Badaniem objęto łącznie 78 chorych na cu
krzycę (77 osób chorych na cukrzycę typu 2, 1 – na cukrzycę typu 1) ze współistniejącymi cho
robami układu sercowonaczyniowego. Byli oni leczeni w Klinice Angiologii, Nadciśnienia Tętni
czego i Diabetologii w Uniwersyteckim Szpita
lu Klinicznym im. Jana MikuliczaRadeckiego we Wrocławiu, w Klinice Endokrynologii, Diabeto
logii i Leczenia Izotopami w Szpitalu Klinicznym nr 1 we Wrocławiu oraz podległej Klinice Porad
ni Endokrynologicznej. Średni wiek chorych wy
nosił 65,54 ±9,99 lat, w tym 49 kobiet (62,82%) 67,71 ±10,01 lat, i 29 mężczyzn (37,18%) 61,86 ±8,97 lat. Do najczęściej współistniejących chorób u ankietowanych należały: choroba wień
cowa, miażdżyca, hyperlipidemia, dlatego oprócz leków przeciwcukrzycowych stosowali oni inhi
bitory konwertazy angiotensyny. Ponadto przyj
mowali: sartany (60 osób, 76,92%), statyny i fi
braty (45 osób, 57,69%), antagonistów receptora βadrenergicznego (βblokery) (45 osób, 57,69%), leki moczopędne (33 osoby, 42,31%), blokery ka
nału wapniowego (31 osób, 39,74%).
Metody
Podstawą badania był wywiad przeprowadzony na podstawie poufnej, samodzielnie sformułowanej ankiety, obejmującej dane biometryczne pacjen
ta (płeć, wiek, masa ciała, wzrost) oraz 24 pyta
nia dotyczące typu cukrzycy, czasu jej trwania, wartości glukozy zarówno na czczo, jak i po posił
ku, rodzaju przyjmowanego inhibitora konwer
tazy angiotensyny, jego dawki i okresu, przez jaki preparat był/jest przyjmowany. Pacjenci odpo
wiadali na pytania dotyczące niepożądanych dzia
łań IKA. Oceniali częstość ich występowania oraz stopień nasilenia, który określali za pomocą ska
li od 1 do 5, gdzie:
1 – brak istotnego wpływu na jakość życia, 2 – nieznaczne ograniczenie codziennej aktywności, 3 – odczuwalne zmniejszenie komfortu życia, 4 – poważne ograniczenie codziennej aktywności, 5 – ograniczenie uniemożliwiające normalne funk
cjonowanie.
Niepożądane działania
inhibitorów konwertazy angiotensyny Odsetek pacjentów, u których obserwowano powikłania terapii [%]
Zaburzenia czynności układu oddechowego
Kaszel 11,54
Zaburzenia czynności układu krążenia
Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi 6,41 Zaburzenia czynności układu pokarmowego
Zgaga 2,58
Wzdęcia 1,28
Zaparcia 1,28
Zmiany skórne
Wysypka 2,58
Rumień 1,28
Inne
Bóle i zawroty głowy 2,58
Mrowienie kończyn dolnych 1,28
Nadwrażliwość na światło 1,28
Tabela 1. Częstość występowania niepożądanych działań inhibitorów konwertazy angiotensyny
Udział w badaniu był dobrowolny. Wyniki uzy
skanych obserwacji poddano analizie statystycznej, wykorzystując pakiet programów statystycznych
„Statistica 9,1”. Zastosowano analizę frekwencji oraz test chikwadrat – χ2.
Powyższy projekt badawczy został zaakcepto
wany przez Komisję Bioetyczną przy Uniwersytecie Medycznym we Wrocławiu.
Wyniki
Najczęściej przyjmowanym lekiem był ramipril, który stosowało 53 chorych (67,95%), perindopril – 12 pacjentów (15,38%), chinapril – 6 (7,69%), enalapril – 3 (3,85%), lizinopril – 2 (2,56%), a ci
lazapril i trandolapril po 1 pacjencie (1,28%).
U 33 pacjentów (42,31%) terapia IKA trwała od roku do 5 lat, u 20 (25,64%) – od miesiąca do roku, u 18 (23,08%) – dłużej niż 5 lat, u 6 (7,69%) – do 30 dni.
Wśród 78 ankietowanych występowanie nie
pożądanych działań IKA zgłosiło 19 pacjentów (24,36%). Brak jakichkolwiek powikłań zadekla
rowało 59 pacjentów (75,64%). Częstość wystę
powania poszczególnych powikłań polekowych przedstawiono w tabeli 1. Nie stwierdzono staty
stycznie istotnej różnicy w częstości występowa
nia niepożądanych działań między grupą kobiet i mężczyzn. Odsetek powikłań polekowych ob
serwowanych w trzech grupach wiekowych pa
cjentów 51–60, 61–70, 71–80 lat był taki sam i wynosił 7,69%. Tylko 1 pacjent w wieku poni
żej 50 r.ż. zgłosił występowanie niepożądanego działania IKA.
Stwierdzono, że statystycznie istotnie (p<0,005), najczęściej występujące niepożądane działania IKA, to: suchy męczący kaszel i hipotonia. Przyczyną kaszlu u 67% pacjentów był ramipril, u 22% – per
indopril, a u 11% – lizinopril. Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi było spowodowane u 80%
chorych terapią ramiprilem, a u 20% – lizinoprilem.
Inne zgłoszone powikłania obejmowały: bóle i za
wroty głowy, zaczerwienienia skóry, wysypkę, ru
mień, wzdęcia, zaparcia, zgagę, nadwrażliwość na światło, mrowienie kończyn dolnych. Częstość wy
stępowania niepożądanych działań IKA z uwzględ
nieniem substancji leczniczej przedstawiono w ta-beli 2. Analiza statystyczna nie wykazała istotnych zależności pomiędzy dawką leku a występowaniem niepożądanych działań.
Nasilenie działań niepożądanych pacjenci oce
niali za pomocą skali od 1 do 5. Najczęściej wybiera
li stopień 3, określany jako odczuwalne zmniejsze
nie komfortu życia. U nikogo powikłania terapii nie ograniczyły codziennego funkcjonowania, jak rów
nież żaden z ankietowanych z ich powodu nie zrezy
gnował ze stosowania IKA. Analiza tych danych zo
stała przedstawiona w tabeli 3.
W badaniu własnym pytano też pacjentów o zgłaszanie niepożądanych działań leków. Okaza
ło się, że tylko 9 spośród 19 ankietowanych zgłosiło powikłanie lekarzowi, a żadna z osób nie przekaza
ła tej informacji farmaceucie.
Omówienie wyników
Charakteryzując wartość leku, uwzględnia się zarówno jego skuteczność, a także profil wywo
ływanych przez niego działań niepożądanych.
W związku z tym niezmiernie ważne jest monito
rowanie wszystkich powikłań polekowych, gdyż wiedza o nich pozwala na indywidualizację i opty
malizację farmakoterapii [14].
W badaniu własnym obserwowano niepożąda
ne działania IKA u 19 pacjentów (24,36%). Naj
częściej obserwowanym powikłaniem terapii IKA, wpływającym na jakość życia pacjentów, jest su
chy, przewlekły i męczący kaszel, który może wy
stąpić po kilku dniach, tygodniach, a nawet kilku
nastu miesiącach od rozpoczęcia ich stosowania.
W wielu sytuacjach jest on przyczyną przerwania leczenia. Występuje u 5–35% chorych. Zależy od działania farmakodynamicznego tej grupy leków.
Stanowi następstwo stymulacji przez bradykininę syntezy metabolitów kaskady kwasu arachidono
wego oraz nasilenia syntezy tlenku azotu. Skutkiem działania prostaglandyn i tlenku azotu jest stan za
palny, który wywołuje kaszel. Szczególnie narażo
ne na to powikłanie są osoby płci żeńskiej, powyżej 60 roku życia [15, 16].
Podczas obserwacji własnych wykazano u 19 (24,36%) pacjentów niepożądane działania IKA, w tym statystycznie istotnie (p<0,005), częściej wy
stępowały suchy kaszel i hipotonia w porównaniu z innymi dolegliwościami. Odsetek pacjentów, któ
rzy cierpieli z powodu kaszlu był równy 11,54%, Rodzaj substancji leczniczej Liczba osób, u których wystąpiły
działania niepożądane % ogółu pacjentów
Ramilpril 15 19,23
Perindopril 2 2,56
Chinapril 1 1,28
Lizinopril 1 1,28
Cizapril 0 0
Endolapril 0 0
Trandolapril 0 0
Niepożądane działanie 1 – brak istotnego wpływu
na jakość życia 2 – nieznaczne ograniczenie codziennej
aktywności
3 – odczuwalne zmniejszenie komfortu
życia
4 – poważne ograniczenie
codziennej aktywności 5 – ograniczenie uniemożliwiające normalne funkcjonowanie
Suchy kaszel 1 4 3 1 0
Hipotonia 1 2 2 0 0
Wzdęcia 1 0 0 0 0
Zaparcia 0 0 1 0 0
Zgaga 0 0 2 0 0
Wysypka 0 0 2 0 0
Rumień 0 0 1 0 0
Mrowienie kończyn dolnych 0 0 1 0 0
Bóle i zawroty głowy 0 2 0 0 0
Nadwrażliwość na światło 0 0 0 1 0
Tabela 2. Analiza częstości występowania działań niepożądanych z uwzględnieniem rodzaju przyjmowanego IKA
Tabela 3. Analiza stopnia nasilenia niepożądanych działań IKA zgłaszanych przez pacjentów
większy niż stwierdzony przez Nazir’a i wsp., wy
noszący 7% [17]. Wszystkie osoby, które dekla
rowały jego obecność były niepalące, przy czym 77,77% z nich było palaczami tytoniu w przeszłości.
Biorąc pod uwagę kryterium wieku pacjentów, naj
więcej należało do grupy 71–80 lat (44,44%). Na
silenie kaszlu najczęściej określano jako nieznacz
nie ograniczające codzienną aktywność. W badanej grupie nie było pacjentów, którzy ze względu na występowanie suchego kaszlu byliby zmuszeni zre
zygnować z leczenia. Podobnie jak Nazir i wsp., nie stwierdzono zależności między dawką leku a nasi
leniem kaszlu [17].
Dość częstym powikłaniem wynikającym z me
chanizmu działania IKA jest hipotonia ortostatycz
na. Gwałtowne obniżenie ciśnienia najczęściej wy
stępuje już po podaniu pierwszej dawki i dotyczy zwłaszcza inhibitorów krótkodziałających oraz osób w wieku >75 lat, z hiponatremią, hipowolemią, przyjmujących leki moczopędne lub rozszerzające naczynia krwionośne. Dodatkowo mogą towarzy
szyć temu: ból dławicowy, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, zawroty i bóle głowy [11, 12, 14, 15].
W grupie osób ankietowanych nadmierne obni
żenie ciśnienia tętniczego krwi zgłosiło 5 pacjentów, co stanowiło 6,41% ogółu badanych, 2 z nich było w wieku 71–80 lat. Hipotonia dodatkowo może być nasilona równocześnie stosowanymi innymi lekami hipotensyjnymi. Wszyscy pacjenci oprócz przyjmo
wania IKA byli poddani terapii także innymi lekami o działaniu naczyniorozszerzającym (często więcej niż 1 lekiem). Cztery osoby stosowały – βblokery, trzy – blokery kanału wapniowego i po dwie odpo
wiednio – sartany i leki moczopędne. Bóle i zawroty głowy zostały zgłoszone przez dwie osoby.
Stosunkowo rzadkim, obserwowanym u 0,1–0,2%
leczonych, jednak jednym z najgroźniejszych powi
kłań stosowania inhibitorów konwertazy angioten
syny jest obrzęk naczyniopochodny. W większości przypadków jest on obserwowany w ciągu pierw
szych trzech tygodni terapii, ale może się też po
jawić po kilku latach stosowania leku. Obrzęk na
czynioruchowy może lokalizować się w drogach oddechowych, co grozi obturacją i jest stanem za
grażającym życiu, ale także może wystąpić na skórze czy w przewodzie pokarmowym [14]. Wśród ankie
towanych powikłanie to nie wystąpiło.
Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego występują sporadycznie, o czym świadczą zarów
no doniesienia z piśmiennictwa, jak i wyniki prze
prowadzonych ankiet [15]. W badaniu własnym objawy zgagi zostały zauważone w dwóch przy
padkach (2,58%), natomiast o wzdęciach i zapar
ciach sygnalizowały po jednej osobie (1,28%). IKA działają również hepatotoksycznie, dlatego u pa
cjentów z upośledzoną czynnością wątroby zale
ca się stosowanie leków, które działają w sposób
bezpośredni, bez uprzedniej transformacji do form aktywnych. W grupie badanej nikt nie zgłosił takie
go przypadku.
W grupie ankietowanych pojawiły się też nie
pożądane zmiany skórne. Według Regionalnego Ośrodka Monitorowania Działań Niepożądanych Leków w Poznaniu mogą one stanowić do ok. 50%
wszystkich niepożądanych działań IKA. Manifestu
ją się jako: nadmierne pocenie się, zmiany w płyt
ce paznokciowej, obrzęk naczynioruchowy skóry, świąd, pęcherzyca, pokrzywka, nadmierne wypa
danie włosów czy nadwrażliwość na światło [14, 15]. W grupie badanej pojawiły się pojedyncze oso
by zgłaszające zmiany skórne obejmujące: wysyp
kę (2,58% osób), rumień (1,28% osób), nadwraż
liwość na światło (1,28% osób).
Jedna z ankietowanych osób obserwowała u sie
bie mrowienie kończyn dolnych. Parestezje kończyn mogą być spowodowane hiperkaliemią, która tak
że opisywana jest jako niepożądane działanie IKA.
Według Koniecznego i wsp. niepożądane dzia
łania inhibitorów konwertazy angiotensyny mogą utrudniać funkcjonowanie w tak istotnym stop
niu, że 8–19% pacjentów przerywa leczenie tymi preparatami z powodu powikłań polekowych [15].
Wśród grupy ankietowanej nie wystąpił ani jeden taki przypadek.
Od 2013 r. polscy pacjenci nabyli uprawnie
nia do raportowania niepożądanych działań le
ków bezpośrednio do Departamentu Monitorowa
nia Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych mieszczącego się w Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Niestety większość z nich o tym nie wie. Często nie zgłaszają ich nawet lekarzom lub far
maceutom. W badaniu własnym tylko 47,37% pa
cjentów zgłosiło fakt wystąpienia powikłania pole
kowego lekarzowi. Natomiast niepokojące jest to, że ani jedna osoba nie zgłosiła tej informacji far
maceucie.
Wnioski
1. Analiza zgłaszanych przez pacjentów niepożą
danych działań inhibitorów konwertazy angio
tensyny nie wykazała zwiększonego ryzyka ich występowania i stopnia nasilenia u chorych na cukrzycę ze współistniejącymi chorobami ukła
du sercowonaczyniowego.
2. Do najczęściej obserwowanych powikłań terapii IKA należały: suchy i męczący kaszel i nadmier
ne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, jednak żaden pacjent nie zrezygnował ze stosowania tych leków.
3. Ze względu na mały odsetek zgłoszeń nie
pożądanych działań leków przekazywa
nych pracownikom ochrony zdrowia przez
pacjentów, konieczne jest prowadzenie dzia
łalności edukacyjnej uświadamiającej zarów
no znaczenie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, jak i uprawnienia pacjentów w tym zakresie.
Otrzymano: 2017.01.04 · Zaakceptowano: 2017.01.27
Piśmiennictwo
1. SikoraFrąc M., Budaj A.: Postępowanie w ostrych zespołach wień
cowych u chorych z cukrzycą typu 2. Post. Nauk Med. 2015, XXVIII
(11B): 51–55.
2. MelendezRamirez Y.L., Richards R.J., Cefalu W.T.: Complications of type 1 Diabetes. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2010, 3: 625–640.
3. Czarnecka D., Wiliński J.: Zapobieganie incydentom sercowonaczy
niowym jako cel terapeutyczny u chorych na cukrzycę typu 2 – rola inhibitorów konwertazy angiotensyny. Diabetol. na co dzień 2010, 3: 28–32.
4. Januszewicz A., Litwin M., KostkaJeziorny K., Małyszko J.: Nadci
śnienie tętnicze w cukrzycy – aspekty terapeutyczne. Diabetol. na co dzień 2010, 1: 33–36.
5. Abuissa H., O’Keefe J.: The role of renin–angiotensin–aldosterone systembased therapy in diabetes prevention and cardiovascular and renal protection. Diabetes, Obes. Metab. 2008, 10: 1157–1166.
6. Truter I.: ACE inhibitors and ARBs: costeffectiveness and safety. S.
Afr. Pharm. J. 2011, 78(3): 22–26.
7. Tykarski A., Narkiewicz K., Gaciong Z.: Zasady postępowania w nad
ciśnieniu tętniczym – 2015 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego.
8. Knypl K.: Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego: inhibitory kon
wertazy angiotensyny. Med. Rodz. 2000, 3–4: 23–25.
9. Al.Mallah M., Khawaja O., Sinno M., Alzohaili O., Samra A.: Czy in
hibitory konwertazy angiotensyny lub blokery receptora dla angio
tensyny zapobiegają wystąpieniu cukrzycy? Metaanaliza. Folia Car
diol. Exerpta, 2010, 5(5): 247–256.
10. Grajek S.: Inhibitory enzymu konwertazy angiotensyny u pacjentów z zawałem serca — zmiana paradygmatu. Kardiol. Pol. 2016, 74(supl.
II): 13–18.
11. Okopień B., Hajerka M., Sierżant M., Łabuzek K.: Inhibitory konwer
tazy angiotensyny. Lekarz 2005(5): 67–72.
12. Szczotka B., JaźwińskaTarnawska E., Wedlarski R., Łapiński Ł., WielaHojeńska A.: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia nadciśnienia tętniczego inhibitorami konwertazy angiotensyny. Po
równanie leków oryginalnych i generycznych. Pol. Merk. Lek. 2013, XXXIV(201): 140–144.
13. Shih C.J., Chen H.T., Kuo S.C., Li S.Y., Lai P.H., Chen S.C., Ou S.M., Chen Y.T.: Comparative effectiveness of angiotensinconverting
enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers in patients with type 2 diabetes and retinopathy. CMAJ 2016, 17, 188(8):
E148–E157.
14. Wojtaszek B., Korzeniowska K., Jabłecka A.: Adverse effects of an
tihypertensive drugs registered by the Poznan Regional Cen
ter for Monitoring the Adverse Events of Drugs. Farm. Wsp. 2009, 2: 10–23.
15. Konieczny G., PosadzyMałaczyńska A., Tykarski A.: Działania nie
pożądane inhibitorów konwertazy angiotensyny. Choroby Serca i Na
czyń, 2006, 3, 140148.
16. Woroń J., Korbut R.: Kaszel jako niepożądane działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny. Przew. Lek. 2005, 6: 62–65.
17. Nazir A., Sheikh F.M., Aslam S., Javaid U.: ACE inhibitors: compari
son of ACE inhibitors (perindopril, ramipril & lisinopril) induced co
ugh. Professional Med. J., 2016, 23(9): 1145–1148.
mieszanin pozwala nie tylko na oznaczenia ilościo
we, ale również na analizę oddziaływań między
molekularnych pomiędzy poszczególnymi skład
nikami. Takim przykładem może być zastosowanie spektroskopii NMR w roztworze w badaniach od
działywań lekreceptor, co umożliwia nie tylko po
znanie konformacji bioaktywnej ligandu i określenie centrum aktywnego w białku, ale również z coraz większym powodzeniem stosowane jest w projek
towaniu nowych leków [3, 4]. Jednym z ciekaw
szych przykładów zastosowania spektroskopii ma
gnetycznego rezonansu w roztworze w farmacji jest wykorzystanie techniki dyfuzyjnego NMR (Diffu-sion-Ordered SpectroscopY, DOSY) do analizy mie
szanin. Wspomniana metoda wykorzystuje różnice we współczynnikach dyfuzji składników mieszani
ny (wynikające z ich różnych mas cząsteczkowych),
Wstęp
Spektroskopia magnetycznego rezonansu ją
drowego (Nuclear Magnetic Resonance, NMR) jest obecnie jedną z najszybciej rozwijających się tech
nik badawczych i jest coraz szerzej wykorzystywa
na w analizie farmaceutycznej [1]. Bazuje ona na zjawisku oddziaływania spinów jądrowych z ze
wnętrznym polem magnetycznym (oddziaływanie Zeemana) i umożliwia badanie próbek zawierają
cych w swoim składzie izotopy o niezerowym spinie jądrowym. Mimo że większość naturalnie wystę
pujących w przyrodzie izotopów posiada tę właści
wość, do najczęściej wykorzystywanych należą izo
topy 1H oraz 13C, które wchodzą w skład wszystkich związków organicznych (w tym związków wyko
rzystywanych farmacji). Standardowo stosowaną techniką jest pomiar widm NMR w roztworze; w ta
kim przypadku przed pomiarem próbkę rozpusz
czamy w odpowiednim (najczęściej deuterowanym) rozpuszczalniku. Jest to obecnie jedna z podstawo
wych technik badań strukturalnych związków che
micznych, która w połączeniu z technikami dwu
wymiarowymi (2D) NMR w sposób jednoznaczny pozwala określić struktury i konformacje związków organicznych. Omawiana technika jest nieodzowna w określaniu lub potwierdzaniu budowy chemicznej zarówno związków otrzymanych w wyniku syntezy chemicznej, jak i wyizolowanych z surowców natu
ralnych, a także znajduje coraz szersze zastosowanie w badaniach strukturalnych białek [2]. O ile spek
troskopia NMR w roztworze jest rutynową techni
ką w przypadku identyfikacji pojedynczych, czy
stych związków chemicznych, o tyle w przypadku
Application of solid state Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (NMR) in pharmacy · NMR spectroscopy is one of the most advanced analytical techniques which has found its application, among others, in pharmaceutical analysis. Though most commonly used in the identification and structural studies of samples in solution, technological progress and introduction of magic angle spinning technique allowed the use of NMR spectroscopy in the study of solid state samples as well.
The use of this technique in pharmaceutical analysis provides great research opportunities not only in the cases of active pharmaceutical ingredients (APIs) but also supramolecular complexes and pharmaceutical formulations.
Keywords: NMR, solid state, cross-polarization, pharmaceutical analysis.
© Farm Pol, 2017, 73(2): 129-135