikowego.

Szacujesię,żewPolsceroczniezapadanatęchorobęokoło

1500 pacjentów. Niestety, mimo coraz lepszych wyników leczeniaindukującegoikonsolidującego,łączniezkombina- cjami 3- i 4-lekowymi łączącymi bortezomib z czynnikiem immunomodulującym, następnie wysokodozowanąchemio- terapią wspomaganą autoprzeszczepieniemkomórek hematopoetycznych(autologoushematopoieticstemcelltransplantation;

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:14.01.2013 Zaakceptowano:23.01.2013 Dostępneonline:16.03.2013

Słowakluczowe:

szpiczakplazmocytowy

leczeniepodtrzymujące

MM

talidomid

lenalidomid

bortezomib

podawaniepodskórne

chemioterapia

Keywords:

Multiplemyeloma

Maintenance

Thalidomide

Lenalidomide

Bortesomib

MM

Subcutaneousadministration

Chemotherapy

abstract

Multiplemyeloma(MM)remainstheincurabledisease despiteconsiderableprogressin chemotherapy.Optimalwayofmaintenancetreatmentisstillsearching,whichitwould bemaximallyeffectivenearacceptabletoxicity.Thehypothesisaboutpossiblesuccessful maintenancetherapy,whichmayimprovesurvivalofMMpatientsbecamemoreactual inthefaceoftheincorporatetothestudieswithmaintenanceofanewdrugsas:thalidomide, lenalidomide and bortesomib. The expectations on the essential progress to establish theoptimalbortesomib-based regimen of themaintenance treatment in MM cause the results of the studies with its subcutaneous administration, which proved comparableefﬁcacywithadvantageintoxicityproﬁle,especiallyneurologicalincompa- risontoclassicintravenous way.The standardofthemaintenance treatmentfor mul- tiplemyelomapatientsis notestablished. Individualtherapeuticapproach afterinduc- tion-consolidationphaseusingthemosteffectivedrugsisrecommendedineverycase.

*Adresdokorespondencji:OddziałHematologicznySPZOZZSMwChorzowie,Ul.KarolaMiarki40,41-500Chorzów.

Tel.:+323499723;Fax:+323461471.

Adresemail:sgrosicki@wp.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.012

(2)

autoSCT),orazmimobardzointensywnychbadańklinicznych z użyciem całej plejady nowych czynników leczniczych blokujących wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe mechanizmy napędowenowotworowozmienionychplazmocytów,choroba tapozostajenieuleczalna[1].Nieudałosięjakdotądznaleźć takiego sposobu postępowania, który dawałby nadzieję na zapobiegnięcie wznowie lub chociażby progresji choroby u znacznego odsetka chorych. Dzięki wprowadzeniu do użytku klinicznego leków nowej generacji, jak inhibitory proteasomu czy czynnikiimmunomodulujące (immunomodu- latory drugs; IMiDs) poszukiwanie optymalnych sposobów leczenia podtrzymującego stan remisji uzyskany po inten- sywnej fazie terapii stało się bardzo gorącym celem badań klinicznych [2–20]. To opracowanie podsumowuje aktualny stanwiedzynatentemat.

Leczenie podtrzymujące w szpiczaku plazmocytowym oparte na ,,starych lekach’’

Leczenie podtrzymujące w szpiczaku plazmocytowym jest obiektemzainteresowaniaklinicystówwłaściwieodwprowa- dzeniapierwszychchemioterapeutyków doterapii. Pierwsze randomizowanebadaniadotycząceleczeniapodtrzymującego w MMopublikowano w latach80. XX wieku. Wpierwszym w nich Cohen i wsp. u chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie wstępne, włączali w podtrzymywaniu melfalan z prednizonem lub prednizon z adriamycyną, azacytydyną iwinkrystynalubniepodawalipodtrzymywania(Tab.I)[21].

W drugim Belch i wsp. badali skuteczność kontynuacji leczenia podtrzymującego z zastosowaniem melfalanu wskojarzeniuzprednizonemwporównaniuzbrakiempod- trzymywania (Tab.I) [22]. W badaniach tych nie wykazano jednakwpływutakprowadzonegoleczeniapodtrzymującego naprzeżycie. Berenson i wsp.,badając wpływ przewlekłego podawaniaglikokortykosteroidów,wykazali,żetakiepostępo- wanie wydłuża życie chorych ze szpiczakiem plazmocytowym(Tab.I)[23],aletaobserwacjaniezostałapotwierdzona przezinnych badaczy[24]. Prowadzonorównież intensywne próbywykorzystaniainterferonualfawleczeniupodtrzymu- jącym wMM.Szczególne nadziejewiązanozprowadzeniem tegotypuleczenia poautoSCT, zakładając większą efektyw- nośćtakiegopostępowaniaprzy małejmasieguza. Znanym problemem przy stosowaniu interferonualfajest duża czę- stośćpowikłań,szczególnieneurologicznych,którezmuszały doodstawianialeczeniaprzezlekarzaprowadzącego,aczęść chorychsamazniegorezygnowała.Dwiemetaanalizyodpo- wiednio24i30badańzużycieminterferonualfaprzeprowa- dzoneprzezFritzaiwsp.w2000rokuorazMyelomaTrialists Collaborative Group w 2001 roku, na grupach około 4000 chorych każda, wykazały wydłużenie przeżycia całkowitego (overallsurvival;OS)iprzeżyciawolnegoodprogresji(progres- sionfreesurvival;PFS)okilkamiesięcy(Tab.II)[25,26].

Leczenie podtrzymujące w szpiczaku

plazmocytowym oparte na ,,nowych lekach’’

Nadzieja na opracowanie skutecznego, a zarazem dobrze tolerowanego leczenia podtrzymującego, które może

przedłużyć życiechorychze szpiczakiem plazmocytowym, odżyła ponownie wobec wprowadzenia do badań nad podtrzymywaniem remisji nowych leków, jak: talidomid [2, 3, 6,10–17], lenalidomid[18–20], bortezomib[4, 5,7–9]. Nadzieje na zwiększenie znaczenia tego ostatniego w leczeniu podtrzymującym szpiczaka plazmocytowego przynoszą badania z jego podskórną (subcutaneous; s.c.) drogą podawania. Wykazano porównywalną skuteczność tej drogi podawania w zakresie odsetka odpowiedzi i przeżycia, ale przede wszystkim istotnie niższą neuro- toksyczność[27,28]

Leki immunomodulujace (IMiDs)

Wykorzystanie IMiDs w terapii podtrzymującej wydaje się bardzo atrakcyjne z powodu doustnej drogi ich podawania w warunkachdomowych, ale przede wszystkim z powodu złożonych, nie do końca zbadanych mechanizmów działa- nia, co możedawać nadzieję naprzeciwdziałanieselekcjo- nowaniusięklonówodpornych.

Talidomid

Pierwszym lekiem z tej grupy wprowadzonym do praktyki klinicznej, w tym do prób leczenia podtrzymującego, był talidomid. Przeprowadzono wiele badań randomizowanych zużyciemtejsubstancjiwpodtrzymywaniu(Tab.II)[2,3,6, 10–17].

FrancuskaGrupaSzpiczakowa(IntergroupeFrancophonedu Myelome; IFM) w roku 2006 opublikowała wyniki leczenia chorych<65.rokużycia,którzybylipoddaniintensywnemu postępowaniu indukująco-konsolidującemu z autoSCT, a następnie otrzymywali w podtrzymywaniu pamindronat lub pamindronat w skojarzeniu z 400mg dziennie talidomidu[16].Leczenietopodawanodoprogresjilubnieakcep- towalnej toksyczności. W grupie chorych, którzy otrzymy- walitalidomid,wykazano znamiennewydłużenieOSiDFS, alerównolegleobserwowanobardzonasilonąneurotoksycz- nośćineutropenię[16].

Autorzy australijscyopublikowali wynikibadaniarando- mizowanegouchorychzMMpoddawanychautoSCT,którzy następnie pobierali podtrzymywanie z prednizolonem lub prednizolon w skojarzeniu talidomidem w dawce 200mg dziennie. Wykazali znamienną poprawęPFS i OS. Odnoto- wano równieżtutaj znamienniewyższątoksycznośćneuro- logiczną[10].

W innychbadaniachwyniki nie były tak spektakularne.

Wlatach2006 i2008 opublikowanowynikiamerykańskiego badania Total Therapy 2, w którym badano dodanie talido- midunawszystkichetapachleczenia,toznaczywindukcji, konsolidacji z tandemowym autoSCT, między przeszcze- pami i w leczeniu podtrzymującym, gdzie w I grupie podawano chorym leczenie podtrzymujące z talidomidem w dawce 100mgprzez rok, anastępnie 50mgdoprogresji w skojarzeniuzinterferonem[11,12].WIIramieniuchorzy otrzymywali tylko interferon. Nie wykazano tutaj jednak poprawy OS, a jedynie PFS w grupie chorych leczonych z talidomidem. Zwracano również uwagę na zwiększoną toksycznośćwtejgrupiechorych[11,12].

(3)

PoprawęwzakresiePFS,bezwydłużeniaprzeżyciacałko- witego,odnotowanorównieżw innychbadaniachrandomi- zowanychwMM:

1. HOVON-50,gdzieporównywanow faziepodtrzymywania podawanietalidomiduwdawce50mgzinterferonem[2].

2. MRCIX,gdziepointensywnejlubnieintensywnejindukcji chorzyotrzymywali talidomiddoczasu progresjilub nie otrzymywali leczenia podtrzymującego [3]. Wykazano korzyść w późnym OS badanym po 7 latach w grupie chorychleczonychtalidomidem[3].

3. MY.10NCIC,gdziestosowanow grupieleczeniapodtrzy- mującego talidomid 200mg dziennie z prednizonem vs obserwacja[13].

4. BMMSG/GEMOH, gdzie w podtrzymywaniu podawano deksametazonlub deksametazonw skojarzeniuztalido- midem[14].

Mniej badań randomizowanychdotyczyłochorych z MM leczonych podtrzymywaniem, ale bez wcześniejszego auto- SCT.Ludwigiwsp.opublikowaliw2010rokuwynikibadania, gdzie poleczeniu wstępnym chorzy bylirandomizowani do leczeniapodtrzymującegozinterferonemwmonoterapiilub wskojarzeniuztalidomidemw dawce200mgdziennie[15].

Wykazanojedynie poprawęPFS,bezkorzyściwzakresie OS u chorych otrzymujących talidomid. Odnotowanoznamien- niewyższączęstośćistotnejtoksyczności[15].

Ofﬁdani i wsp. opublikowali wyniki badania, w którym chorzy otrzymywali leczenie podtrzymujące talidomidem z deksametazonem lub interferonem z deksametazonem, wykazującznamiennąkorzyść zarównow zakresiePFS,jak i przeżycia całkowitego [6]. Zwrócono tutaj uwagę, że w ramieniu z talidomidem chorzy rzadziej musieli przery- wać leczenie, co najpewniej wiązało się z toksycznością interferonu[6].

Kagoyaiwsp.przeprowadzilimetaanalizęnablisko3000 chorych leczonych w 6 badaniach randomizowanych z użyciem talidomidu w podtrzymywaniu, gdzie wykazali, żetalidomidwpodtrzymywaniuszpiczakaplazmocytowego dajeminimalnąkorzyśćdlaOSwcałejgrupie,aleszczegól- nie u chorych, u których talidomid był skojarzony w podtrzymywaniu z prednizonem [17]. Zwrócił również uwagęnaznamienniewyższąneurotoksycznośćorazwięk- szączęstośćzakrzepicyżylnejwtejgrupiechorych[17].

Lenalidomid

Lenalidomid jestlekiemimmunomodulującymnowejgene- racji, który charakteryzuje się silniejszymdziałaniem prze- ciwnowotworowym przy znacznie korzystniejszym proﬁlu toksycznościwporównaniuztalidomidem[1].

McCarthy opublikował w 2012 roku wynikibadań grupy amerykańskiej z zastosowaniem leczenia podtrzymującego u chorych młodszych, gdzie MM został zdiagnozowany poniżej71. rokużycia(Tab.III)[18]. Badanieprzeprowadzo- no na460chorych. Leczeniepodtrzymującelenalidomidem w dawce 10mgvsplacebopodawanochorym,którzyuzys- kali co najmniej stabilizację choroby w 100. dobie po autoSCT. Odnotowano istotną poprawę PFS 46 vs 27 mie- sięcy u chorych leczonych lenalidomidem, jak również istotną poprawę przeżycia całkowitego. W ramieniu z lekiem zmarło 15%, a w ramieniu placebo 23% chorych.

Zwrócono uwagę na istotnie większą istotną cytotoksycz- nośćorazwiększączęstośćwtórnychnowotworów8%vs3%

wramieniuzlenalidomidem[18].

GrupafrancuskaIFMrównieżw 2012 rokuopublikowała wyniki badania randomizowanego z lenalidomidem w podtrzymywaniu u chorych do 65. roku życia (Tab. III) [19]. Podawali onilenalidomid w dawce początkowo10mg z możliwością zwiększenia do 15mg w sytuacji dobrej tolerancji vs placebo do czasu progresji u chorych ze szpiczakiemplazmocytowympoautotransplantacjikomórek hematopoetycznych. Odnotowalionipo4latachobserwacji istotnąpoprawęPFS,którepodobniejakwpowyżejcytowa- nym badaniu grupy amerykańskiej było blisko dwukrotnie lepsze (41%vs 23%, p=0,001),ale przeżyciecałkowite tych dwóchgrupchorychnieróżniłosię.Równieżwtymbadaniu zwrócono uwagęnaznamienniewyższą częstośćwtórnych nowotworówwgrupiezlenalidomidemwleczeniupodtrzy- mującym[19].

Palumboiwsp.opublikowaliwroku2012wynikibadania międzynarodowego, gdzie podawano leczenie podtrzymu- jącechorymzMM,którzyniebylikandydatamidoautoSCT (Tab.III)[20].Podawanoleczeniepodtrzymującelenalidomi- demwdawce10mgwdniach1.–21.wcyklach28-dniowych do czasu progresji vs placebo u chorych >65. roku życia, którzywleczeniuindukującymotrzymywaliMPR(melfalan, TabelaI–Wynikibadańklinicznychdotyczącychstosowania,,starychleków’’wramachleczeniapodtrzymującego uchorychnaszpiczakaplazmocytowego

TableI–Resultsofclinicaltrialsontheuseof‘‘olddrugs’’asamaintenancetreatmentofmultiplemyeloma

Autor,badanie autoSCT Podtrzymywanie poprawaOS oprawaPFS

Coheniwsp.1986[21] NIE melfalan+prednizon NIE NIE

prednizon+adriamycyna+azacytydyna+winkrystyna NIE NIE

bezpodtrzymywania NIE NIE

Belchiwsp.1988[22] NIE melfalan+prednizon NIE NIE

bezpodtrzymywania NIE NIE

Berensoniwsp.2002[23] NIE prednizon50mgdzienniedoczasuprogresji TAK TAK prednizon10mgdzienniedoczasuprogresji NIE NIE

Fritziwsp.2000(met-analiza)[25] NIE Interferonalfa TAK TAK

bezpodtrzymywania TAK TAK

MyelomaTrialistsColaborative Group2001(metaanaliza)[26]

NIE Interferonalfa TAK TAK

bezpodtrzymywania TAK TAK

autoSCT–autoprzeszczepieniekomórekhematopoetycznych;OS–całkowiteprzeżycie;PFS–przeżyciewolneodprogresji.

(4)

prednizon, lenalidomid) lub MP. Kontynuacja leczenia z lenalidomidem po leczeniu MPR (MPR-R) przy medianie obserwacji 30miesięcydałaznamiennewydłużeniePFS do 31 miesięcy vs 14 i 13 miesiecy po leczeniu odpowiednio MPR i MP bez podtrzymywania (p<0,001). Po analizie podgrup zwrócono uwagę, że korzyść w PFS obserwowano u chorych w wieku 65–75 lat, ale nie u starszych. Wśród objawówubocznychobserwowanoistotniewiększączęstość neutropenii 4. stopnia w ramionach MPR-R i MPR vs MP odpowiednio 35% i 32% vs 8% oraz zwiększenie częstości wtórnychnowotworów odpowiednio 7% i 7% vs 3%. Dotąd nie odnotowano wpływu leczenia podtrzymującego w tym badaniunaprzeżycie[20].

Inhibitory proteasomu

Bortezomib

Bardzo ważnym krokiem w kierunku poprawy przeżycia chorychzeszpiczakiemplazmocytowymokazałosięzsynte- tyzowaniebortezomibuwroku1995.Lektenwsposóbbardzo swoisty blokuje proteasom 26S, co zapobiega degradacji

wielu białek regulatorowych, supresorów nowotworowych iczynnikówtranskrypcyjnych,przezcoregulujenajważniej- szemechanizmycyklukomórkowego,czyliwzrostiapoptozę [1].

Wostatnichlatachprowadzonoszeregbadańnadlecze- niempodtrzymującymzużyciembortezomibu.Wrandomi- zowanym badaniu III fazy grupa PETHEMA wykazała u chorych z nieleczonym MM 65 lat, że zredukowane w kolejnychleczeniachpo1cyklu VTP(bortezomib, talidomid, prednison) lub VMP (zamiast talidomidu melfalan) dawkowaniebortezomibudo1razuwtygodniudałowyraźne zmniejszeniesięneurotoksyczności(Tab.IV)[7].Kontynuacją leczeniawstępnegobyłopostępowaniepodtrzymująceVPlub VT,copodniosłopoziomCRz24poindukcjido42%chorych poleczeniupodtrzymującym[7].Autorzyrekomendująpołą- czenie bortezomibu z talidomidem w postępowaniu dla starszych chorych ze szpiczakiem plazmocytowym. Wska- zanonawyraźnątendencjędokorzystniejszegoPFSiOS,ale bezosiągnięciaznamiennościstatystycznej[7].

Wrandomizowanym badaniuIIIfazy HOVON-65/GMMG- -HD4 u chorychz MM w wieku <65 lat, gdzieporównano leczenie PAD (bortezomib, doxorubicyna, deksametazon) i leczenieVAD (winkrystyna, doxorubicyna,deksametazon) TabelaII–Wynikiprospektywnychbadańklinicznychdotyczącychstosowaniatalidomiduwramachleczenia

podtrzymującegowszpiczakuplazmocytowym

TableII–Resultsofprospectiveclinicaltrialsontheuseofthalidomideasamaintenancetreatmentofmultiplemyeloma Badanie,autor autoSCT Talidomid

windukcji

Leczenie

podtrzymujące N OS(%) PFS(%) VT(%) PN(%)

IFM99-02 Tak Nie talidomid+

pamidronat

201 87^*(4l) 52^*(3l) 4 68^*

Attaliwsp,2006[16] Nie pamidronatlub

obserwacja

396 75(4l) 37(3l) 1 11

TotalTherapy2 Tak Tak talidomid 323 57(5l) 56^*(5l) 6 15^*

Barlogieiwsp.,2006[11]

Zandariiwsp.2008[12]

Tak interferonalfa 345 44(5l) 44(5l) 4 5

Spenceriwsp.,2009[10] Tak Nie talidomid+ prednizolon

114 86^*(3l) 42^*(3l) 5 52^*

Nie prednizolon 129 75(3l) 23(3l) 2 <1

HOVON-50 Tak Tak talidomid 267 Med.73m. Med.34m.^* BD BD

Lokhorstiwsp.,2010[2] Nie interferonalfa 268 Med.60m. Med.22m. BD BD

NCICCTGMY.10Trial Tak Nie talidomid+

prednizon

166 68(4l) 32^*(4l) 7^* BD

Stewartiwsp.,2010[13] Nie obserwacja 166 60(4l) 14(4l) 0 BD

Ofﬁdaniiwsp.2008[6] Nie talidomid+

deksametazon

52 63^*(2l) 84^*(2l) BD BD

Interferonalfa+ deksametazon

51 32(2l) 68(2l) BD BD

Ludwigiwsp.,2010[15] Nie Tak^** talidomid+ interferonalfa

64 Med.53m.^* Med.28m.^* BD 69^*

Tak^** Interferonalfa 64 Med.51m. Med.13m. BD 38

MRCIX Tak^** Tak^** talidomid 408 Med.11m. Med.23m.^* BD BD

Morganiwsp.,2012[3] Tak^** obserwacja 410 Med.9m. Med.15m. BD BD

BMMSG/GEMOH Tak Nie talidomid+

deksametazon

56 85(2l) 64^*(2l) BD BD

Maiolinoiwsp.,2012[14] Nie deksametazon 52 70(2l) 30(2l) BD BD

autoSCT–autoprzeszczepieniekomórekhematopoetycznych,N–liczba przypadków,OS–całkowiteprzeżycie,PFS–przeżyciewolneod progresji,VT–zakrzepicażylna,PN–polineuropatiaobwodowa,BD–brakdanych,med.–mediana,m.–miesiąc.

* Różniceznamiennestatystycznie.

** Uczęścichorych.

(5)

jakoindukcję,wykonywano autoSCT,anastępniew ramieniu PAD chorzy otrzymywali w leczeniu podtrzymującym bortezomib w dawce 1,3mg/m² co 2 tygodnie, a ramieniu drugim talidomid 50mg dziennie do 2 lat (Tab. IV) [8].

Wpodsumowaniu okazałosię,żew ramieniu zbortezomi- bem uzyskano wyższy odsetek CR 49% vs 34% w drugim ramieniu, ale również korzyść w PFS i, co najważniejsze, w OS [8]. Zwrócono uwagę na mniejszą toksyczność wramieniuzbortezomibem,gdziezpowodudziałańniepo- żądanychleczeniepodtrzymująceodstawionou9%chorych, wporównaniuz31%wramieniuztalidomidem.Sonneveld i wsp. po obserwacji z medianą 41 miesięcy, potwierdzili korzystniejszy PFS i OS dla ramienia PAD z kontynuacją w leczeniu podtrzymującymbortezomibem podawanymco 2 tygodnie [8]. Co szczególnie ważne, wykazano istotną poprawęw zakresie PFS,ale również w OSw stosunku do chorychotrzymującychtalidomidwpodtrzymywaniu,odpowiednio 30 vs 13 miesiecy (p=0,004) i 54 vs 21 miesięcy (p=0,001) w grupie chorych szczególnie źle rokujących zhiperkreatyninemią>2,0mg/dlipodobnąkorzyśćtakiego postępowaniauchorychzdelecją17p13[8].

Palumbo i wsp. porównywali kombinację bortezomib- -melfalan-prednizion-talidomidzkontynuacjąwpodtrzymy- waniu bortezomib-talidomid (VMPT-VT) z kombinacją VMP u chorych, którzy nie byli kandydatami do transplantacji

(Tab. IV). W roku 2010 wykazali korzyść w zakresie PFS uchorychotrzymującychpodtrzymywanie[4].Wrandomizo- wanym badaniu III fazy na 511 chorych,gdzie w ramieniu badanymstosowanoprogramVMPT(bortezomib1,3mg/m²/d co tydzieńiv, melfalan, prednizon,talidomid), anastępnie leczenie podtrzymujące VT, aw ramieniuporównawczym program VMP, wykazano wyższy odsetek CR w ramieniu badanym38%vs24%wramieniuVMP(<0,001)orazwyższy PFS 56% vs 41% odpowiednio (P=0,008). Nie uzyskano jednak poprawy w OS [4]. Bortezomib w podtrzymywaniu był podawany w dawce 1,3mg/m²/d co 2 tygodnie z talidomidem50mgdzienniedo2lat[4].Wgrupiebadanej odnotowano większą toksyczność neurologiczną, kardiolo- giczną i hematologiczną. Autorzy zwracają jednak uwagę na znaczną redukcję toksyczności bortezomibu przy daw- kowaniu raz w tygodniu, bez utratyskuteczności [4]. Taki sposób postępowaniapozwala nawydłużenieczasu leczenia oraz wydłużenieczasu utrzymywania sięremisji choroby. Analiza wyników tego badania po obserwacji z medianą 5 lat, które Palumbo iwsp. zaprezentowali na Konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicz- nego (American Society of Hematology; ASH) w Atlancie wroku2012,potwierdziłaznamienneprzedłużenieprzeży- cia całkowitego u chorych leczonych VMPT-VT vs. VMP odpowiednio59vs46%(p=0,04)[9].

TabelaIII–Wynikiprospektywnychbadańklinicznychdotyczącychstosowanialenalidomiduwramachleczenia podtrzymującegowszpiczakuplazmocytowym

TableIII–Resultsofprospectiveclinicaltrialsontheuseoflenalidomideasamaintenancetreatmentofmultiplemyeloma Autor,badanie autoSCT lenalidomid

windukcji

Podtrzymywanie N OS(%) PFS(%) Wtórnenowotwory złośliwe(%) McCarthyiwsp,2012[18] Tak Tak^** lenalidomid 231 85^*(3l) 63^*(3l) 8^*

Tak^** placebo 229 77(3l) 42(3l) 3

IFM Tak Nie lenalidomid 307 73(4l) 41m.^*(4l) 8

Attaliwsp.,2012[19] Nie placebo 307 75(4l) 23m.(4l) 4

Palumboiwsp.,2012[20] Nie Tak lenalidomid 152 70(3l) Med.31m.^* 7

Tak lubnie

placebo 307 64(3l) Med.13m. 7(MPR),3(MP)^***

autoSCT–autoprzeszczepieniekomórekhematopoetycznych,N–liczbaprzypadków,OS–całkowiteprzeżycie,PFS–przeżyciewolneod progresji,med.–mediana,m.–miesiąc.

** Uczęścichorych.

*** Raportowaneczęstościodnosząsiędoramionbadaniabezleczeniapodtrzymującego,zależnieodstosowanialenalidomiduwindukcji (objaśnieniawtekście).

TabelaIV–Wynikiprospektywnychbadańklinicznychdotyczącychstosowaniabortezomibuwramachleczenia podtrzymującegowszpiczakuplazmocytowym

TableIV–Resultsofprospectiveclinicaltrialsontheuseofbortezomibasamaintenancetreatmentofmultiplemyeloma Autor,badanie autoSCT Bortezomib

windukcji

Podtrzymywanie N OS(%) PFS(%) PN(%)

PETHEMA Nie Tak Bortezomib+prednizon 89 50(5l) 32m.(5l) 3

Mateosiwsp.2012[7] Tak Bortezomib+talidomid 89 69(5l) 39m.^*(5l) 9

Palumboiwsp.2010[4] Nie Tak Bortezomib+talidomid 139 59(5l)^* 56(3l)^* BD

Palumboiwsp.2012[9] Nie Obserwacja 139 46(5l) 41(3l) BD

HOVON-65/GMMG-HD4 Tak Tak Bortezomib 410 28m.(3,5l) BD

Sonneveldiwsp.2012[8] Nie Talidomid 419 p=0,049 35m.(3,5l)^* BD

autoSCT–autoprzeszczepieniekomórekhematopoetycznych,N–liczbaprzypadków,OS–całkowiteprzeżycie,PFS–przeżyciewolneod progresji,med.–mediana,m.–miesiąc,PN–polineuropatiaobwodowa.

(6)

W badaniu na 49 chorych z zaawansowanym szpiczakiem plazmocytowym, u których stosowano skuteczne leczeniezbortezomibem,anastępniepodawanobortezomib w dawce 1,3mg/m² 2 razy w miesiącu z deksametazonem 20mg dziennie w dniach 1.–2., 15.–16. odnotowano bardzo dobrą tolerancję leczenia z bardzo wysoką efektywnością zczasemdoprogresji16miesięcyiprzeżyciemwolnymod progresjiporoku–61%.Nieodnotowanoneurotoksyczności napoziomie3.stopnia[5].

Dlabortezomibu poszukuje się ciągle optymalnegospo- sobu dawkowania oraz drogi podawania w sposób dający możliwość wydłużonej terapii w przypadkach dobrej odpowiedzi początkowej. Konsekwencją tego sposobu myślenia byłahipotezawysunięta przezprofesora Phillipe'aMoreau, któryzauważyłprzypadkowo,żepodaniebortezomibupoza naczynie krwionośne nie spowodowało istotnych działań niepożądanych. Fakt ten przesądził o próbie leczenia z po- dawaniemtegolekuwpostaciwstrzyknięćpodskórnych.

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane bada- niefazyIIIcelempotwierdzeniahipotezyoporównywalnym efekcieterapeutycznymprzypodobnejtoksycznościdlaleku podawanegodożylnieipodskórnie[27].Doudziałuwbadaniu rekrutowanibylichorzyznawrotowymlubopornym,wydzie- lającym szpiczakiemplazmocytowym.Bortezomibbyłpoda- wany w klasycznym schemacie z deksametazonem. Do badaniawłączono222chorychw53ośrodkach.PoziomORR (overallresponcerate)ocenionypo8cyklachleczeniawyniósł woburamionach52%. Taanalizajuż potwierdziła hipotezę obrakuprzewagipodawaniadożylnegoleku.

Najciekawszewynikidałajednakanalizaobjawówniepo- żądanych leczenia w obu grupach. Odnotowano tendencję do częstszego występowania objawów niepożądanych wstopniu3.dlaramieniazbortezomibempodawanymiv 70% w stosunku do ramienia A 57%, co spowodowało koniecznośćzakończenialeczeniaodpowiedniou27%i22%

chorych,awymusiłokoniecznośćredukcjidawkilekuodpo- wiedniou43 i31%chorychnakorzyść podawaniabortezo- mibus.c.[27].

Cojednaknajważniejsze,częstość występowaniajakich- kolwiek objawów polineuropatii obwodowej, jak również polineuropatii 2. i 3. stopnia była znamiennie niższa przy podawaniubortezomibupodskórniew porównaniuzdożyl- nym i wyniosła odpowiednio: 38, 24 i 6% vs 53, 41 i 16%.

Toksyczność hematologiczna w obu ramionach była po- dobna[27].

W roku 2012 opublikowano uzupełnienie badania z bortezomibem podawanym podskórnie w porównaniu z postacią ivw szpiczaku plazmocytowym, wykazując brak różnicwPFSiOSwobugrupachchorych[28].

Podsumowanie

Taktyka leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego powinna polegać nawstępnym, maksymalnieefektywnym, a zarazem bezpiecznym postępowaniu indukująco-konsoli- dującymobejmującymkompilacjęnajefektywniejszychche- mioterapeutyków, z dalszym postępowaniem podtrzymują- cymjużuzyskanyefekt.Problemzwykreowaniemoptymal- nego leczenia podtrzymującego w MM polega na dużej

różnorodnościbiologii,acozatymidzieobjawówiprzebie- gu klinicznego tej choroby, ale również toksyczności dostępnych leków, szczególnie przy przewlekłym podawa- niu. Wostatnich 7 latachopublikowano wynikiwielu randomizowanych badań klinicznych obejmujących w swoim planie leczenie podtrzymujące z użyciem tak zwanych ,,nowych leków’’: 9 badań z talidomidem [2, 3, 6, 10–17], 3 badania z lenalidomidem [18–20] oraz 3 badania z bortezomibem [3, 4, 7–9]. We wszystkich wykazano poprawęprzeżyciawolnegoodprogresjiuchorychpobiera- jących conajmniej jeden z tych leków [2–20]. Najlepiej przebadanym lekiem jesttalidomid, cowynika z dość dłu- giego okresu, w jakim lek ten jest dostępny dla leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego, ale również z jego stosunkowo niskiej ceny.W niektórych z badań wykazano poprawęprzeżyciacałkowitegopoleczeniupodtrzymującym, obejmującym ten lek [6, 10, 15, 16], ale w większości nie udowodniono takiej korzyści dla chorych [2, 3, 11–14, 17].

Wydajesię,żeprzyczynawdużejmierzeleżywtoksyczności tego leku w zakresie zakrzepicy żylnej [10–13, 17] oraz uszkodzania obwodowegoukładunerwowego[11,12,15,16]

co nierzadko skutkowało przedwczesnym odstawianiem leczenia.Wroku2012opublikowanowyniki3dużychbadań zużyciemlenalidomiduwleczeniupodtrzymującym[18–20]. W jednym z nich,gdzie lenalidomid był podawany chorym leczonym tym lekiem na wcześniejszym etapie terapii i następnie poddawanym autoSCT,wykazano istotną staty- stycznie poprawę przeżycia całkowitego [18]. Uwagę jednak zwraca istotny wzrost ujawniania wtórnych nowotworów złośliwychuchorychleczonychwpodtrzymywaniulenalido- midem,którychczęstośćsięgała7–8%[18–20].

W2na3randomizowanychbadaniachzużyciemborte- zomibuwpodtrzymywaniu wykazanokorzyśćdlaOS[8,9].

W obu podawano bortezomib w czasie leczenia indukują- cego.WjednymleczeniedotyczyłochorychpoautoSCT[8], awdruginieleczonychautoSCT[9].Wtrzecimbadaniuoba ramioma leczenia podtrzymującego zawierały bortezomib w połączeniu z talidomidem (tendencja do przewagi) lub z prednizonem[7].Wprzewlekłym podawaniubortezomibu obserwowanymproblemembyłaneurotoksyczność[7],którą udawało sięniwelować, zmniejszając częstotliwość dawkowania lub obniżając wartości poszczególnych dawek. Duże nadzieje nałatwiejsze kontynuowanieleczenia podtrzymu- jącegozużyciembortezomibu,nietylkoodstronytechnicz- nej, ale również z powodu znamiennie niższej neurotok- syczności, dajewprowadzenie podskórnej drogi podawania bortezomibu [27,28]. Opierającsięnawynikachdotychcza- sowych badań, profesorS. VincentRajkumarz MayoClinic zMinnesotyrekomendujestosowanieleczeniapodtrzymują- cego bortezomibem w dawce raz na tydzień podskórnie, w grupiechorych z MM w grupie pośredniegoi wysokiego ryzyka poautoSCT, ale również w przypadkach, w których odstąpiono od autoSCT, jeżeli chorzy otrzymali leczenie indukującezawierającetenlekibyłoonoskuteczne[1].

Analizując poszczególneprace, można zauważyć bardzo duże różnice w ich konstrukcji, co utrudnia wyciąganie ogólnych wniosków.Zwraca uwagęjednakfakt, żewszyst- kie badane obecnieleki dają korzyść nie tylko dla PFS,ale w niektórych badaniach również dla OS, jeżeli są konty- nuacją skutecznego leczenia indukująco-konsolidującego

(7)

opartegonatychsamychlekach.Problemempozostajekwes- tia takiego sposobu dawkowania i bardzo skrupulatnego monitorowania przebiegu leczenia, który dawałby szansę zapobiegnięciaistotnejtoksyczności.MiędzynarodowaGrupa Robocza ds. Szpiczaka (International Myeloma Working Group;

IMWG) wpublikacji zroku2012niezalecaobligatoryjnego stosowanialeczeniapodtrzymującegowszpiczakuplazmo- cytowym [29]. Leczenie podtrzymujące należy rozważać uposzczególnychchorychindywidualnie,biorącpoduwagę przebieg leczenia u każdego chorego, obejmujący odpo- wiedźnaposzczególneprogramychemioterapii,obciążenie innymi schorzeniami oraz oczywiście dostępność leków.

Wyniki badań randomizowanych dotyczące leczenia che- mioterapeutycznego w szpiczaku plazmocytowym, nie pozostawiają wątpliwości, że podawanie leczeniapodtrzy- mującego może przedłużyć życie wolne od choroby, anawetprzeżyciecałkowite.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badaniawłasne zostałyprzeprowadzone zgodniez zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki,aichuczestnicywyrazilipisemną zgodęnaudział.

pi smiennictwo/references

[1] RajkumarSV.Multiplemyeloma:2012updateondiagnosis, risk-stratiﬁcation,andmanagement.AmJHematol 2012;87:78–88.

[2] LokhorstHM,vanderHoltB,ZweegmanS,VellengaE, CroockewitS,vanOersMH,etal.Dutch-Belgian Hemato-OncologyGroup(HOVON).Arandomized phase3studyontheeffectofthalidomidecombined withadriamycin,dexamethasone,andhigh-dose melphalan,followedbythalidomidemaintenancein patientswithmultiplemyeloma.Blood2010;115:

1113–1120.

[3] MorganGJ,GregoryWM,DaviesFE,BellSE,SzubertAJ, BrownJM,etal.,onbehalfoftheNationalCancerResearch InstituteHaematologicalOncologyClinicalStudiesGroup.

Theroleofmaintenancethalidomidetherapyinmultiple myeloma:MRCMyelomaIXresultsandmeta-analysis.

Blood2012;119:7–15.

[4] PalumboA,BringhenS,RossiD,CavalliM,LaroccaA,RiaR, etal.Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followedbymaintenancewithbortezomib-thalidomide comparedwithbortezomib-melphalan-prednisonefor initialtreatmentofmultiplemyeloma:arandomized controlledtrial.JClinOncol2010;28:5101–5109.

[5] BenevoloG,LaroccaA,GentileM,PregnoP,GayF,BottoB, etal.Theefﬁcacyandsafetyofbortezomiband

dexamethasoneasamaintenancetherapyinpatientswith advancedmultiplemyelomawhoareresponsivetosalvage bortezomib-containingregimens.Cancer2011;117:

1884–1890.

[6] OfﬁdaniM,CorvattaL,PolloniC,PiersantelliMN,GentiliS, GalieniP,etal.Thalidomide-dexamethasonversus interferon-alpha-dexamethasoneasmaintenance treatmentafterThaDDinductionformultiplemyeloma:a prospective,multicentre,randomisedstudy.BrJHaematol 2008;144:653–659.

[7] MateosMV,OriolA,Martínez-LópezJ,GutiérrezN,Teruel AI,dePazR,etal.Maintenancetherapywithbortezomib plusthalidomideorbortezomibplusprednisoneinelderly multiplemyelomapatientsincludedintheGEM2005MAS65 trial.Blood2012;120:2581–2588.

[8] SonneveldP,Schmidt-WolfIG,vanderHoltB,ElJarariL, BertschU,SalwenderH,etal.Bortezomibinductionand maintenancetreatmentinpatientswithnewlydiagnosed multiplemyeloma:resultsoftherandomizedphaseIII HOVON-65/GMMG-HD4trial.JClinOncol2012;30:2946–2955.

[9] PalumboA,BringhenS,RossiD.OverallSurvivalBeneﬁtfor Bortezomib-Melphalan-Prednisone-ThalidomideFollowed byMaintenancewithBortezomib-Thalidomide(VMPT-VT) VersusBortezomib-Melphalan-Prednisone(VMP)inNewly DiagnosedMultipleMyelomaPatientsBlood.(ASHAnnual MeetingAbstracts)2012;120:200.

[10] SpencerA,PrinceHM,RobertsAW,ProsserIW,Bradstock KF,CoyleL,etal.Consolidationtherapywithlow-dose thalidomideandprednisoloneprolongsthesurvivalof multiplemyelomapatientsundergoingasingleautologous stem-celltransplantationprocedure.JClinOncol 2009;27:1788–1793.

[11] BarlogieB,TricotG,AnaissieE,ShaughnessyJ,Rasmussen E,vanRheeF,etal.Thalidomideandhematopoietic transplantationformultiplemyeloma.NEnglJMed 2006;354:1021–1030.

[12] ZangariM,vanRheeF,AnaissieE,Pineda-RomanM, HaesslerJ,CrowleyJ,etal.Eight-yearmediansurvivalin multiplemyelomaaftertotaltherapy2:rolesof thalidomideandconsolidationchemotherapyinthe contextoftotaltherapy1.BrJHaematol2008;141:

433–444.

[13] StewartAK,TrudelS,BahlisNJ,WhiteD,SabryW,BelchA, etal.ArandomizedphaseIIItrialofthalidomideand prednisoneasmaintenancetherapyfollowingautologous stemcelltrasplantation(ASCT)inpatientswithmultiple myeloma(MM):theNCICCTGMY.10trial.Blood(ASH AnnualMeetingAbstracts)2010;116–139.

[14] MaiolinoA,HungriaVT,GarnicaM,Oliveira-DuarteG, OliveiraLC,MercanteDR,etal.Thalidomideplus

dexamethasoneasamaintenancetherapyafterautologous hematopoieticstemcelltransplantationimproves progression-freesurvivalinmultiplemyeloma.AmJ Hematol2012;87:948–952.

[15] LudwigH,AdamZ,TóthováE,HajekR,LabarB,EgyedM, etal.Thalidomidemaintenancetreatmentincreases progression-freebutnotoverallsurvivalinelderlypatients withmultiplemyeloma.Haematologica2010;95:1548–1554.

(8)

[16] AttalM,HarousseauJL,LeyvrazS,DoyenC,HulinC, BenboubkerL,etal.Maintenancetherapywiththalidomide improvessurvivalinpatientswithmultiplemyeloma.

Blood2006;108:3289–3294.

[17] KagoyaY,NannyaY,KurokawaM.Thalidomide

maintenancetherapyforpatientswithmultiplemyeloma:

Metaanalysis.LeukRes2012;36:1016–1021.

[18] McCarthyP,OwzarbK,HofmeisterC,HurdDD,HassounH, RichardsonPG,etal.Lenalidomideafterstem-cell transplantationformultiplemyeloma.NEnglJMed 2012;366:1770–1781.

[19] AttalM,Lauwers-CancesV,MaritG,CaillotD,MoreauP, FaconT,etal.Lenalidomidemaintenanceafterstem-cell transplantationformultiplemyeloma.NEnglJMed 2012;366:1782–1791.

[20] PalumboA,HajekR,DelforgeM,KropffM,PetrucciMT, CatalanoJ,etal.ContinuousLenalidomidetreatmentfor newlydiagnosedmultiplemyeloma.NEnglJMed 2012;366:1759–1769.

[21] CohenHJ,BartolucciAA,FormanWB,SilbermanHR.

Consolidationandmaintenancetherapyinmultiple myeloma:randomizedcomparisonofanewapproachto therapyafterinitialresponsetotreatment.JClinOncol 1986;6:888–899.

[22] BelchA,ShelleyW,BergsagelD,WilsonK,KlimoP, WhiteD,etal.Arandomizedtrialofmaintenanceversus nomaintenancemelphalanandprednisonebin

respondingmultiplemyelomapatients.BrJCancer 1988;57:94–99.

[23] BerensonJ,CrowleyJ,GroganT,ZangmeisterJ,BriggsAD, MillsGM,etal.Maintenancetherapywithalternate-day prednisoneimprovessurvivalinmultiplemyeloma patients.Blood2002;99:3163–3168.

[24] ShustikC,BelchA,RobinsonS.Dexamethasone(dex) maintenanceversusobservation(obs)inpatientswith previouslyuntreatedmultiplemyeloma:aNationalCancer InstituteofCanadaClinicalTrialsGroupStudy:MY.7.JClin Oncol(ASCOAnnualMeetingAbstracts)2004;145:6510a.

[25] FritzE,LudwigH.Interferon-alphatreatmentinmultiple myeloma:meta-analysisof30randomizedtrialsamong 3948patients.AnnOncol2000;11:1427–1436.

[26] MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.Interferonas therapyormultiplemyeloma:anindividualpatientdata overviewof24randomizedtrialsand4012patients.BrJ Haematol2001;113:1020–1034.

[27] MoreauP,PylypenkoH,GrosickiS,KaramaneshtI,LeleuX, GrishuninaM,etal.Subcutaneousversusintravenous administrationofbortezomibinpatientswithrelapsed multiplemyeloma:arandomised,phase3,non-inferiority study.LancetOncol2011;12:431–440.

[28] ArnulfB,PylypenkoH,GrosickiS,KaramaneshtI,LeleuX, vandeVeldeH,etal.Updatedsurvivalanalysisofa randomizedphaseIIIstudyofsubcutaneousversus intravenousbortezomibinpatientswithrelapsedmultiple myeloma.Haematologica2012;97:1925–1928.

[29] LudwigH,DurieBG,McCarthyP,PalumboA,SanMiguelJ, BarlogieB,etal.IMWGconsensusonmaintenancetherapy inmultiplemyeloma.Blood2012;119:3003–3015.