[2017/Nr 2] Nr 2/2017 (pełna wersja)

(1)

tom 73 · nr 2 rok 2017 luty issn 0014‑8261

„Farmacja Polska” ukazuje się raz w miesiącu. Pre

numeratorami czasopisma są farmaceuci, apte

ki ogólnodostępne i szpitalne, hurtownie farma

ceutyczne, producenci środków farmaceutycznych i materiałów medycznych. Pismo dociera też do sa

morządu aptekarskiego, Naczelnej Izby Lekarskiej, okręgowych izb lekarskich, lekarzy wojewódzkich oraz niektórych bibliotek.

Cena prenumeraty krajowej na rok 2017 wynosi 233,10 zł (w tym 5% VAT), zagranicznej – 200 USD.

Emeryci – członkowie Polskiego Towarzystwa Far

maceutycznego otrzymują zniżkę 50%, toteż na blankiecie wpłaty należy podać numer emerytury.

W dziale finansowym PTFarm można nabywać po

jedyncze zeszyty czasopisma. Prenumeratę należy opłacać w dowolnym banku lub urzędzie poczto

wym na rachunek bankowy:

Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne

Millennium SA 29 1160 2202 0000 0000 2770 0281

„Farmacja Polska” zamieszcza płatne reklamy.

Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń.

Redakcja nie zwraca niezamówionych materiałów.

Prezentowane przez autorów prace są wyrazem ich poglądów naukowych i redakcja nie ponosi za nie odpowiedzialności.

„Farmacja Polska” jest indeksowana w Chemi

cal Abstracts, Analytical Abstracts, Biochemical Abstracts, International Pharmaceuticals Abstracts i EMBASE (Excerpta Medica).

Czasopismo jest także indeksowane w Index Copernicus (ICV = 34,80) oraz umieszczone na liś

cie czasopism punktowanych Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (8 pkt).

WSZELKIE PRAWA ZASTRZEŻONE

dr hab. Iwona Arabas (Warszawa), dr Lucyna Bułaś (Sosnowiec),

prof. dr hab. Zbigniew Fijałek (Warszawa), prof. dr hab. Barbara Filipek (Kraków), dr Katarzyna Hanisz (Łódź),

prof. dr hab. Renata Jachowicz (Kraków), prof. dr hab. Roman Kaliszan (Gdańsk), prof. dr hab. Elżbieta MikiciukOlasik,

prof. dr hab. Miguel das Neves Afonso Cavaco (Lisbona, Portugalia), mgr Zbigniew Niewójt (Warszawa),

prof. dr hab. Krystyna Olczyk (Sosnowiec), prof. dr hab. Daria OrszulakMichalak (Łódź), prof. dr hab. Jan Pachecka (Warszawa), prof. dr hab. Janusz Pluta (Wrocław), prof. dr hab. Wiesław Sawicki (Gdańsk), dr hab. Agnieszka Skowron (Kraków), prof. dr hab. Małgorzata Sznitowska, prof. Lidia Tajber (Dublin, Irlandia), dr Elwira Telejko (Białystok),

prof. dr hab. Marek Wesołowski (Gdańsk), prof. dr hab. Anna WielaHojeńska,

prof. dr hab. Witold Wieniawski (Warszawa), dr hab. Katarzyna Winnicka (Białystok),

prof. dr hab. Andriy Zimenkovsky (Lwów, Ukraina), dr hab. Agnieszka Zimmermann

REDAKCJA

Redaktor naczelny: dr hab. Bożena Karolewicz Redaktor statystyczny: dr Dominik Marciniak Redaktor techniczny: Joanna Czarnecka Korekta: Izabela Pranga

ADRES REDAKCJI

00238 Warszawa, ul. Długa 16, tel. 22 831 02 41 w. 12 WYDAWCA

Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne

Dział Wydawnictw – Redaktor prowadzący: Hanna Plata 00238 Warszawa, ul. Długa 16

tel./faks 22 635 84 43 tel. 22 831 02 41 w. 15

Kolportaż: tel. 22 831 79 63 w. 19, 20

email: wydawnictwa@ptfarm.pl, zamowienia@ptfarm.pl Adres dla autorów: redakcja@ptfarm.pl

Strona PTFarm w Internecie: http://www.ptfarm.pl

ISSN 00148261

Skład i łamanie: Joanna Czarnecka

Druk: Oficyna WydawniczoPoligraficzna Zygmunt Siemieniak, Ząbki, tel. 22 781 51 02, faks 22 398 78 15, www.siemieniak.pl Nakład: 3500 egz.

Printed on acidfree paper.

(2)

tom 73 · nr 2 rok 2017 luty issn 0014‑8261

Spis treści

73 praca oryginalna · technologia postaci leku · Ocena morfologii mikrosfer zawierających kwas acetylosalicylowy uzyskanych w procesie suszenia rozpyłowego

Beata Sarecka-Hujar, Aleksandra Wadelik, Aneta Ostróżka-Cieślik, Andrzej Jankowski, Radosław Balwierz, Anna Banyś, Dominik Marciniak, Janusz Pluta

79 praca oryginalna · technologia postaci leku · Badanie stabilności recepturowej formy leku zawierającej hydrochlorotiazyd do stosowania u pacjentów pediatrycznych

Beata Welk-Piela, Andrzej Stańczak

84 praca oryginalna · farmacja społeczna · Leki sfałszowane w opinii pacjentów polskich aptek – jednoośrodkowe badanie pilotażowe

Emilia Szyling, Damian Świeczkowski, Urszula Włodarczak, Miłosz J. Jaguszewski, Jerzy Krysiński, Piotr Merks

92 terapia i leki · Postępy w farmakogenomice nerek i nowe perspektywy diagnostyczno-terapeutyczne w przewlekłej chorobie nerek

Anna Ziegler, Wiktor Krawczyk, Robert Derbiszewski, Robert Golonka, Małgorzata Mazurek-Mochol, Bolesław Banach

97 praca oryginalna · analiza farmaceutyczna · Zastosowanie TLC i densytometrii do ilościowego oznaczania paracetamolu i kofeiny w złożonym preparacie farmaceutycznym

Małgorzata Dołowy, Alina Pyka-Pająk

Farmacja po dyplomie

105 terapia i leki · Leki jako czynniki ryzyka rozwoju hiperglikemii oraz mechanizmy ich działania diabetogennego

Zofia Marchewka, Kamil Guzy, Anna Rorbach-Dolata, Agnieszka Piwowar 115 toksykologia farmaceutyczna · Udział czynników endo-

i egzogennych w indukowaniu hiperglikemii i glukotoksyczności – istotny problem XXI wieku w opiece nad pacjentem

Anna Rorbach-Dolata, Zofia Marchewka, Michał Stanek, Agnieszka Piwowar

124 farmakologia kliniczna · Ocena bezpieczeństwa terapii inhibitorami konwertazy angiotensyny u chorych na cukrzycę

Piotr Milejski, Kamila Stasyszyn

129 analiza famraceutyczna · Zastosowanie spektroskopii

magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) w fazie stałej w farmacji Dariusz Maciej Pisklak, Łukasz Szeleszczuk, Monika Zielińska-Pisklak

Wstęp

Opracowanie postaci leku o przedłużonym i/

lub docelowym uwalnianiu substancji leczniczej w organizmie pacjenta jest jednym z najważniej

szych osiągnięć współczesnej terapii. Preparaty te umożliwiają stopniowe uwalnianie odpowied

nich ilości leku w określonym czasie, w odróżnie

niu od konwencjonalnego postępowania terapeu

tycznego, w którym substancja lecznicza uwalnia się z postaci leku, rozpuszcza w otaczającym pły

nie ustrojowym, a następnie wchłania do krąże

nia ogólnego [1]. Powoduje to najczęściej szybki wzrost stężenia leku we krwi oraz szybką jego eli

minację z ustroju, a w konsekwencji konieczność wielokrotnego podawania leku w ciągu doby. Po

stacie leku o modyfikowanym uwalnianiu wykazu

ją szereg zalet: chronią substancję leczniczą przed inaktywacją, poprawiają komfort pacjenta w przyj

mowaniu leku (zmniejszenie ilości podawanych dawek, maskowanie nieprzyjemnego smaku i za

pachu) oraz ograniczają możliwość wystąpienia działań niepożądanych [2].

Wśród postaci leku umożliwiających jego prze

dłużone uwalnianie ważną rolę odgrywają ukła

dy wielokompartmentowe, w których substancja lecznicza jest rozdzielona pomiędzy liczne nośniki:

mikrosfery, mikrokapsułki, nanosfery, nanokap

sułki, liposfery [1]. Mikrosfery są to monolitycz

ne cząstki sferyczne o wielkości 1 µm do 500 µm

Assessment of morphology and size of the microspheres containing

acetylsalicylic acid obtained by spray drying · Multi-compartement drug forms play an important role among the dosage forms of sustained release of the active substance in which drug substance is distributed between a number of carriers, such as: microspheres, microcapsules, nanospheres, nanocapsules or lipospheres. The aim of the study was to evaluate the morphology and size of the microspheres containing acetylsalicylic acid (ASA) as a model substance. Eudragit L100-55 as a polymer matrix was used in the study. The spray drying method was conducted in Büchi Mini Spray Dryer B – 191. The impact of the type and amount of the plasticizer on the quality of the final product was assessed. The morphology and size of the microspheres were evaluated using an optical microscope MEIJI MT4300H and particle size analyzer Mastersizer 3000 (Malvern, APInstruments).

Most preferred morphological characteristics of the ASA microspheres was obtained using the following spray drying parameters: inlet temperature – 130°C, aspirator efficiency – 70% and pump efficiency – 10%. The type and concentration of the plasticizer affect the morphology and particle size; most preferred were obtained when using 10% of triethyl citrate.

Microspheres of a more regular shape and a homogenous size were manufactured when drying the mixture with drug: polymer ratio of 1: 1.

Keywords: microspheres, spray drying, acetylsalicylic acid, Eudragit, a plasticizer.

Ocena morfologii mikrosfer

zawierających kwas acetylosalicylowy

uzyskanych w procesie suszenia rozpyłowego

Beata Sarecka-Hujar

¹

, Aleksandra Wadelik

¹

, Aneta Ostróżka-Cieślik

¹

, Andrzej Jankowski

¹

, Radosław Balwierz

^1,2

, Anna Banyś

¹

, Dominik Marciniak

³

, Janusz Pluta

^3,4

1 Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej w Sosnowcu, Katedra Farmacji Stosowanej, Zakład Technologii Postaci Leku, ul. Kasztanowa 3, 41200 Sosnowiec

2 Śląska Wyższa Szkoła Medyczna w Katowicach, Wydział Ochrony Zdrowia, ul. Mickiewicza 29, Katowice

3 Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, Wydział Farmaceutyczny z Odziałem Analityki Medycznej, Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Wrocław

4 Państwowa Medyczna Wyższa Szkoła Zawodowa w Opolu, Katedra Farmakologii, Opole

Adres do korespondencji: Beata SareckaHujar, Zakład Technologii Postaci Leku, Katedra Farmacji Stosowanej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, ul. Kasztanowa 3, 41200 Sosnowiec, email: beatasarecka@poczta.onet.pl

(4)

być zarówno docelową postacią leku, jak również półproduktem do uzyskania tabletek lub kapsułek [1–3]. Wykazują szereg zalet, w tym: możliwość przenoszenia nietrwałych substancji (np. kwasy nu

kleinowe czy białka), wykorzystanie różnych dróg podania w zależności od ich wielkości, stabilizacja inkorporowanej substancji i ochrona przed inakty

wacją, wysoka biozgodność, biodostępność, zwięk

szenie komfortu pacjenta i zmniejszenie możliwo

ści nagłego uwolnienia zbyt dużej ilości substancji czynnej [1–6]. Oprócz zalet, wykazują jednak wady:

są nietrwałe, dlatego przechowuje się je w postaci liofilizowanej, w suchym, chłodnym miejscu, z dala od dostępu światła i wilgoci; nie zaleca się podda

wać ich procesowi wyjaławiania, w zamian można zastosować promieniowanie gamma lub odpowied

nio zmodyfikować technologię wytwarzania; ob

serwuje się także straty substancji czynnej w trak

cie ich wytwarzania [1–3, 5].

Istnieje wiele metod sporządzania mikrosfer:

emulsyjne, ekstruzji, koacerwacji, topliwej dys

persji, sieciowania oraz suszenie rozpyłowe. Wybór odpowiedniej technologii wytwarzania mikrosfer wiąże się ściśle z właściwościami fizycznymi i che

micznymi substancji leczniczej oraz przeznaczeniem i docelową wielkością mikrosfer [1, 2, 7]. Metodą najczęściej stosowaną do inkorporowania substan

cji czynnych w matryce polimerowe jest suszenie rozpyłowe, głównie z uwagi na niezawodność, po

wtarzalność i możliwość kontroli wielkości czą

stek. Ponadto jest to proces ciągły, który można ła

two modyfikować i tylko nieznacznie zależy on od rozpuszczalności leku i polimeru [5, 8].

Kwas acetylosalicylowy (wg nazewnictwa IU

PAC kwas 2acetoksybenzoesowy, acetylsalicylic acid, ASA) został wybrany w niniejszej pracy jako substancja modelowa. Jest on acetylową pochod

ną kwasu salicylowego, nieodwracalnym inhibito

rem cyklooksygenazy1 (COX1). Zaliczany jest do niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwza

palne, przeciwgorączkowe i przeciwzakrzepowe.

Celem pracy była ocena morfologii i wielko

ści mikrosfer zawierających kwas acetylosalicy

lowy, uzyskanych z wykorzystaniem techniki suszenia rozpyłowego, ze szczególnym uwzględ

nieniem wpływu ilości polimeru oraz stężenia za

stosowanego plastyfikatora na jakość produktu końcowego.

Materiały i metody

Odczynniki

W pracy wykorzystano następujące odczyn

niki: chlorek sodu (Chempur, Polska), cytrynian trietylu (Sigma – Aldrich, USA), triacetyna (Carl Roth GmbH + Co. KG, Niemcy), 2acetylocytry

nian trietylu (Sigma – Aldrich, USA), diwodorofos

foran potasu (Chempur, Polska), Eudragit L10055 ( Evonik, Niemcy), kwas solny 35% (Chempur, Polska), kwas acetylosalicylowy (Galfarm, Pol

ska), talk (Amara, Polska), wodorofosforan di

potasu (POCh S.A., Polska), wodorotlenek sodu (POCh S.A., Polska).

Technologia wytworzenia mikrosfer W celu otrzymania mikrosfer jako matrycę poli

merową zastosowano kopolimer kwasu metakrylo

wego (Eudragit L10055). Przygotowano jego dys

persję wodną zgodnie z wymogami producenta, która odpowiada jakościowo 30% dyspersji wodnej Eudragitu L30D55 [9]. Zastosowano dwa stosunki lek:polimer – 1:1 i 1:2. Ilości składników mieszani

ny poddanej suszeniu przedstawia tabela 1. Susze

nie rozpyłowe przeprowadzono z użyciem suszarki Büchi Mini Spray Dryer B – 191 przy trzech nie

zmiennych parametrach: ciśnienie – 3,5 bar, szyb

kość przepływu – 600 l/h oraz wydajność aspira

tora – 10%. Optymalizację parametrów suszenia rozpyłowego przeprowadzono dla mikrosfer za

wierających Eudragit L10055 w stosunku 1:1 do substancji leczniczej, z zastosowaniem cytrynianu trietylu w ilości 10% jako plastyfikatora. W proce

sie optymalizacji suszenia rozpyłowego zastosowano

Temperatura na wlocie [°C] Wydajność aspiratora [%] Wydajność pompy [%] Wielkość mikrosfer [μm] Morfologia uzyskanych mikrosfer

130 70 10 22,2-31,6 przewaga cząstek o kształcie kulistym, niewielka aglomeracja,

niewielkie zróżnicowanie wielkości

130 80 10 25,7-54,2 przewaga cząstek o kształcie kulistym,

obecność nieregularnych struktur, wielkość zróżnicowana

140 70 10 30,9-64,1 obecność cząstek o kształcie kulistym i nieregularnym,

duży stopień aglomeracji, wielkość zróżnicowana

140 80 10 29,5-55,4 obecność cząstek o kształcie kulistym i nieregularnym,

duży stopień aglomeracji, wielkość zróżnicowana

150 70 10 28,7-86,2 przewaga cząstek o nieregularnym kształcie,

niewiele form kulistych, duże zróżnicowanie wielkości

150 80 10 31,4-98,1 głównie cząstki o kształcie nieregularnym,

bardzo mało form kulistych, zróżnicowana wielkość Tabela 1. Parametry warunków optymalizacji suszenia rozpyłowego oraz charakterystyka uzyskanych mikrosfer

(5)

6 wariantów, zmieniając temperaturę na wlocie (130ôC, 140ôC, 150ôC) oraz wydajność pompy (70%

i 80%) (tabela 2). W pracy analizowano wpływ ro

dzaju plastyfikatora: cytrynian trietylu (d=1,14 g/

cm³), triacetyna (d=1,16 g/cm³), i 2acetylocytry

nian trietylu (d=1,14 g/cm³) oraz jego ilości: 10, 20 lub 30% dla każdego z plastyfikatorów, na ja

kość końcowego produktu.

Ocena morfologii i wielkości uzyskanych mikrosfer

Morfologia i wielkość mikrosfer oceniane były przy użyciu mikroskopu optycznego MEIJI MT4300H z kamerą mikroskopową Moticam 3.

Średnica i powierzchnia cząstek mierzona była przy pomocy oprogramowania Motic Images Plus 2.0.

Dodatkowo, dla mikrosfer otrzymanych z mie

szaniny o stosunku kwas acetylosalicylowy:Eudra

git 1:2 z cytrynianiem trietylu jako plastyfikatorem (10%), wykonano badanie rozkładu wielkości czą

stek przy użyciu analizatora wielkości cząstek Ma

stersizer 3000 (Malvern; APInstruments) wyposa

żonego w przystawki Hydro Sight i MV. Analizator umożliwia pomiary cząstek metodą dyfrakcji lase

rowej w zakresie od 0,01 µm do 3500 µm, w opar

ciu o model Fraunhofera. Przed pomiarem wyko

nano stabilną dyspersję mikrosfer o stosunku kwas acetylosalicylowy:Eudragit 1:2 w wodzie z surfak

tantem, która podczas analizy poddana została dzia

łaniu ultradźwięków w celu usunięcia ewentualnych aglomeratów. Otrzymane wyniki przedstawione są jako zależność między objętością (w%) i śred

nicą cząstek, a zatem w postaci frakcji cząstek da

nej wielkości.

Analiza statystyczna

Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą programu Statistica 12 (STATSOFT; Statistica, Tul

sa, OK, USA). W pracy porównano średnicę i po

wierzchnię mikrosfer z kwasem acetylosalicylowym i Eudragitem L10055 w stosunkach 1:1 i 1:2, w za

leżności od stężenia danego plastyfikatora. Ocenę zgodności rozkładu z rozkładem normalnym prze

prowadzono testem W ShapiroWilka. Dla danych o rozkładzie normalnym przeprowadzono test pa

rametryczny tstudenta, natomiast przy braku roz

kładu normalnego stosowano test nieparametrycz

ny U MannaWhitneya. Jako istotne statystycznie przyjmowano te wartości, dla których p<0,05.

Wyniki

Optymalizacja procesu suszenia rozpyłowego

Mikrosfery o najkorzystniejszej morfologii uzy

skano przy następujących parametrach technolo

gicznych procesu suszenia: temperatura na wlocie – 130^oC, wydajność aspiratora – 70% i wydajność pompy – 10% (tabela 1). Przeważały wśród nich cząstki o kształcie kulistym, z niewielką tendencją do aglomeracji, jak również nieznacznym zróżnico

waniem wielkości.

Analiza wpływu ilości zastosowanego polimeru

na wielkość i morfologię mikrosfer W pracy zastosowano Eudragit L10055 w ilości 1:1 i 2:1 w stosunku do substancji modelowej. Zaob

serwowano, że podwojenie ilości polimeru Eudragit

Kwas acetylosalicylowy: EudragitL100-55 w stosunku 1:1

Rodzaj plastyfikatora CYTRYNIAN TRIETYLU TRIACETYNA 2-ACETYLOCYTRYNIAN TRIETYLU

Stężenie plastyfikatora 10% 20% 30% 10% 20% 30% 10% 20% 30%

Średnica [µm]

Średnia±SD Mediana (Min-Max)

26,04±2,87 26,90 (22,60-31,40)

32,97±6,01 33,40 (23,80-40,90)

35,05±5,96 35,85 (25,50–42,70)

33,96±3,82 34,25 (26,00-41,00)

39,16±6,59 40,95 (28,30-45,90)

41,30±6,46 41,30 (33,20–53,90)

40,89±6,77 39,90 (33,50-55,30)

33,11±3,24 33,10 (26,20-37,90)

47,90±7,39 49,30 (36,40–58,10) Powierzchnia [µm2]

562,70±151,13 543,25 (369,50-781,50)

878,90±291,20 804,50 (539,50-1571,00)

929,80±189,09 886,30 (671,50-1323,00)

861,25±112,12 891,75 (710,50-1032,50)

1275,90±366,39 1348,50 (707,00-1806,50)

1288,90±291,53 1215,25 (1016,50-1982,00)

1195,25±325,03 1122,50 (782,50-1796,50)

649,05±119,88 592,50 (541,00-897,50)

1780,95±758,34 1746,50 (901,50-3267,50) Kwas acetylosalicylowy: EudragitL100-55 w stosunku 1:2

Rodzaj plastyfikatora CYTRYNIAN TRIETYLU TRIACETYNA 2-ACETYLOCYTRYNIAN TRIETYLU

Stężenie plastyfikatora 10% 20% 30% 10% 20% 30% 10% 20% 30%

Średnica [µm]

39,61±5,78 37,80 (34,40-53,00)

34,56±2,22 34,20 (32,00-39,00)

40,78±6,27 39,00 (30,10–49,40)

46,45±10,02 43,30 (35,50-60,80)

51,22±10,43 52,05 (37,60-67,10)

38,68±3,08 39,00 (34,00–43,20)

31,66±4,81 31,45 (22,50-38,60)

39,51±4,87 39,10 (32,10-47,90)

36,00±5,39 35,85 (28,70–45,60) Powierzchnia [µm2]

1207,45±439,99 1055,50 (882,0-2381,00)

860,60±112,25 845,25 (781,00-1117,50)

1326,00±388,11 1325,25 (672,0-1961,50)

1576,60±884,06 1058,25 (755,5-3373,00)

1684,40±698,69 1586,00 (958,50-2587,00)

1299,55±477,05 1058,25 (846,50-2132,00)

1122,50±294,42 1005,50 (845,00-1658,50)

2126,50±691,14 1925,0 (1326,0-3241,0)

1341,75±291,26 1407,75 (949,50-1740,00) Tabela 2. Charakterystyka wielkości mikrosfer w zależności od ilości zastosowanego Eudragitu L10055

(6)

L10055 w stosunku do ASA skutkuje zwiększe

niem średnicy mikrosfer, jednak tylko w przypadku zastosowania jako plastyfikatorów cytrynianu trie

tylu i triacetyny. Natomiast dla mikrosfer z 2acety

locytrynianem trietylu jako plastyfikatorem stwier

dzono znamiennie większe rozmiary przy stosunku lek:Eudragit 1:1 niż 1:2 (tabela 2).

Analiza wpływu rodzaju i ilości zastosowanego plastyfikatora na wielkość i morfologię mikrosfer

Każdy z plastyfikatorów stosowano w trzech stężeniach: 10, 20 i 30%. W przypadku mikrosfer o stosunku lek:polimer 1:1, w których jako plasty

fikatora zastosowano cytrynian trietylu, stwierdzo

no, że najbardziej jednorodne pod wzglądem wiel

kości są mikrosfery zawierające cytrynian trietylu w stężeniu 10%. Zwiększanie jego ilości miało nie

wielki wpływ na stopień agregacji cząstek. Powstałe mikrosfery były w większości kuliste, z pojedynczy

mi formami nieregularnymi. Gdy do wytworzenia mikrosfer z ASA 1:1 użyto triacetyny, zaobserwo

wano, że wraz ze wzrostem stężenia plastyfikatora rośnie również wielkość cząstek. Mikrosfery cha

rakteryzowały się dużą regularnością kształtu, wy

kazując jednak tendencje do tworzenia niewielkich aglomeratów. Z kolei stosując 2acetylocytrynian trietylu, zauważono, że mikrosfery 1:1 mają ten

dencję do tworzenia agregatów, zwłaszcza przy największym stężeniu plastyfikatora. Zdecydowa

nie dominowały formy kuliste o dosyć jednorod

nej wielkości.

Średnica i powierzchnia mikrosfer z ASA w sto

sunku lek:Eudragit 1:1 zawierających 20% i 30%

cytrynianu trietylu była znamiennie wyższa niż mikrosfer z 10% dodatkiem cytrynianu triety

lu (p<0.05) (tabela 2). Podobne wyniki uzyska

no w przypadku zastosowania triacetyny jako

plastyfikatora. Z kolei dla mikrosfer zawierających 2acetylocytrynian trietylu znamiennie większą średnicę i powierzchnię zaobserwowano w przy

padku cząstek z 10% vs 20% oraz 30% vs 20%

i 10% 2acetylocytrynianem trietylu (tabela 2).

Mikrosfery o stosunku lek:polimer 1:2, w któ

rych jako plastyfikatora użyto cytrynianu triety

lu, charakteryzowały się jednorodnością rozmiaru i kulistym kształtem, choć pojawiały się nieliczne nieregularne elementy. Niektóre cząstki tworzyły również dosyć duże aglomeraty. Oceniając mikros

fer 1:2 z triacetyną, wykazano nieregularne kształty powstałych mikrocząstek z pojedynczymi kulistymi formami. Cząstki te nie wykazywały dużej tenden

cji do agregacji. Mikrosfery 1:2 z 2acetylocytrynia

nem trietylu wykazywały natomiast tendencję do tworzenia aglomeratów. Cząstki charakteryzowa

ły się zbliżoną wielkością, jednak wiele z nich nie

regularnymi kształtami.

Analiza średnicy i powierzchni mikrosfer z ASA w stosunku lek:polimer 1:2 z cytrynianem trie

tylu wykazała znamiennie większe oba parame

try w przypadku zastosowania 30% w porównaniu do cząstek z jego 20% stężeniem. W mikrosferach z triacetyną znamiennie większa okazała się jedynie średnica cząstek z 20% zawartością plastyfikato

ra w stosunku do mikrosfer z 10% i 30% (tabela 2).

Analiza rozkładu wielkości cząstek W analizie przeprowadzonej metodą dyfrakcji la

serowej w analizatorze Mastersizer 3000 (Malvern) wykazano, że 50% cząstek charakteryzuje się wiel

kością poniżej 40,3 µm i jest to wielkość porówny

walna ze średnią wielkością mikrosfer ocenianych przy użyciu mikroskopu optycznego (tabela 2). 90%

mikrosfer ma natomiast wielkość poniżej 143 µm.

Najmniejsze zanalizowane tą metodą mikrosfery miały wielkość 0,523 µm (rycina 1).

Omówienie

Obecnie prowadzone są liczne badania nad kli

nicznym zastosowaniem leków o modyfikowanym uwalnianiu, wśród których ważną grupę stanowią mikrosfery. W niniejszej pracy do wytworzenia mi

krosfer zawierających kwas acetylosalicylowy jako substancję modelową wykorzystano technikę su

szenia rozpyłowego. W procesie optymalizacji wy

brano następujące wartości parametrów techno

logicznych suszenia, przy zastosowaniu których otrzymano najbardziej korzystną morfologię czą

stek: temperatura na wlocie – 130^oC, wydajność aspiratora – 70% i wydajność pompy – 10%.

Istnieje wiele danych literaturowych dotyczą

cych technologii uzyskiwania mikrosfer z kwasem acetylosalicylowym [10–16]. W niektórych wy

korzystano suszenie rozpyłowe, wiele doniesień Rycina 1. Wyniki analizy rozkładu wielkości mikrosfer o stosunku kwas

acetylosalicylowy:Eudragit 1:2 wykonanej przy użyciu analizatora wielkości cząstek Mastersizer 3000 (Malvern, APInstruments)

(7)

wskazuje jednak na możliwość wykorzystania rów

nież innych technik do wytworzenia mikrosfer z ASA, w tym metodę koacerwacji lub odparowa

nia rozpuszczalnika [10–13, 15, 16].

W procesie suszenia rozpyłowego jednym z naj

ważniejszych parametrów wpływających na mor

fologię mikrosfer jest temperatura na wlocie. Jeśli jest ona niewłaściwie dobrana, powoduje powsta

nie cząstek dużych i nieregularnych, co wykaza

no w badaniach Año i wsp. [16]. W badaniach Lee i wsp. do uzyskania mikrosfer zawierających ASA zastosowano temperaturę na wlocie 130^oC, ana

logiczną do temperatury w niniejszej pracy [10].

Autorzy wykazali, że wytworzone w ten sposób mikrosfery charakteryzowały się średnimi rozmia

rami równymi 24,4 μm lub 33,1 μm, w zależności od zastosowanego polimeru, w który inkorporowa

ny był ASA i sferycznym kształtem. Innym równie ważnym parametrem technologicznym wpływają

cym na charakterystykę otrzymywanych mikroczą

stek jest wydajność pompy perystaltycznej. Esposito i wsp. wykazali, że niska wydajność pompy wpły

wa na powstanie mikrosfer o korzystnej morfolo

gii [17]. W obecnej pracy optymalne cechy mikros

fer uzyskano przy wydajności pompy równej 10%.

W niniejszych badaniach do wytworzenia mi

krosfer użyto kopolimeru kwasu metakrylowego – Eudragit L10055 i zastosowano dwa stosunki le

k:polimer – 1:1 oraz 1:2. Mikrosfery zawierające Eudragit L10055 w proporcji 1:1 w stosunku do substancji leczniczej odznaczały się większą regu

larnością kształtów i mniejszym stopniem agregacji.

Również za najkorzystniejszy stosunek lek:polimer w proporcji 1:1 w swoich badaniach uznała Walker [11]. W pracy Esposito i wsp., w których do wy

tworzenia mikrosfer z prednizolonem użyto Eudra

gitu RS, wykazano, że zwiększanie zawartości po

limeru wpływa na stopniowe zwiększanie średnicy otrzymanych mikrocząstek, jednocześnie powodu

jąc powstawanie półkolistych wypukłości na ich po

wierzchni i zwiększoną ich skłonność do agregacji [17]. W obecnej pracy zaobserwowano, że podwo

jenie ilości polimeru Eudragit L10055 w stosunku do ASA skutkuje zwiększeniem średnicy mikrosfer, jednak tylko w przypadku zastosowania jako pla

styfikatorów cytrynianu trietylu i triacetyny. Nato

miast dla mikrosfer z 2acetylocytrynianem trietylu jako plastyfikatorem stwierdzono większe rozmia

ry przy stosunku lek:Eudragit 1:1 niż 1:2. Pogor

szenie morfologii mikrosfer z losartanem potasu wraz ze wzrostem ilości polimeru zaobserwowano również w badaniach Jankowski i wsp. [5]. Matry

ce z Eudragitu L10055 nie są wystarczająco ela

styczne, jednak właściwości mechaniczne polimeru ulegają poprawie w warunkach podwyższonej wil

gotności, zatem zasadny jest dodatek plastyfikato

ra [18]. Głównym celem pracy była ocena wpływu

plastyfikatora na morfologię mikrosfer z ASA. Jako plastyfikatory zostały użyte plastyfikatory hydro

fobowe zadeklarowane w USP 35NF 30: cytry

nian trietylu, triacetyna oraz 2acetylocytrynian trietylu, każdy w stężeniach 10%, 20% i 30%. Pla

styfikatorem, którego dodatek wykazywał najko

rzystniejszy wpływ na morfologię mikrosfer oka

zał się cytrynianu trietylu, zastosowany w ilości 10%. Podobny wniosek wynika z pracy Jankow

skiego i wsp., którzy optymalną morfologię mikros

fer, zawierających losartan potasu jako substancję modelową, otrzymali również w przypadku zasto

sowania cytrynianu trietylu, stosując go w ilości od 10 do 15% [5]. Autorzy analizowali także poten

cjalny wpływ innego plastyfikatora – kwasu cytry

nowego na morfologię powstałych cząstek, jednak okazał się on negatywny [5].

W badaniach Shi i wsp., wykorzystując techni

kę suszenia rozpyłowego do wytworzenia mikros

fer z ASA, użyto inny niż Eudragit polimer synte

tyczny, a mianowicie kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego (PGLA). Powstające mikrosfery PLGA

kwas acetylosalicylowy miały średnią średnicę równą 1,98±0,43 μm i charakteryzowały się kuli

stym kształtem i gładką powierzchnią [13].

Istnieją również doniesienia o możliwości stoso

wania polimerów naturalnych do wytworzenia mi

krosfer z ASA [10–12, 15]. W badaniach Lee i wsp.

wykorzystano śluz z łusek babki jajowatej (Plantago ovata) oraz arabinoksylan, jednak uzyskane metodą suszenia rozpyłowego mikrosfery uznane zostały za nieudane, bowiem mikrosfery powstałe przy uży

ciu śluzu babki jajowatej nie wykazywały kulistego kształtu i miały budowę krystaliczną [10]. W innych badaniach, aby otrzymać mikrosfery zawierające ASA w polimerze naturalnym, zastosowano tech

nikę odparowania rozpuszczalnika, a w pracy Na

scimento i wsp. metodę koacerwacji [11, 12, 15].

Uzyskane w badaniach Walker cząstki miały śred

nicę odpowiednio ok. 193,4 μm, a w pracy Patel i wsp. w zakresie 328–990 µm i charakteryzowa

ły się sferycznymi kształtami [11, 15]. W obu przy

padkach jako polimeru użyto etylocelulozy. We

dług Patel i wsp. zwiększająca się lepkość roztworu polimeru w miarę zwiększania jego stężenia wpły

wa na powiększanie kropel zawiesiny i ostatecznie na wielkość mikrosfer [15]. Z kolei mikrosfery wy

konane metodą koacerwacji z zastosowaniem chi

tozanu jako matrycy polimerowej miały regularną budowę, jednak znacznie większe rozmiary – śred

nio 1,07 mm [12].

Walorem niniejszej pracy była analiza rozkła

du wielkości cząstek wykonana metodą dyfrakcji laserowej w analizatorze Mastersizer 3000, której poddano mikrosfery zawierające Eudragit L10055 w stosunku 1:2. Wielkość cząstek jest jednym z naj

ważniejszych parametrów charakteryzujących

(8)

postać leku, często decydującym o jego stabilno

ści, wytrzymałości, a nawet aktywności chemicz

nej [19]. Wyniki analizy wykazały, że 50% cząstek charakteryzuje się wielkością poniżej 40,3 µm, co wskazuje, że wytworzone mikrosfery spełniają sta

wiane im wymagania pod względem wielkości.

Otrzymano: 2017.01.09 · Zaakceptowano: 2017.01.25

Piśmiennictwo

1. Balwierz R., Jankowski A.: Znaczenie mikrosfer we współczesnej te

rapii oraz ich otrzymywanie metodą suszenia rozpyłowego. Farm Pol 2013, 69(6): 375–382.

2. Szymańska E., Winnicka K.: Mikrosfery – nowoczesna postać leku do oczu o kontrolowanym uwalnianiu. Farm Pol 2009, 65(5): 378–389.

3. Płaczek M., Jacyna J., Sznitowska M.: Pozajelitowe formy leków o przedłużonym działaniu. Część II: Mikrosfery i implanty do wstrzy

kiwań. Polski Merkuriusz Lekarski 2014, 36(211): 54–58.

4. Bauer K. H., Fromming K., Fuhrer C.: Technologia postaci leku z ele

mentami biofarmacji. Wrocław: Med. Pharm 2012.

5. Jankowski A., Balwierz R., Marciniak D., Łukowiec D., Pluta J.: In

fluence of spray drying manufacturing parameters on quality of lo

sartan potassium microspheres. Acta Poloniae Pharmaceutica 2014, 71(5): 833–841.

6. SkupinMrugalska P., Kołodziej I., JankowiakGracz H.: Mikrosfery jako środek do embolizacji naczyń krwionośnych i nowoczesny no

śnik leków. Farm Pol 2015, 71(2): 102–110.

7. Halkiewicz A., Janicki S.: Mikrosfery jako postać leku do podawania pozajelitowego. Farm Pol 1995, 51(19): 836–846.

8. Bodmeier R., Chen H.: Preparation of biodegradable poly(6)lactide microparticles using a spraydrying technique. The Journal of Phar

macy and Pharmacology 1988, 40(11): 754–757.

9. Enteric & GI targeting formulations. [W:] Felisiak T. red. Eudragit^® application guidelines. Darmstadt: Engelhardt und Bauer Druck – und Verlagsgesellschaft mbH. 2009.

10. Lee Ch. J., Nah Ch. S., Saravanan M.: Spray Dried Ispaghula Micro

spheres Loaded with Aspirin: A Report on Unsuccessful Encapsula

tion. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences 2014, 5(6): 1047–1052.

11. Walker H. A Preliminary Study of the Interaction of Acidic and Basic Drugs Using Ethyl Cellulose Microspheres. Praca magisterska; Uni

wersytet Toledo, 2012.

12. Nascimento A., Laranjeira M. C. M., Fávere V. T., Josué A.: Impregna

tion and release of aspirin from chitosan/poly(acrylic acid) graft co

polymer microspheres. Journal of Microencapsulation 2001, 18(5):

679–684.

13. Shi Z., Qian X., Liu Ch., Zhang K.: Aspirin/TMZcoloaded Micro

spheres Exert Synergistic Antiglioma Efficacy via Inhibition of bca

tenin Transactivation. CNS Neuroscience & Therapeutics 2013, 19(2):

98–108.

14. Yang C.Y., Tsay S.Y., Tsiang R. C.C.: Encapsulating aspirin into a surfactantfree ethyl cellulose microsphere using nontoxic so

lvents by emulsion solventevaporation technique. Journal of Mi

croencapsulation 2001, 18(2): 223–236.

15. Patel B., Modi V., Patel K., Patel M.: Preparation and evaluation of ethyl cellulose microspheres prepared by emulsification – solvent evaporation method. International Journal for Research in Manage

ment and Pharmacy (IJRMP) 2012, 1(1): 82–91.

16. Año G., Esquisabel A., Pastor M., Talavera A., Cedré B., Fernandéz S., Sifontes S., Aranaguren Y., Falero G., Garciá L., Solís R.L., Pedraz J.L.: A new oral vaccine candidate based on the microencapsulation by spraydrying of inactivated Vibrio cholerae. Vaccine 2011, 29(34):

5758–5764.

17. Esposito E., Roncarati R., Cortesi R., Cervellati F., Nastruzzi C.: Pro

duction of Eudragit microparticles by spraydrying technique: influ

ence of experimental parameters on morphological and dimensional characteristics. Pharmaceutical Development and Technology 2000, 5(2): 267–278.

18. Rujivipat S1, Bodmeier R.: Moisture plasticization for enteric Eudra

git® L30D55coated pellets prior to compression into tablets. Eu

ropean Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2012, 81(1):

223–229.

19. Maruszak W., Bodziachowska M.: Zastosowanie automatycznej mi

kroskopowej analizy w analizie farmaceutycznej. Farm Pol 2010, 66(3): 157–161.

Errata

W numerze 70 (1) „Farmacji Polskiej” w roku 2014, w artykule pt. Błędy związane z wydawaniem leków.

Sytuacja w Polsce i na świecie, autorstwa Piotra Merksa, Michała Byliniaka, Aleksandry Olszewskiej, Krzysztofa Słomiaka, Justyny Kaźmierczak, Katarzyny Szczęśniak, Pawła Węgrzyna i Katarzyny Krupy doszło do pomyłki w przyporządkowaniu poz. 4 i 5 afiliacji. W tekście widnieje w pozycjach:

4 Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Śląski Uniwersytet Medyczny

5 Wydział Farmacji, Uniwersytet Medyczny w Łodzi a powinno być:

4 Wydział Farmacji, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

5 Zakład Higieny, Bioanalizy i Badania Środowiska, Śląski Uniwersytet Medyczny Serdecznie przepraszamy za tę nieprawidłowość.

(9)

procesu przechowywania, lekom pediatrycznym sta

wiane są dodatkowe wymagania, takie jak: możli

wość dawkowania leku dla dzieci o różnej masie ciała, optymalna dla grupy wiekowej postać leku, akcepto

walny smak doustnej postaci leku, łatwość podania i bezpieczeństwo zastosowanych substancji pomoc

niczych [7]. Dodatkowo, w przypadku niektórych pediatrycznych grup wiekowych, w celu właściwe

go dawkowania należałoby produkować wiele for

mulacji różniących się mocą substancji czynnej, przeznaczonych dla konkretnych dziecięcych sub

populacji wiekowych; przy czym dla każdej ze spo

rządzonych formulacji o różnej mocy należy prze

prowadzić badania, w tym na ich trwałość podczas przechowywania, co wiąże się z wysokimi kosztami, a przy zawężonym tylko do populacji pediatrycznej rynku jest nieopłacalne dla potencjalnego wytwórcy.

Wstęp

Populacja pacjentów pediatrycznych jest gru

pą mocno zróżnicowaną pod względem rozwoju fizjologicznego. Istnieje zatem potrzeba bardziej precyzyjnego niż u dorosłych określenia, a następ

nie podania należnej dawki leku. Wymaga to stwo

rzenia formy leku umożliwiającej aplikację dawki leku dostosowanej do potrzeb pacjenta pediatrycz

nego [1]. Najpopularniejsza postać leku dla doro

słych, jaką jest tabletka, ma tu ograniczone zasto

sowanie, chociażby ze względu na trudności małych pacjentów w ich połykaniu [2]. Najkorzystniejszy

mi pod względem dozowania u dzieci są takie po

stacie leku, jak: roztwory lub zawiesiny. Przeszkodą w ich stosowaniu jest częsty problem z maskowa

niem smaku substancji czynnej oraz brak stabilno

ści chemicznej i fizycznej wielu substancji leczni

czych w roztworach lub zawiesinach. Inną barierą jest trudność zachowania trwałości mikrobiologicz

nej postaci płynnych, co wiąże się z koniecznością dodawania środków konserwujących [3–6].

Wciąż aktualnym problemem farmakoterapii dziecięcej pozostaje niewystarczająca na rynku liczba gotowych do użycia leków pediatrycznych oraz moc

no ograniczona liczba badań nad skutecznością i bez

pieczeństwem wielu leków stosowanych z koniecz

ności, mimo braku optymalnej formulacji, u dzieci.

Problemy związane z ograniczoną (i to nie tyl

ko w Polsce) liczbą dedykowanych dla dzieci formu

lacji, wbrew ogólnemu przeświadczeniu, wynikają z trudności, jakie napotyka przemysł farmaceutycz

ny skłonny je produkować. Oprócz standardowych wymogów, jakie powinny spełnić wszystkie postacie farmaceutyczne, takich jak np.: odpowiednia biodo

stępność leku czy trwałość substancji czynnej podczas

The stability study of pharmaceutical dosage formulation with hydrochlorothiazide used in pediatric patients · The aim of this study was the preparation of hydrochlorothiazide suspension in the concentration of 2mg/ml for pediatric patients and assessment of its stability. Ora Blend suspension vehicle was used in preparation of pharmaceutical dosage formulation. HPLC method was used to determine the hydrochlorothiazide stability. Hydrochlorothiazide content in studied formulation was not lower than 90% of baseline value either in room temperature condition or in refrigerator. Suspension was stored in room temperature and also in a refrigerator with temperature of 2–8

°

^C.

Performed study demonstrated the suspension stability during six weeks and denoted the possibility of using this pediatric formulation in pharmacy practice.

Keywords: hydrochlorothiazide, suspension, stability, HPLC.

Badanie stabilności recepturowej formy leku zawierającej hydrochlorotiazyd

do stosowania u pacjentów pediatrycznych

Beata Welk-Piela, Andrzej Stańczak

Zakład Farmacji Szpitalnej, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Adres do korespondencji: Beata WelkPiela, Zakład Farmacji Szpitalnej, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, ul. Muszyńskiego 1, 90151 Łódź, email: beata.welkpiela@umed.lodz.pl

(10)

W praktyce problem z brakiem odpowiednich formulacji dla dzieci, z konieczności jest rozwią

zywany poprzez przygotowanie zarówno w aptece szpitalnej, jak i ogólnodostępnej mniej lub bardziej właściwych formulacji recepturowych. Takie re

cepturowe formulacje pediatryczne przygotowuje się w aptece, łącząc substancje aktywne i pomocni

cze lub manipulując lekiem gotowym przeznaczo

nym dla dorosłych, w celu uzyskania reformulacji zawierających mniejsze dawki albo postaci łatwiej

sze do podania dziecku [8–10].

Takie stosowane z konieczności rozwiązanie pro

blemu braku formulacji pediatrycznych ma niestety swoje ograniczenia, które hamują rozwój receptury formulacji pediatrycznych. Do podstawowych ogra

niczeń należy brak w Polsce regulacji dotyczących substancji czynnych dopuszczonych do stosowania w takich formulacjach, tak samo jak regulacji do

tyczących badań kontrolnych leku recepturowego.

Brakuje także oficjalnych wytycznych, w których znalazłyby się informacje o sposobie wykonania leku i jego trwałości. W przypadku braku na rynku od

powiedniej postaci pediatrycznej warunkiem za

stosowania leku recepturowego (np. zawiesiny lub syropu) powinna być dostępność danych dotyczą

cych jej przygotowania, bezpieczeństwa, skutecz

ności i stabilności [7].

Celem pracy było przygotowanie recepturowej formy leku w postaci zawiesiny zawierającej hydro

chlorotiazyd o stężeniu 2 mg/ml przeznaczonej dla pacjentów pediatrycznych i ocena czasu, przez jaki sporządzony lek może być przechowywany i sto

sowany w praktyce szpitalnej bez zmiany własno

ści formulacji. Jako nośnika do uzyskania zawiesiny użyto preparatu OraBlend. Trwałość przygotowanej formulacji recepturowej została oceniona po prze

chowywaniu jej w temperaturze pokojowej oraz po przechowywaniu w lodówce w temperaturze 2–8

°

^C.

Badanie pozwoliło na ustalenie wpływu czynników fizycznych, takich jak: światło i temperatura, na sta

bilność zawiesiny z hydrochlorotiazydem, a tym sa

mym pozwoliło określić czas, w którym przygoto

wana zawiesina zachowa swoje własności.

Materiał i metody

Przygotowywano recepturową postać leku o stę

żeniu hydrochlorotiazydu 2 mg/1ml. Substancja czynna pochodziła z gotowego produktu leczniczego Hydrochlorothiazidum Polpharma, tabletki 25 mg, produkcji Zakładów Farmaceutycznych Polpharma S.A. Do sporządzenia formulacji użyto dietetycznego środka spożywczego specjalnego przeznaczenia me

dycznego OraBlend firmy Perrigo Minneapolis, USA, stosowanego w świecie jako gotowa podstawa do uzy

skania zawiesiny mającej na celu zapewnienie odpo

wiedniego stopnia rozproszenia substancji aktywnej.

Przygotowaną formulację podzielono na 2 grupy różniące się warunkami przechowywania.

Oznaczenia zawartości hydrochlorotiazy

du w przygotowanej formulacji podczas przecho

wywania dokonywano techniką wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).

Przygotowanie formulacji farmaceutycznej

Do moździerza przeniesiono 20 tabletek o de

klarowanej zawartości 25 mg produktu lecznicze

go Hydrochlorodiazidum i dokładnie roztarto. Od

mierzono 250 ml Ora Plus. Do uzyskanego proszku dodano niewielką ilość fazy rozpraszającej do otrzy

mania gęstej pasty, a następnie stopniowo doda

wano fazy rozpraszającej i mieszano do uzyskania płynnej postaci. Zawiesinę przeniesiono do kolby miarowej o pojemności 250 ml. Moździerz prze

płukano resztą fazy rozpraszającej, która posłużyła dalej do uzupełnienia do kreski zawiesiny w kolbie miarowej. Następnie tak przygotowaną formulację dokładnie wymieszano i przeniesiono do oranżo

wych butelek aptecznych i oznakowano.

Badanie trwałości

przygotowanej formulacji

Aby można było ocenić trwałość przygotowanej formulacji farmaceutycznej zawierającej hydrochlo

rotiazyd i przydatność takiego sposobu postępowa

nia w rutynowym jej przygotowaniu w warunkach apteki szpitalnej, należy określić zarówno warunki, w jakich może być przechowywana taka postać re

cepturowa, jak i wyznaczyć czas, w jakim może być ona przechowywana bez utraty aktywności. Ponie

waż okres przydatności związany jest z utrzymywa

niem się aktywności substancji czynnej, a ta z ko

lei zależy bezpośrednio od zmian ilości substancji czynnej podczas procesu przechowywania, analizę należy przeprowadzić poprzez ocenę czasu utrzy

mywania się nominalnej ilości substancji czynnej wyznaczonej dla składu i warunków przechowy

wania dla sporządzonych zawiesin.

Przygotowane i oznakowane butelki z zawiesi

ną zostały podzielone na 2 grupy zróżnicowane pod względem warunków przechowywania w celu oceny jakości oraz trwałości w zależności od temperatury i dostępu światła. Pierwsza grupa została umieszczo

na w warunkach temperatury pokojowej i normal

nego oświetlenia, aby móc ocenić wpływ światła na trwałość formulacji. Drugą grupę przechowywano w lodówce w temperaturze 2–8

°

C w celu spraw

dzenia wpływu temperatury na badaną formulację.

Przygotowanie roztworów wzorcowych Do analizy użyto wzorców hydrochlorotiazy

du (Hydrochlorothiazydum – Sigma Aldrich) oraz acebutololu (Acebutololum – Sigma Aldrich), jako

(11)

standardu wewnętrznego. Przygotowano metano

lowe roztwory wzorcowe tych substancji o stęże

niu 1 mg/ml.

Przygotowanie roztworu roboczego Aby określić optymalne warunki rozdziału chro

matograficznego i ilościowego oznaczenia hydro

chlorotiazydu, przygotowano roztwór roboczy o określonym stężeniu. By zapewnić właściwe stę

żenie roztworu roboczego, do kolbki miarowej o po

jemności 20 ml z roztworów wzorcowych pobrano 40 µl hydrochlorotiazydu i 80 µl acebutololu (jako standardu wewnętrznego) i uzupełniono do kreski fazą ruchomą, stanowiącą mieszaninę metanolu:

wody: 1N roztworu kwasu solnego w stosunku ob

jętościowym 220:780:0,2. Tak przygotowany roz

twór zawierał hydrochlorotiazyd o stężeniu 2 µg/ml.

Zastosowanie standardu wewnętrznego (acebuto

lol) do ilościowego oznaczania hydrochlorotiazydu w przygotowanej formulacji pediatrycznej podyk

towane było potrzebie zapewnienia jak największej selektywności i precyzji oznaczeń substancji ak

tywnej. Na kolumnę chromatograficzną nanoszono 50 µl tak przygotowanego roztworu.

Przygotowanie badanych próbek

Do kolbki miarowej o pojemności 20 ml pobiera

no 20 µl próbki badanej (sporządzonej zawiesiny), dodawano 80 µl roztworu standardu wewnętrz

nego o stężeniu 200 ng/50 µl, a następnie wymie

szano i uzupełniano do kreski fazą ruchomą, uzy

skując w ten sposób roztwór zawierający 100 ng hydrochlorotiazydu w 50 µl. Na kolumnę chroma

tograficzną nanoszono 50 µl tak przygotowane

go roztworu.

Oznaczanie hydrochlorotiazydu w próbkach

Oznaczenie zawartości hydrochlotothiazy

du w próbkach przechowywanych w temperatu

rze pokojowej i lodówce w temperaturze 2–8

°

^C

wykonano techniką wysokosprawnej chromato

grafii cieczowej (HPLC), z użyciem chromatografu cieczowego VARIAN wyposażonego w pompę gra

dientową, detektor UVVIS (190–900 nm) i au

tomatyczny podajnik próbek. Zastosowano ko

lumnę C18 250 mm × 4,6 mm 5 µm, prekolumnę C18 20 mm × 4,0 mm 5 µm. Szybkość przepływu analitu wynosiła 1,4 ml/min. Pomiarów dokony

wano w świetle nadfioletowym przy długości fali λ=220 nm.

Wyniki

Badanie trwałości było prowadzone przez 6 tygo

dni od dnia wykonania roztworu. Próbki z przygo

towanych formulacji farmaceutycznych pobierano

w dniu przygotowania oraz po 2, 4, 7 dniach, oraz 2, 3, 4 i 6 tygodniach od sporządzenia zawiesiny.

Czynności pobierania próbek i oznaczania powta

rzano trzykrotnie w ciągu dnia. Oznaczanie pobra

nych próbek wykonano w sposób opisany powyżej.

Chromatogramy wzorca i próbek badanych wyko

nanych po przygotowaniu formulacji i po 2 dniach od jej sporządzenia przedstawiają ryciny 1, 2, 3.

Obliczone wartości stężeń w czasie w oznaczonych próbkach przedstawia tabela 1.

Rycina 2. Chromatogram próbki badanej przechowywanej w lodówce (w dniu sporządzenia formulacji)

Rycina 1. Chromatogram roztworu wzorcowego

hydrochlorothiazydu (HCT) oraz acebutololu, jako standardu wewnętrznego (IS)

(12)

Omówienie

Celem badań było sporządzenie i ocena trwa

łości substancji leczniczej podczas przechowy

wania, sporządzonej w warunkach apteki szpital

nej formulacji pediatrycznej. Odpowiednia jakość takiego leku, w tym jego trwałość, jest jednym z warunków bezpiecznej i skutecznej farmakotera

pii. Produkty rozkładu substancji leczniczej mogą w najlepszym przypadku powodować brak aktyw

ności farmakologicznej albo, co gorzej, wywoływać działania niepożądane. Jest to szczególnie niebez

pieczne w przypadku postaci leku przeznaczonej dla pacjenta pediatrycznego. Hydrochlorotiazyd to szeroko stosowany lek moczopędny, z grupy tia

zydów, wykorzystywany m.in. w obrzękach róż

nego pochodzenia i w nadciśnieniu tętniczym. Na polskim rynku farmaceutycznym nie ma posta

ci leku zawierającej tę substancje czynną o mocy

odpowiedniej dla dziecka. Wiąże się to z koniecz

nością sporządzania leków recepturowych, szcze

gólnie w szpitalach pediatrycznych, w których hydrochlorotiazyd jest często stosowany. Duże znaczenie ma wybór właściwej postaci leku. Po

winna ona zapewnić dokładne dozowanie przy

gotowanej formulacji, stąd za odpowiednią postać leku dla dzieci uznano zawiesinę przygotowaną w przypadku tego badania na bazie preparatu Ora Plus, pełniącego rolę fazy rozpraszającej, zapew

niającej odpowiednią trwałość mikrobiologicz

ną zawiesiny oraz właściwe parametry organo

leptyczne. Badanie trwałości substancji aktywnej wymaga z kolei także dobrania odpowiedniej me

tody analitycznej, pozwalającej oznaczyć jej za

wartość w badanej próbie, w której oprócz sub

stancji leczniczej jest wiele związków pełniących rolę substancji pomocniczych składających się na formulację. Według danych literaturowych metodą z wyboru jest w takich sytuacjach wysokospraw

na chromatografia cieczowa (HPLC). Kryterium trwałości chemicznej leku jest rozkład substan

cji aktywnej nieprzekraczający 10% początkowej zawartości. Przeprowadzone badania nie wyka

zały istotnych zmian stężenia hydrochlorotiazydu w zawiesinach przez 6 tygodni od momentu przy

gotowania formulacji. Zawartość hydrochlorotia

zydu w sporządzonej zawiesinie przechowywanej w lodówce nie spadła poniżej 93,5%, a w prze

chowywanej w temperaturze pokojowej nie spa

dła poniżej 94% w stosunku do wartości począt

kowej (ryciny 1, 2, 3, tabela 1).

Wnioski

Z przeprowadzonego badania wynika, że:

hydrochlorotiazyd wykazuje znaczną trwałość chemiczną w badanych zawiesinach;

przeprowadzone oznaczenia nie wykazały istot

nych zmian stężenia hydrochlorotiazydu podczas 6tygodniowego przechowywania, zarówno w temperaturze pokojowej, jak i w temp. 2–8

°

^C;

Czas Próbka przechowywana w lodówce (2-8

°

^C) Próbka przechowywana w temperaturze pokojowej Stężenie [mg/ml] Zawartość substancji czynnej [%] Stężenie [mg/ml] Zawartość substancji czynnej [%]

0 1,99 99,5 1,99 99,5

2 dni 1,96 98,0 1,94 97,0

4 dni 1,96 98,0 1,94 97,0

7 dni 1,94 97,0 1,94 97,0

2 tyg. 1,94 97,0 1,91 95,5

3 tyg. 1,93 96,5 1,91 95,5

4 tyg. 1,87 93,5 1,90 95,0

6 tyg. 1,87 93,5 1,88 94,0

Tabela 1. Obliczone stężenia substancji czynnej w oznaczanych próbkach w czasie trwania badania Rycina 3. Chromatogram próbki badanej przechowywanej w temperaturze

pokojowej (w dniu sporządzenia formulacji)

(13)

trwałość chemiczna zawiesin z hydrochlorotia

zydem o stężeniu 2 mg/ml w opracowanym skła

dzie wskazuje na możliwość sporządzania tej pe

diatrycznej formulacji recepturowej w aptece i przechowywania jej w aptece lub na oddzia

le przez 6 tygodni od momentu przygotowania, bez zmiany jej własności.

Praca powstała w ramach działalności statutowej Zakładu Farmacji Szpitalnej Uniwersytetu Medycz- nego w Łodzi (nr 503/3-011-03/503-31-001).

Otrzymano: 2016.12.28 · Zaakceptowano: 2017.01.15

Piśmiennictwo

1. Zajicek A., Fossler M.J., Barrett J.S. i wsp.: A report from the pedia

tric formulations task force: perspectives on the state of childfrien

dly oral dosage forms. The AAPS Journal 2013, 15: 1072–1081.

2. Muśko M., Sznitowska M.: Postacie leków pediatrycznych. Część I.

Wymagania i podstawowe problemy – dawkowanie, połykanie, smak.

Farm Pol 2010, 66: 215–220

3. Muśko M.: Postacie leku stosowane w praktyce pediatrycznej. Gaze

ta Farmaceutyczna. 2010, 1: 34–37.

4. Kurczewska U., Szeligowski M., OrszulakMichalak D.: Doustne po

stacie leków stosowane u dzieci. Farm Pol 2008, 64: 975–986.

5. A. Lajoinie A., Henin E., Kassai B.: Oral formulation of choice for chil

dren. Arch. Pediatrie 2015, 22: 877–885, http://www.sciencedirect.

com/science/article (stan z 23.09.2016).

6. Preis M., Grother L., Philip Axe P. i wsp.: Invitro and invivo eva

luation of tastemasked cetirizine hydrochloride formulated in oral lyophilisates. Int. J. Pharm. 2015, 491: 8–16.

7. Kuentz M., Holm R., Elder D.P.: Methodology of oral formulation se

lection in the pharmaceutical industry. Eur. J. Pharm. Sci. 2016, 87:

136–163.

8. Lajoinie A., Henin E., Nguyen K.A. i wsp.: Oral drug dosage forms ad

ministered to hospitalized children: Analysis of 117,665 oral admi

nistrations in a French paediatric hospital over a 1year period. Int.

J. Pharm. 2016, 500: 336–344.

9. Stanisz B.J., Paszun S.K., Zalewska A: Stability of cilazapril in pedia

tric oral suspensions prepared from commercially available tablet do

sage forms. Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug Research 2014, 71:

661–666.

10. Pabari R.M., McDermott C., Barlow J., Ramtoola Z.: Stability of an alternative extemporaneous captopril fastdispersing tablet formu

lation versus an extemporaneous oral liquid formulation. Clin Ther.

2012, 34: 2221–2229.

(14)

że będzie również wprowadzać nowe obowiązki i zadania dla personelu aptek, których głównym zadaniem będzie poprawa bezpieczeństwa pacjen

tów [3].

Mimo stale wzrastającej liczby badań nauko

wych mających na celu określenie stopnia świa

domości zagrożeń związanych ze sfałszowanymi produktami leczniczymi, pewne obszary wiedzy pozostają poznane w niewystarczającym stopniu.

Jeden z najbardziej istotnych obszarów wyma

gających gruntownej refleksji naukowej dotyczy opinii pacjentów na temat leków sfałszowanych wśród mieszkańców terenów wiejskich oraz ma

łych miast (do 20 tys. mieszkańców). Opinia pa

cjentów na temat zagrożeń związanych ze zja

wiskiem fałszowania leków może różnić się istotnie w zależności od wieku, poziomu wy

kształcenia, posiadanych kompetencji zdrowot

nych czy w szerszym kontekście – od poziomu health literacy [4, 5]. Mając na uwadze, że popu

lacje wymienione powyżej charakteryzuje niższy poziom wykształcenia oraz starzejąca się struktu

ra wiekowa, nasze badanie ma nie tylko wydźwięk teoretyczny – czysto naukowy, ale również cha

rakter praktyczny.

Podstawowymi celami naszego badania było:

i) określenie poziomu wiedzy pacjentów na temat leków sfałszowanych, zarówno w skali globalnej, jak i polskiej;

ii) zbadanie poziomu świadomości pacjentów zwią

zanego z kupowaniem leków przez internet. Ba

danie ma charakter projektu pilotażowego, tzn.

jednym z celów było zbadanie akceptowalności narzędzia (kwestionariusza), który zostanie wy

korzystany do dalszych bardziej reprezentatyw

nych badań.

Wstęp

Polska jako kraj „graniczny” Unii Europejskiej pozostaje ważnym elementem światowego łańcu

cha dystrybucji sfałszowanymi produktami lecz

niczymi, szczególnie w kontekście leków stoso

wanych w terapii chorób sercowonaczyniowych, leków przeciwdepresyjnych oraz używanych w za

burzeniach erekcji. Skala zjawiska pozostaje niedo

szacowana, w szczególności brakuje informacji na temat sfałszowanych produktów leczniczych do

stępnych w legalnym łańcuchu dystrybucji. Mimo wzmożonych działań i wysiłków ze strony policji, organów ścigania oraz prawodawcy, świadomość zagrożeń związanych ze stosowaniem sfałszowa

nych leków pozostaje niewystarczająca wśród pa

cjentów w Polsce [1].

Zagadnienie to jest szczególnie aktualne w kon

tekście działań Komisji Europejskiej mających na celu zmniejszenie zagrożeń związanych z lekami sfałszowanymi dostępnymi w aptekach ogólnodo

stępnych oraz szpitalnych, jak również uszczelnie

nie legalnego łańcucha dystrybucji. Dyrektywa ds.

leków sfałszowanych (Falsified Medicines Direc- tive, FMD) oraz akty delegowane do Dyrektywy (przepisy wykonawcze) stanowią wyzwanie dla sys

temów ochrony zdrowia krajów członkowskich Unii Europejskiej (UE) i są odpowiedzią na stale rosnącą liczbę sfałszowanych leków [2]. Z punktu widzenia praktyki aptecznej, autentyfikacja, tj. weryfikacja autentyczności produktu leczniczego w momencie jego dyspensowania jest wyzwaniem dla apteka

rzy. Dyrektywa ds. leków sfałszowanych rozszerzać będzie zakres usług farmaceutycznych dostępnych w polskich aptekach i prowadzić będzie do rozwo

ju opieki farmaceutycznej. Podkreślić należy jednak,

Leki sfałszowane w opinii pacjentów polskich aptek – jednoośrodkowe badanie pilotażowe

Emilia Szyling

¹

, Damian Świeczkowski

²

, Urszula Włodarczak

¹

, Miłosz J. Jaguszewski

²

, Jerzy Krysiński

¹

, Piotr Merks

¹

1 Katedra Technologii Postaci Leku, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

2 I Katedra i Klinika Kardiologii, Gdański Uniwersytet Medyczny

Adres do korepondencji: Piotr Merks, Katedra Technologii Postaci Leku, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, ul. Dr A. Jurasza 2, 85089 Bydgoszcz, email: piotrmerks@gmail.com

[2017/Nr 2] Nr 2/2017 (pełna wersja)

ISSN 0014­8261

Spis treści

Table of Contents

Wstęp

Ocena morfologii mikrosfer

zawierających kwas acetylosalicylowy

uzyskanych w procesie suszenia rozpyłowego

Beata Sarecka-Hujar

, Aleksandra Wadelik

, Aneta Ostróżka-Cieślik

, Andrzej Jankowski

, Radosław Balwierz

, Anna Banyś

, Dominik Marciniak

, Janusz Pluta

Materiały i metody

Wyniki

Omówienie

Piśmiennictwo

Wstęp

°

Badanie stabilności recepturowej formy leku zawierającej hydrochlorotiazyd

do stosowania u pacjentów pediatrycznych

Beata Welk-Piela, Andrzej Stańczak

°

Materiał i metody

°

°

Wyniki

Omówienie

Wnioski

°

°

Piśmiennictwo

Wstęp

Leki sfałszowane w opinii pacjentów polskich aptek – jednoośrodkowe badanie pilotażowe

Emilia Szyling

, Damian Świeczkowski

, Urszula Włodarczak

, Miłosz J. Jaguszewski

, Jerzy Krysiński

, Piotr Merks

ISSN 00148261