Środki ochrony roślin

Szereg zanieczyszczeń środowiskowych zwią­

zanych z nadmiernym stosowaniem syntetycznych środków ochrony roślin ma również wpływ na in­

dukowanie zaburzeń metabolicznych i zwiększoną zapadalność na cukrzycę. W USA wykazano zwią­

zek między zapadalnością na cukrzycę a obszarem geograficznym o istotnym znaczeniu dla krajowej produkcji syntetycznych związków organicznych.

Szczególne znaczenie mają dioksyny i inne trwałe zanieczyszczenia organiczne (persistent organic pollutants, POP), takie jak: polichlorowane bifeny­

le (polychlorinated biphenyls; PCB), 1,1­dichlo­

ro­2,2­bis­(p­chlorofenylo)­etylen (dichlorodi-phenyldichloroethylene; DDE) – główny produkt degradacji pestycydów, dichlorodifenylotrichlo­

roetan (dichlorodiphenyltrichloroethane, DDT), heksachlorobenzen (hexachlorobenze, HCB) i hek­

sachlorocykloheksan (hexachlorocyclohexanes, HCH). Są one potencjalnymi czynnikami hiper­

glikemii i ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, gdyż działając przez różne mechanizmy, mogą powodo­

wać zaburzenia hormonalne. Zostały one określone przez Agencję Ochrony Środowiska (Environmen-tal Protection Agency, EPA) jako tzw. zaburza­

cze endokrynne (endocrine disrupting chemicals, EDC), czyli egzogenne substancje chemiczne po­

wodujące zaburzenia gospodarki hormonalnej po­

przez wpływ na syntezę, uwalnianie, transport, metabolizm, działanie, wiązanie lub eliminację na­

turalnych hormonów w organizmie odpowiedzial­

nych za reprodukcję, rozwój i utrzymanie home­

ostazy. Wiele z nich, jak np. bisfenol A, zostały wycofane z użycia w większości krajów zachod­

nich już w latach 1970–1980, co znacząco zmniej­

szyło ich stężenie w środowisku. Nadal jednak są one wykrywane u ludzi, zwłaszcza u osób oty­

łych wcześniej narażonych na te związki. Jako me­

chanizm ich toksycznego działania wskazuje się uszkodzenie komórek beta trzustki poprzez różne szlaki pośrednie. Należą do nich: aktywacja eks­

presji czynnika martwicy nowotworów alfa (tu-mor necrosis factor alpha, TNFa) i cykoloksyge­

nazy 2 (COX­2), aktywacja szlaku reakcji zapalnej, obniżenie ekspresji transportera glukozy 2 (glu-cose transporter 2, GLUT2), wpływ na aktyw­

ność enzymów glukoneogenezy, nasilenie mito­

chondrialnego wytwarzania wolnych rodników (stymulacja cyklu Krebsa i oksydacyjnej fosforyla­

cji), stymulacja syntazy tlenku azotu, upośledzenie

systemów antyoksydacyjnych mitochondriów – m.in. zaburzenie stosunku glutationu utlenione­

go do zredukowanego (GSSG/GSH), zaburzenie syntezy ATP i ATPzależnych kanałów jonowych, zaburzenia szlaków sygnałowych przekaźnictwa wewnątrzkomórkowgo oraz metabolizmu tkan­

ki tłuszczowej [35]. Wpływ ksenobiotyków środo­

wiskowych na rozwój cukrzycy potwierdzają ba­

dania przeprowadzone w populacji Tajwańskiej (1449 osób zamieszkałych w pobliżu opuszczo­

nych fabryk pentachlorofenolu i chlorków metali alkalicznych), w których wykazano związek mię­

dzy trwałymi zanieczyszczeniami organicznymi (halogenopochodne dibenzo­p­dioksyn oraz di­

benzofuranu) a wzrostem ryzyka rozwoju insuli­

nooporności. Badania te potwierdziły także wpływ rtęci na nasilenie hiperglikemii oraz wykazały sil­

niejsze indukowanie zaburzeń glikemicznych po­

przez łączne działanie tych związków (pochodne dioksanu i rtęć) [36].

Stwierdzono również zależność między pesty­

cydami fosforoorganicznymi a rozwojem insuli­

nooporności i T2DM. Bezpośrednie ich działanie

wynika z indukowania hiperglikemii przez sty­

mulację glikogenolizy i glukoneogenezy, nasilenie powstawania AGE i wtórne uszkadzanie komórek beta trzustki. Dalszy molekularny mechanizm ich działania wynika z toksyczności metabolitów tych związków, uszkadzających zwłaszcza komórki beta trzustki oraz innych tkanek. Następstwem jest na­

silenie OS i indukcja syntezy cytokin prozapalnych.

Dochodzi do aktywacji kompleksu podjednostki beta kinazy inhibitora jądrowego czynnika κB (in-hibitor of nuclear factor kappa-B kinase subu-nit beta, IKK­β) i tego czynnika (IKK­β/NF­κB) oraz N­terminalnej kinazy białka c­Jun, które hamują fosforylację substratu­1 receptora insu­

liny (insulin receptor substrate 1, IRS­1), cze­

go efektem końcowym jest rozwój insulinoopor­

ności [37]. Badania NHANES (The National Health and Examination Survey) populacji amerykańskiej potwierdzają również udział chlorowanych POP w indukowaniu hiperglikemii, zespołu metabolicz­

nego i rozwoju cukrzycy. Jest to mieszanina kilku­

set substancji chemicznych o podobnych właści­

wościach (zwiększona oporność na biodegradację

Rycina 2. Schemat przedstawiający czynniki indukujące i/lub nasilające hiperglikemię i glukotoksyczność

i kumulacja w tkance tłuszczowej). Jako „zaburza­

cze endokrynne” związki te dysregulują metabo­

lizm lipi dów i węglowodanów w tkance tłuszczo­

wej. Oprócz chlorowanych POP badania NHANES dotyczyły również dioksyn, furanów, PCB, chlo­

roorganicznych pestycydów i innych subklas POP.

Przebadano ponadto bromowane środki zmniejsza­

jące palność (brominated flame retardants, BFRs) oraz polibromowane etery difenylowe (polybromi-nated diphenyl ethers, PBDEs) [38]. W badaniach przeprowadzonych na szczurach eksponowanych na działanie parationu (związek fosforoorganicz­

ny wchodzący w skład środków owadobójczych) stwierdzono wzrost stężenia glukozy we krwi zwie­

rząt (od 15 do 33%), co świadczy o możliwości in­

dukowania hiperglikemii i toksycznym działaniu na komórki [39].

Na rycinie 2 przedstawiono czynniki mogące indukować i/lub nasilać hiperglikemię i glukotok­

syczność.

Podsumowanie

Na toksyczne działanie ponadfizjologicznych stężeń glukozy szczególnie podatne są komórki beta Langerhansa wysp trzustki, co związane jest z ich stosunkowo niską, w porównaniu do innych komórek, wydolnością systemów obrony anty­

oksydacyjnej i mechanizmów naprawczych. Stres oksydacyjny, zwiększone stężenie wolnych kwa­

sów tłuszczowych oraz stan zapalny współistnie­

jący często z hiperglikemią są istotnymi elementa­

mi w glukotoksycznym uszkodzeniu komórek beta trzustki. Dokonany przegląd aktualnej literatury wskazuje na mnogość i różnorodność czynników endo­ i egzogennych, które mogą zarówno indu­

kować, jak i w znaczący sposób nasilać hipergli­

kemię oraz glukotoksyczność i na tej drodze przy­

czyniać się do wzrostu zapadalności na cukrzycę.

Szczególną uwagę zwracają ksenobiotyki środo­

wiskowe, takie jak: jony metali i środki ochrony roślin, których obecność jest istotnym lecz nie­

docenianym czynnikiem hiperglikemii i glukotok­

syczności. Należy również zwrócić uwagę na nie­

właściwe nawyki żywieniowe oraz niektóre stany chorobowe mogące indukować lub pogłębiać za­

burzenia węglowodanowo­lipidowe. Znajomość przedstawionych w pracy czynników oraz mecha­

nizmów ich działania umożliwi wprowadzenie od­

powiednich działań prewencyjnych i terapeutycz­

nych, a wzrost świadomości ich istnienia pozwoli na ograniczenie skali problemu glukotoksyczne­

go uszkodzenia komórek beta trzustki induko­

wanego hiperlikemią oraz podniesie jakość opie­

ki nad pacjentem.

Otrzymano: 2016.11.08 · Zaakceptowano: 2016.11.28

Piśmiennictwo

1. IDF Diabetes ATLAS Sixth edition 2014. Internet. Available from:

http://www.idf.org/sites/default/files/Atlas­poster­2014_EN.pdf [cited 2016 July 6^th].

2. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczą­

ce postępowania u chorych na cukrzycę 2015. Diabetol. Klin. 2015;

4(suppl. A). Available from: http://czasopisma.viamedica.pl/dk/ar­

ticle/view/41372/28316 [cited 2016 July 6^th].

3. DeFronzo R.A.: From the triumvirate to the „ominous octet”, a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009, 589(4): 773–795.

4. Bensellam M., Laybutt D.R., Jonas J.C.: The molecular mechanisms of pancreatic β­cell glucotoxicity: recent findings and future research directions. Mol. Cell. Endocrinol. 2012, 364(1­2): 1–27.

5. Carrera Boada C.A., Martínez­Moreno J.M.: Pathophysiology of dia­

betes mellitus type 2: beyond the duo insulin resistance­secretion deficit. Nutr. Hosp. 2013, 28(suppl. 2): 78–87.

6. Gehrmann W., Elsner M., Lenzen S.: Role of metabolically generated reactive oxygen species for lipotoxicity in pancreatic β­cells. Diabe­

tes Obes. Metab. 2010, 12(suppl. 2): 149–158.

7. Marchetti P., Bugliani M., Boggi U., Masini M., Marselli L.: The pan­

creatic beta cells in human type 2 diabetes. Adv. Exp. Med. Biol.

2012, 771: 288–309.

8. Kim J.W., Yoon K.H.: Glucolipotoxicity in Pancreatic β­Cells. Diabe­

tes Metab. J. 2011, 35(5): 444–450.

9. Cernea S., Dobreanu M.: Diabetes and beta cell function: from mecha­

nisms to evaluation and clinical implications. Biochem. Med. 2013, 23(3): 266–280.

10. Piwowar A., Żurawska­Płaksej E.: Diabetes mellitus. In: Dichi I., Bre­

ganó J.W., Simão A.N.C., Cecchini R. Role of oxidative stress in chro­

nic diseases. Boca Raton FL: CRC Press 2014: 162–184.

11. Russo G.T., Giorda C.B., Cercone S., Nicolucci A., Cucinotta D.: Fac­

tors associated with beta­cell dysfunction in type 2 diabetes: the BE­

TADECLINE study. PLoS One 2014, 9(10): e109702.

12. Cnop M., Welsh N., Jonas J.C. Jörns A., Lenzen S., Eizirik D.L.: Me­

chanisms of pancreatic beta­cell death in type 1 and type 2 diabe­

tes: many differences, few similarities. Diabetes 2005, 54(suppl. 2):

S97–107.

13. Arunachalam S., Tirupathi Pichiah P.B., Achiraman S.: Doxorubicin treatment inhibits PPARγ and may induce lipotoxicity by mimicking a type 2 diabetes­like condition in rodent models. FEBS Lett. 2013, 587(2): 105–110.

14. Rao X., Zhong J., Sun Q.: The heterogenic properties of monocytes/

macrophages and neutrophils in inflammatory response in diabetes.

Life Sci. 2014, 116(2): 59–66.

15. Thayer K.A., Heindel J.J., Bucher J.R., Gallo M.A.: Role of environ­

mental chemicals in diabetes and obesity: a National Toxicology Pro­

gram workshop review. Environ. Health Perspect. 2012, 120(6):

779–789.

16. Balazard F., Le Fur S., Valtat S., Valleron A.J., Bougnères P.: Asso­

ciation of environmental markers with childhood type 1 diabe­

tes mellitus revealed by a longquestionnaire on early life exposu­

res and lifestyle in a case­control study. BMC Public Health 2016, 16(1): 1021.

17. Das S.L., Singh P.P., Phillips A.R., Murphy R., Windsor J.A., Petrov M.S.: Newly diagnosed diabetes mellitus after acute pancreatitis:

a systematic review and meta­analysis. Gut 2014, 63(5): 818–831.

18. Shimmmomura T., Wakabayashi I.: Association between alcohol con­

sumption and glycemic status in middle­aged women. Can. J. Diabe­

tes 2015, 39(6): 502–506.

19. Andersen S.K., Gjedsted J., Christiansen C., Tonnesen E.: The roles of insulin and hyperglycemia in sepsis pathogenesis. J. Leukoc. Biol.

2004, 75(3): 413–421.

20. Zhu Y., Hu Y., Huang T., Zhang Y., Li Z., Luo C., Luo Y., Yuan H., Hisa­

tome I., Yamamoto T., Cheng J.: High uric acid directly inhibits insu­

lin signalling and induces insulin resistance. Biochem. Biophys. Res.

Commun. 2014, 447(4): 707–714.

21. Brands M., Swat M., Lammers N.M.: Effects of a hypercaloric diet on β­cell responsivity in lean healthy men. Clin. Endocrinol. 2013, 78(2): 217–225.

22. de Courten B., de Courten M.P., Schalkwijk C., Walker K.Z., Forbes J.G.: Dietary advanced glycation end products consumption as a di­

rect modulator of insulin sensitivity in overweight humans: a study protocol for a double­blind, randomized, two period cross­over trial.

JMIR Res. Protoc. 2015, 4(3): e93.

23. Warwas M., Piwowar A., Kopiec G. Zaawansowane produkty glika­

cji (AGE) w organizmie ­ powstawanie, losy, interakcja z receptora­

mi i jej następstwa. Farm Pol 2010, 66(8): 585–590.

24. Szumska M., Wielkoszyński T., Malcher I., Woźniak K., Młynarczk R., Orkisz W., Tyrpie K.: Końcowe produkty zaawansowanej glikacji

(AGEs) a palenie tytoniu i nawyki żywieniowe w grupie młodych osób dorosłych. Przegl. Lek. 2011, 68(10): 746–750.

25. Orzeł D., Biernat J.: Furan i akrylamid w żywności. Bromat. Chem.

Toksykol. 2011, 44(3): 225–232.

26. Marchewka Z., Grzebinoga A.: Substancje chemiczne – czynniki ryzy­

ka nefropatii cukrzycowej. Postepy Hig. Med. Dosw. 2009, 63: 592–

597.

27. Ettinger A.S., Bovet P., Plange­Rhule J., Forrester T.E., Lambert E.V., Lupoli N., Shine J., Dugas L.R., Shoham D., Durazo­Arvizu R.A., Co­

oper R.S., Luke A.: Distribution of metals exposure and associations with cardiometabolic risk factors in the “Modeling the Epidemiolo­

gic Transition Study”. Environ. Health 2014, 13: 90.

28. Eom S., Choi S.H., Ahn S.J., Kim D.K., Kim D.W., Lim J.A., Choi B.S., Shin H.J. i wsp.: Reference levels of blood mercury and association with metabolic syndrome in Korean adults. Int. Arch. Occup. Envi­

ron. Health 2014, 87(5): 501–513.

29. Chen K.L., Liu S.H., Su C.C., Yen C.C., Yang C.Y., Lee K.I., Tang F.C., Chen Y.W., Lu T.H., Su Y.C., Huang C.F.: Mercuric compounds indu­

ce pancreatic islets dysfunction and apoptosis in vivo. Int. J. Mol. Sci.

2012, 13(10): 12349–12366.

30. Chang K.C., Hsu C.C., Liu S.H., Su C.C., Yen C.C., Lee M.J., Chen K.L., Ho T.J., Hung D.Z., Wu C.C., Lu T.H., Su Y.C., Chen Y.W., Huang C.F.:

Cadmium induces apoptosis in pancreatic β­cells through a mito­

chondria­dependend pathway: the role of oxidative stress­mediated c­Jun N­terminal kinase activation. PLoS One 2013, 8(2): e54374.

31. Moon S.S.: Association of lead, mercury and cadmium with diabetes in the Korean population: The Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) 2009­2010. Diabet. Med. 2013, 30(4): e143–e148.

32. Navas­Acien A., Silbergeld E.K., Streeter R.A., Clark J.M., Burke T.A., Guallar E.: Arsenic exposure and type 2 diabetes: a systematic review of the experimental and epidemiological evidence. Environ. Health.

Perspect. 2006, 114(5): 641–648.

33. Tseng C.H.: The potential biological mechanisms of arsenic­induced diabetes mellitus. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004, 197(2): 67–83.

34. Brzozowski I., Bojar I.: Stężenie pierwiastków (cynku, miedzi i sele­

nu) biorących udział w reakcjach stresu oksydacyjnego u pacjentek ciążą powikłaną cukrzycą typu I. Eur. J. Med. Technol. 2014, 4(5):

55–65.

35. De Tata V.: Association of dioxin and other persistent organic pollu­

tants (POPs) with diabetes: epidemiological evidence and new me­

chanisms of beta cell dysfunction. Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(5): 7787–

7811.

36. Chang J.W., Chen H.L., Su H.J. Liao P.C., Guo H.R., Lee C.C.: Simul­

taneous exposure of non­diabetics to high levels of dioxins and mer­

cury increases their risk of insulin resistance. J. Hazard. Mater. 2011, 185(2­3): 749–755.

37. Lasram M.M., Dhouib I.B., Annabi A., El Fazaa S., Gharbi N.: A review on the molecular mechanisms involved in insulin resistance induced by organophosphorus pesticides. Toxicology 2014, 322: 1–13.

38. Lim J.S., Lee D.H., Jacobs D.R. Jr.: Association of brominated flame retardants with diabetes and metabolic syndrome in the U.S. popu­

lation, 2003­2004. Diabetes Care 2008, 31(9): 1802–1807.

39. Liu J., Gupta R.C., Goad J.T., Karanth S., Pope C.: Modulation of pa­

rathion toxicity by glucose feeding: Is nitric oxide involved? Toxicol.

Appl. Pharmacol. 2007, 219(2­3): 106–113.

sercowo­naczyniowego współistniejących z cu­

krzycą są inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA, angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI).

Mechanizm ich działania hipotensyjnego polega na zmniejszeniu stężenia angiotensyny II w następ­

stwie zablokowania przemiany angiotensyny I, co powoduje ustąpienie skurczu naczyń krwionośnych wywołanego przez ten peptyd. Ponadto odpowiada­

ją one za hamowanie degradacji bradykininy. Dzię­

ki zwiększeniu jej aktywności następuje wzrost stę­

żenia tlenku azotu oraz prostacykliny, obniża się stężenie fibrynogenu, wzrasta działanie antyagre­

gacyjne. IKA zmniejszają wydzielanie aldostero­

nu oraz przeciwdziałają pobudzeniu aktywności układu współczulnego. Dzięki tym wielokierunko­

wym wpływom na procesy patofizjologiczne wy­

wierają one korzystny wpływ na serce, nerki oraz śródbłonek naczyń krwionośnych. Leki te charak­

teryzują się również potencjalnym antydiabetogen­

nym działaniem. Są one odpowiedzialne za wtórny wzrost sekrecji insuliny, towarzyszący zmniejsze­

niu wydalania potasu w wyniku hamowania osi renina­angiotensyna­aldosteron. Zwiększają tak­

że wrażliwość na insulinę poprzez działanie wazo­

dilatacyjne i wzrost przepływu krwi przez mięśnie szkieletowe. Ich znaczenie w terapii chorych na cu­

krzycę jest znane od czasu ogłoszenia wyników ba­

dania HOPE (Heart Outcomes Prevention Evalu-ation Study) [5–11].

Wykorzystanie pełnego potencjału terapeutycz­

nego tych leków wymaga jednak stosowania w od­

powiednich dawkach i odstępach czasu, co nie za­

wsze jest możliwe ze względu na obserwowane działania niepożądane. Monitorowanie powikłań polekowych pozwala nie tylko na zidentyfikowanie jakościowych reakcji niepożądanych, ale także na

C

horoby układu sercowo­naczyniowego sta­

nowią szczególne zagrożenie dla chorych na cukrzycę. Przyczyną są czynniki ryzyka swoiste dla obu wymienionych stanów patologicznych, do których m.in. należą: hiperglikemia, wpływają­

ca na śródbłonek naczyń i powodująca nadciśnie­

nie tętnicze, ponadto hiperinsulinemia, insulino­

oporność i trombofilia cukrzycowa. U pacjentów z cukrzycą częściej obserwuje się niewydolność serca, nerek, zawał serca czy udar mózgu. Nieste­

ty ze względu na różnorodność objawów nierzad­

ko czas rozpoczęcia prawidłowego leczenia jest opóźniony [1–4].

Jedną z podstawowych grup leków o ko­

rzystnym działaniu w terapii chorób układu Severity of ADR of ACEI in diabetes patients · The aim of our study was observation of ADR in 78 treted IKA. Mentioned patients were with other diseases, like: coronary diseases, atherosclerosis, hyperlipidemia.

Our study were based on results of questionary with many questions.

The occurance of ADR after IKA treating were in 19 patients (24,36%).

Analysis of mentioned ADR not demonstrated any increased risk of diseases ofcardiovascular system.

We observe the most of ADR of IKA: dry cough and decreasing of hypertermia in our stydied patients. Patients severityof the described symptoms as noticeable reduction in quality of life. No patients discontinued of administration of IKA.

A small percentage of patients ADR after IKA treatment showed to health care workers is cauced of continuation of educational activity, pharmacovigilance and safety of pharmacotherapy.

Keywords: diabetes, inhibitors of konvertaze angiotensine (IKA), adverse drug reactions (ADR).

© Farm Pol, 2017, 73 (2): 124–128

W dokumencie [2017/Nr 2] Nr 2/2017 (pełna wersja) (Stron 50-54)