Hematopoietic stem cell donor disqualification during recipient conditioning for transplantation: a proposition of rescue procedures

Kazuistyka/Case report

Dyskwalifikacja dawcy komórek krwiotwórczych w trakcie chemioterapii wysokodawkowanej u biorcy przygotowywanego do transplantacji:

propozycja algorytmu post ępowania ratunkowego

Hematopoietic stem cell donor disquali fication during recipient conditioning for transplantation: a proposition of rescue

procedures

Anna Krenska

*, Jan Styczy ński

, Natalia Bartoszewicz

, Robert D ębski

, Krzysztof Czy żewski

, Monika Pogorza ła

, Mariusz Wysocki

1KatedraPediatrii,HematologiiiOnkologiiCollegiumMedicumUniwersytetMikołajaKopernika,Kierownik:

prof.drhab.MariuszWysocki,Bydgoszcz,Polska

2SzpitalUniwersyteckinr1im.drJurasza,Dyrektor:mgrJacekKryś,Bydgoszcz,Polska

actahaematologicapolonica 45(2014) 370–373

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:15.01.2014 Zaakceptowano:16.09.2014 Dostępneonline:27.09.2014

Słowakluczowe:

 dyskwalifikacja

 dawca

 transplantacjakomórek krwiotwórczych

Keywords:

 Disqualification

 Donor

 Hematopoieticstemcell transplantation

abstract

Background:A donorhematopoieticcellsdisqualificationisanuncomfortablesituation ateachstageofthedonortypingandqualificationbecauseofextendedwaitingtimeto transplant. Theoccurrence ofsuch aneventoccurring aftercompletedconditioning is a life-threateningsituation for thepatient. We present a casereport where the donor wasdisqualifiedduringconditioningofthepatient.Casereport: A17-year-oldgirlsuffe- ring from secondary AML was referred to HSCT unit for a transplant from matched unrelateddonor.Conditioningconsistedofbusulfan,melfalan,fludarabine,andanti-thy- mocyteglobulin(ATGGenzyme).After4daysofchemotherapy,aninformationhasbeen receivedaboutsevere adverseeventduringmobilization ofperipheralbloodstem cells (PBSC)atthedonorandthelackofheragreementtoharvestbonemarrow.Hencethere was a necessity to cancel the procedure of PBSC mobilization and apheresis. Rescue procedures: Followingrescueprocedureshave beenundertaken immediately:(1)cessa- tionofconditioning;(2)anurgentnewsearchforanotherunrelateddonor;and(3)arran- gementfor a rescuehaploidenticaltransplantfrom mother,whowasqualifiedfor the procedure ofPBSCmobilization. Results: Asaconsequenceofundertakenstepsa new mismatched unrelated (8/10) donor was found within 4 days. The patient continued

*Adresdokorespondencji:KatedraPediatrii,HematologiiiOnkologii,ul.M.Skłodowskiej-Curie9,85-094Bydgoszcz,Polska.

Tel.:+48525854860.

Adresemail:a.krenska@poczta.onet.pl(A.Krenska).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.09.002

0001-5814/©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevier Urban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

Wstęp

Chemioterapiawysokodawkowanajestjednymzesposobów przygotowaniapacjenta doprzeszczepieniakomórekkrwio- twórczych (hematopoietic stem cell transplantation; HSCT) [1].

BrakmożliwościprzeprowadzeniaHSCTwokreślonymcza- sie od rozpoczęcia chemioterapii wysokodawkowanej sta- nowibezpośredniezagrożeniedlażyciapacjenta.

Wpracyprzedstawionoopispacjentki,uktórejwtrakcie stosowania chemioterapii mieloablacyjnej przed przeszcze- pieniem doszło do dyskwalifikacji dawcy komórek krwio- twórczych.

Opis przypadku

Pacjentka 17-letnia, z obciążonym wywiadem rodzinnym (nowotwór piersi u matki), leczona od stycznia 2011 r. do czerwca2012r.wgprotokołuOSSA-PL-2009zpowodumięsaka kościopochodnego kości promieniowej prawej. We wrześniu 2012roku rozpoznano drugi nowotwór:ostrą białaczkęszpi- kową M5. Pacjentkę zakwalifikowano do chemioterapii wg protokołu AML-BFM-Interim-2004. Leczenie powikłane incy- dentamimielosupresji IVstopniawgCTCAE orazinwazyjną grzybicą płuc, wymagającą operacyjnego usunięcia zmian grzybiczychzprawegopłuca.Zuwaginastwierdzenieaplazji szpiku, 6 tygodni po zakończeniu 2 indukcji, rozpoznano opornąnaleczenieAML.Pacjentkęzakwalifikowanodoprze- szczepieniaalogenicznychkomórekkrwiotwórczychoddawcy niespokrewnionego.Wytypowano dawcę płci żeńskiej, zgod- nego (10/10) w zakresie układu HLA, głównych grup krwi i czynnika Rh. Dawczyni wstępnie nie wyrażała zgody na pobranieszpikukostnego.

Wczerwcu2013r.pacjentka zostałaprzyjętadooddziału transplantacji celem przeprowadzenia przeszczepienia. Na podstawie mielogramu potwierdzono remisję choroby pod- stawowej,awHRCTklatkipiersiowejstwierdzonozmianypo zabiegu operacyjnym oraz zmiany pozapalne. Zastosowano profilaktyką przeciwinfekcyjną i dekontaminację przewodu pokarmowego oraz wtórną profilaktykę przeciwgrzybiczą (posakonazol). Przed kondycjonowaniem podano czynnik wzrostukeratynocytów(palifermin)wceluprofilaktykizapa- leniabłonśluzowychprzewodupokarmowego.

Wzwiązkuzwcześniejszymipowikłaniamipokonwencjo- nalnejchemioterapiiupacjentkizaplanowanochemioterapię zezredukowanąintensywnością,wgprotokołuzawierającego busulfan dożylny 3,2mg/kg/dobę (w dniach -12, -11, -10), melfalan70mg/kg/dobę(wdniach-10,-9),fludarabinę25mg/

m²/dobę(wdniach-9,-8,-7,-6,-5)orazglobulinęantytymo- cytarną(Thymoglobulin,Genzyme)8mg/kg/3doby(wdniach -3,-2,-1)[2].

Wdobie-8,pozrealizowaniupełnych4dnichemioterapii (w tym całejdawki busulfanu imelfalanu) uzyskanoinfor- mację o ciężkich powikłaniach mobilizacji komórek krwio- twórczych u dawcy, podtrzymaniu braku jego zgody na pobranie szpikukostnegoikoniecznościanulowaniaproce- durypobraniaodtegodawcy.

Zastosowany algorytm postępowania ratunkowego

Zaistniałąsytuacjęzakwalifikowanodopoważnych zdarzeń niepożądanych i natychmiastowo podjęto wielokierunkowe działaniaratująceżycie,obejmujące:

I. Wstrzymaniechemioterapiiwysokodawkowanej II. Powiadomieniekluczowychosóbiinstytucji:

1. KrajowyOśrodekDoboruDawcówSzpiku 2. Poltransplant

3. ZarządSzpitala

III. Wdrożenieprocedurw celuprzeprowadzeniatransplan- tacjiodinnegodawcy:

1. Uruchomienie wtrybiepilnymposzukiwanianowego niespokrewnionegodawcykomórekkrwiotwórczych a) zaplanowanie zwiększenie dawkowania globuliny

antytymocytarnej o 50%; z 8mg/kg/3 doby do 12mg/kg/4 doby w przypadku transplantacji od dawcyniespokrewnionegoczęściowozgodnego b) zaplanowaniepodania rituximabu375mg/m2/dobę

w dobie +5 w celu B-deplecji w przypadku trans- plantacji od dawcy niespokrewnionego częściowo zgodnego[3].

2. Uruchomieniewtrybiepilnymprzygotowańdotrans- plantacjioddawcyhaploidentycznego,jakoprocedury ratującej życie, gdzie jako dawczynię wytypowano matkępacjentki. W związku z tym podjęto następu- jąceczynności:

chemotherapyanddosageofATGhas beenincreasedby50%.ThePBSCapheresispro- cessfromhaploidenticaldonorwascancelled.Thetransplantationwasperformedwitha three-day delay in comparison to initially scheduled protocol. Conclusion:We believe thattheproposedalgorithmofrescueprocedures canfacilitatetheproceedings inthe case of donor hematopoietic cells disqualification directly prior to transplantation. It seems reasonable to propose a discussion on the implementation of procedures to reducethe risk ofsimilar events. To consideris typingfor eachpatient two potential donors, collection of material for transplantation before proceedingto transplantation andcollectionfromeachpatient'sownmaterialfortransplantationtotherescue.

©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

acta haematologicapolonica 45 (2014)370–373

371

a) przeprowadzenie badań kwalifikujących dawcy haploidentycznego

b) mobilizacja komórek krwiotwórczych u dawcy haploidentycznego(G-CSF10mg/kg/dobęprzez4dni) c) przygotowanie do separacji komórek krwiotwór-

czychoddawcyhaploidentycznego

d) zaplanowanie T-deplecji in vivo, potransplantacji, z wykorzystaniem cyklofosfamidu 50mg/kg/dobę w dobie +3, +4, w przypadku transplantacji od dawcyhaploidentycznego[4]

Wyniki zastosowanego postępowania ratunkowego

Wwyniku podjętychczynności,w ciągu4 dniwytypowano niespokrewnionego dawcę,płciżeńskiej, ze zgodnością 8/10 w zakresie układu HLA (niezgodność antygenowa w HLA C iallelicznaw HLA DQB1),zniezgodnością w zakresiegłów- nychgrupkrwi.Dawcapomyślnieprzeszedłbadaniakwalifi- kacyjneibyłgotowywtrybienatychmiastowymdomobiliza- cjiiseparacjikomórekkrwiotwórczych.

Dorozważeniapoddanowdrożeniejednejztrzechproce- dur:

1. Zaakceptowaniewytypowanegoczęściowozgodnego(8/10) dawcyniespokrewnionego.

2. Kontynuowanieposzukiwańzgodnego dawcyniespokrew- nionego. Otrzymano informację z krajowego Ośrodka DoboruDawców Szpiku o wysokimprawdopodobieństwie braku zgodnego (10/10) dawcy niespokrewnionego oraz okilkupotencjalnychzgodnych(9/10)dawcachniespokrew- nionych,uktórychistniałajeszczekoniecznośćprzeprowa- dzeniabadańkwalifikujących(trwającychconajmniejkilka tygodni).Wzwiązkuztymproceduramobilizacjiiseparacji komórekkrwiotwórczychzostałabyznacznieopóźniona.

3. Przeprowadzenietransplantacji ratującej życie oddawcy haploidentycznego.

Po przeanalizowaniu aktualnej sytuacji zdecydowano owdrożeniupierwszejzzaproponowanychopcji,polegającej nazaakceptowaniuwytypowanegoczęściowozgodnego(8/10) dawcy niespokrewnionego. Dawcę bez powikłań poddano mobilizacjiiseparacjikomórekkrwiotwórczych.Upacjentki, po trzech dniach przerwy, kontynuowano chemioterapię, zwiększonodawkęglubuliny antytymocytarnej orazpodano rituximab pięć dni po przeszczepieniu (w celu profilaktyki GVHD i reaktywacji EBV-DNA). Odstąpiono od separacji komórekkrwiotwórczychoddawcyhaploidentycznego.

Transplantację przeprowadzono z 3-dniowym opóźnie- niem w stosunku dopierwotnego terminu. Przebieg okresu poprzeszczepowego powikłany przedłużającą się pancytope- nią,ciężkimzapaleniemśluzówekjamyustnej,ostrąchorobą przeszczep-przeciwko-gospodarzowi, reaktywacją zakażenia CMV, EBV oraz krwotocznym zapaleniem pęcherza moczo- wego o etiologii BKV. Aktualnie pacjentka jest 150 dni po przeszczepieniu,w dobrymstanieogólnym,otrzymujestop- niowo redukowane leczenie immunosupresyjne z powodu przewlekłejchorobyprzeszczep-przeciwko-gospodarzowioraz rituximab jako leczeniewyprzedzające potransplantacyjnego zespołulimfoproliferacyjnegooetiologiiEBV.

Omówienie

Przeszczepianie komórekkrwiotwórczychjestmetodąlecze- niawieluchoróbukładukrwiotwórczego,zarównonowotwo- rowych,jakinienowotworowych,atakżechoróbdotyczących innych układów. Jestonoproponowane zazwyczajw sytua- cjach, gdy inne metody terapeutyczne zawodzą lub dają gorsze wyniki leczenia. Źródłem komórek krwiotwórczych może być szpik kostny, krew obwodowa lub krew pępowi- nowa. Mogą być to własne komórki krwiotwórcze, a także pobrane od dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego [5, 6]. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych od dawcy niespokrewnionego opiera się nadobrowolnościianonimo- wości dawców. Powodzenie procedury przeszczepienia zależy,pozawzględamimedycznymi,odbardzodobrejkoor- dynacjimiędzyróżnymiinstytucjamiorazosobamizajmują- cymi się przeszczepianiem komórek krwiotwórczych i jest przykłademwspaniałejwspółpracymiędzynarodowej.

Przedstawiony przez nas opis przypadku, w którym nastąpiło wstrzymanie pobrania komórek krwiotwórczych oddawcywmomenciepodaniabiorcychemioterapiiwyso- kodawkowanej zdarza się sporadycznie. Nie znaleziono w piśmiennictwieopisanychpodobnychprzypadków.Zaist- niała sytuacjastwarzała bezpośrednie zagrożenie dla życia pacjentki i wymagała podjęcia w trybie natychmiastowym działańratującychżycie.

Zaproponowanewnaszejpracyprocedury,jakprzeszcze- pieniekomórekkrwiotwórczychoddawcyhaploidentycznego zT-deplecjąinvivo,przeszczepieniekomórekkrwiotwórczych od dawcy częściowo niezgodnego, są znane i stosowane whematoonkologii[7–9].Jednakbiorącpoduwagęsporadycz- ność tegotypu zdarzeń, stopień zagrożenia, jakiestwarzają, koniecznośćwdrożeniatychprocedurniezwłoczniepozaist- nieniu zdarzenia oraz kilkudniowy czas na ich realizację, uznaliśmy za celowe opracowanie algorytmu postępowania ratunkowego, w przypadku dyskwalifikacji dawcy komórek krwiotwórczych w czasiestosowaniaubiorcy chemioterapii wysokodawkowanejdoprzeszczepienia.

Uopisanejprzeznaspacjentki,w wynikuzastosowanego algorytmu postępowania ratunkowego, w ciągu kilku dni przygotowano doseparacji komórekkrwiotwórczychhaploi- dentycznegodawcę,wytypowanonowegoniespokrewnionego częściowoniezgodnego(8/10)dawcęorazotrzymanoinforma- cję o potencjalnych zgodnych (9/10) dawcach. Biorąc pod uwagę ograniczenia czasowe, dostępność i przeprowadzone badaniakwalifikującedawcy,podjęliśmydecyzjęozaakcepto- waniudawcyczęściowoniezgodnego.

Napodstawieanalizyzaistniałejsytuacjimożnabypodjąć dyskusjęnadmożliwościąwprowadzeniaw ośrodkachprze- szczepowychprocedurpostępowaniawprzypadkudyskwali- fikacji dawcy w trakcie wysokodawkowanej chemioterapii.

Możnarozważyćpobieranieukażdegopacjenta,przedrozpo- częciemproceduryprzeszczepiania,szpikukostnegodoprze- szczepienia naratunek.Innąmożliwością jestwytypowanie dwóch dawcówi pozostawienie jednegoz nichjako dawcę rezerwowego lub pobieranie komórek krwiotwórczych od dawcy przed rozpoczęciem procedury przeszczepiania iprzechowanieichwodpowiednichwarunkach.Każdaztych procedur ma duże ograniczenia. Mogą one być związane acta haematologicapolonica 45 (2014) 370–373

372

z koniecznością poddawania każdego biorcy dodatkowym proceduromzabiegowym oraz z ponoszeniem dodatkowych kosztów.Ocenakoniecznościwprowadzeniatakichdodatko- wychprocedurwymagadalszychkonsultacji.

Wnioski

Uważamy,żewprzypadkuzaistnieniapodobnegozdarzenia, polegającego na dyskwalifikacji dawcy komórek krwiotwór- czychwtrakciepodawaniapacjentowichemioterapiiwysoko- dawkowanej,zaproponowanyprzeznasalgorytmpostępowa- niaratunkowegomożebyćpomocnywpodjęciuiwdrożeniu odpowiednichprocedurwceluratowaniażyciapacjenta.

Wkład autorów/Authors' contributions

AK – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, przygotowaniepracyipiśmiennictwa.JS–koncepcjapracy, interpretacjadanych,przygotowanieparcy ipiśmiennictwa.

NB,RD,KC,MP,MW–interpretacjadanych.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] LjungmanP,BregniM,BruneM,etal.Allogeneic andautologoustransplantationforhaematological diseases,solidtumorsandimmunedisorders:Current practiceinEurope2009.BoneMarrowTransplant 2010;45:219–234.

[2] KobosR,SteinherzPG,KernanN,etal.Allogeneic hematopoieticstemcelltransplantationforpediatric patientswithtreatment-relatedmyelodysplasticsyndrome oracutemyelogenousleukemia.BiolBloodMarrow Transplant2012;18:473–492.

[3] DominiettoA,TedoneE,SoraccoM,etal.InvivoB-cell depletionwithrituximabforalternativedonorhemopoietic SCT.BoneMarrowTransplant2012;47:101–106.

[4] KasamonYL,LuznikL,LeffellMS,etal.Nonmyeloablative HLA-haploidenticalbonemarrowtransplantationwithhigh- doseposttransplantationcyclophosphamide:effectofHLA disparityonoutcome.BiolBloodMarrowTransplant 2010;16:482–489.

[5] GratwohlH,BaldomeroH,AljurfM,etal.Hematopoietic stemcelltransplantation.Aglobalperspective.JAMA 2010;303:1617–1624.

[6] BaldomeroH,GratwohlM,GratwohlA,etal.TheEBMT activitysurvey2009:Trendsoverthepast5years.Bone MarrowTransplant2011;46:485–501.

[7] LuznikL,O'DonnellPV,SymonsHJ,etal.HLA-haploidentical bonemarrowtransplantationforhematologicmalignancies usingnonmyeloablativeconditioningandhigh-dose posttransplantationcyclophosphamide.BiolBloodMarrow Transplant2008;14:641–650.

[8] WahadnehAM,DahmanHA,AbuShukearME,etal.

Mismatchedrelatedhematopoieticstemcelltransplantation inprimaryimmunodeficiency.KidneyDisTransp

2013;24:1137–1147.

[9] MikulskaM,RaiolaAM,BrunoB,etal.Riskfactors forinvasiveaspergillosisandrelatedmortalityin recipientsofallogeneicSCTfromalternativedonors:an analysisof306patients.BoneMarrowTransplant 2009;44:361–370.

acta haematologicapolonica 45 (2014)370–373

373