Analiza i wnioski dla sieci częściowo ważonej

W TabeliB.2 zaprezentowano listę 390 t-niezmienników dla zbioru X^q podzielonych na 14 klastrów przy współczynniku odcięcia λ = 0, 6, a następnie zgrupowano ich wspólne cechy w Tabeli8.4. W stosunku do pracy [22] opisany tam klaster c₂ jest reprezentowany przez klastry c₂ i c₃ (opisany tutaj c₂ nie zawiera w ogóle zbioru m₁, co pozwoliło na dokładniejsze opisanie jego własności), a klastry 3-13 mają odpowiednio numery 4-14.

Wybór wartości λ pozwolił na logiczne wydzielenie klastrów, w których nie wystę-puje grupa m₁, t₆, t₂₅, t₄₆ (która jest najczęściej występującym składnikiem większości klastrów). Na tej podstawie klastrom nadano opisy i znaczenia biologiczne w Tabeli8.5.

Tabela 8.4: Cechy klastrów zbioru X^q.

Klaster Rozmiar (%)

Elementy wspólne klastra Elementy wspólne dla ponad 50% klastra

c1 3

Tabela 8.5: Znaczenia biologiczne klastrów dla zbioru X^q. Klaster Znaczenie biologiczne

c₁ cykl cytrulina/L-arginina (m₁₄) oparty na łańcuchu oddechowym i N ADP H podchodzącym ze szlaku pentozofosforanowego (m₃) lub z zewnątrz (t₂₅)

Modelowanie i analiza stresu oksydacyjnego w procesie rozwoju miażdżycy za pomocą

sieci Petriego 128

Klaster Znaczenie biologiczne

c2 rozwój miażdżycy (m₁₃) wskutek uruchomienia mechanizmów obronnych, spo-wodowany procesami zależnymi od działania anionorodnika ponadtlenkowego pochodzącego z łańcucha oddechowego (p₃₀, p₂₂) – tj. spowodowany napływem wczesnych leukocytów do zapalnego śródbłonka (m₅) – tylko w części klastra występuje uruchomienie mechanizmów obronnych wskutek peroksydacji lipi-dów (t₆, m₁) z udziałem rodnika hydroksylowego (p₁₉)

c₃ rozwój miażdżycy (m₁₃) wskutek uruchomienia mechanizmów obronnych, spo-wodowany procesami zależnymi od działania toksycznego rodnika hydroksy-lowego (p₁₉) – tj. napływem wczesnych leukocytów do zapalnego śródbłonka (m₅) lub reakcji receptorów zmiatających (m₁, m₈)

c4 odpowiedź immunologiczna (m₁, m₅, m₁₀) wywołana obecnością rodników hy-droksylowych powstałych w następstwie radiolizy wody (m₁₂) lub w odpowie-dzi na powstanie anionu nadtlenoazotynowego (OON O⁻) (t₃₁)

c₅ odpowiedź immunologiczna (m₁, m₅, m₁₀) wywołana obecnością rodników hy-droksylowych powstałych w następstwie radiolizy wody (m₁₂), w odpowiedzi na powstanie anionu nadtlenoazotynowego (OON O⁻) (t₃₁) lub na skutek dzia-łania katalazy (m₁₁) lub substancji uwalnianych w procesie degranulacji ma-stocytów (t₃₇)

c₆ rozwój miażdżycy (m₁₃) wskutek odpowiedzi immunologicznej (m₁, m₅, m₁₀) obecnością rodników hydroksylowych powstałych w następstwie radiolizy wody (m₁₂), syntezą M-CSF (m₇)

c₇ rozwój miażdżycy (m₁₃) wskutek uszkodzenia śródbłonka (m₈), radiolizy wody (m₁₂) oraz procesu zapalnego lub diety bogatej w cholesterol (t₁₂)

c₈ rozwój miażdżycy (m₁₃) wywołany obecnością rodników hydroksylowych po-wstałych w następstwie radiolizy wody (m₁₂), uszkodzenia śródbłonka (m₈), wzrostu wczesnych leukocytów (m₅), anionu nadlenoazotynowego t₃₁oraz de-granulacji mastocytów (t₃₇)

c₉ narastanie objawów klinicznych miażdżycy (m₂) oraz miażdżycy (m₁₃) w wy-niku odpowiedzi immunologicznej (m₁, m₅) wywołanej obecnością rodników hydroksylowych powstałych w następstwie radiolizy wody (m₁₂) oraz udziałem anionu nadtlenoazotynowego (t₃₁)

c₁₀ aktywacja i działanie receptorów zmiatających (m₁) wywołana obecno-ścią rodników hydroksylowych powstałych w następstwie radiolizy wody (m₁₂) i anionu nadlenoazotynowego (t₃₁) otrzymywanego z udzialem cyklu cytrulina/L-arginina (m₁₄) oraz anionorodnika ponadtlenkowego powstałego z udziałem oksydazy N ADP H (m₉)

c₁₁ aktywacja i działanie receptorów zmiatajacych (m₁) w wyniku aktywacji me-chanizmów obronnych (m₁₀) związanych z syntezą anionorodnika ponadtlen-kowego (t₃₂)

c12 procesy prowadzące do pęknięcia blaszki miażdżycowej i pojawienia się ostrych objawów klinicznych miażdżycy (m₂) oraz do rozwoju miażdżycy (m₁₃) w następstwie odpowiedzi immunologicznej (m₁, m₅, m₁₀) wywołanej obecnością rodników hydroksylowych powstałych w następstwie radiolizy wody (m₁₂) oraz syntezą M-CSF (m₇)

Modelowanie i analiza stresu oksydacyjnego w procesie rozwoju miażdżycy za pomocą

sieci Petriego 129

Klaster Znaczenie biologiczne

c13 procesy prowadzące do pęknięcia blaszki miażdżycowej i pojawienia się ostrych objawów klinicznych miażdżycy (m₂) związane z odpowiedzią immunologiczną (m₁, m₅, m₁₀) wywołaną obecnością rodników hydroksylowych (p₁₉) powsta-łych w następstwie radiolizy wody (m₁₂) lub cyklu F e²⁺/F e³⁺ (m₆)

c14 rozwój miażdżycy (m₁₃) w wyniku udziału N O (t₄₃, t₄₄) wraz z procesem zapalnym lub dietą bogatą w cholesterol (t₁₂)

Można zauważyć, że zbiór m₁ oraz tranzycje t₆, t₂₅, t₄₆(które stanowią de facto zbiór m15dla zbiorów X^q\X^o oraz X^o\X^q) znajdują się we wszystkich t-niezmiennikach w je-denastu spośród czternastu klastrów. Grupa ta oznacza aktywację receptorów zmiatają-cych wskutek peroksydacji lipidów przez wysoce aktywny rodnik hydroksylowy powstały z udziałem N ADP H i niesparowanych elektronów.

Mimo braku szczegółowych informacji ilościowych, liczba t-niezmienników zawierają-cych tę grupę świadczy o jej istotnym wpływie na większość procesów zachodzązawierają-cych w sieci. Rodnik hydroksylowy jest bardzo reaktywnym związkiem, a jego obecność w więk-szości klastrów świadczy o dużym wpływie na większość podprocesów zachodzących w modelowanym systemie, w tym przede wszystkim na zjawisko stresu oksydacyjnego.

Tak jak wspomniano w podrozdziale 8.2, pod wpływem ROS lipoproteiny ulegają modyfikacjom, przez które przestają być rozpoznawane przez naturalne receptory LDL i mogą być usunięte jedynie przez receptory zmiatające znajdujące się na powierzchni makrofagów, a to z kolei prowadzi do ich przekształcenia w komórki piankowate.

Oprócz większości klastrów zawierających m₁ i m₁₅są też klastry c₁, c₂ i c₁₄, które nie zawierają tych zbiorów lub zawierają częściowo. Klaster c₁reprezentuje cykl cytrulina/L-arginina, który przyczynia się do powstania N O wydzielanego przez komórki śródbłonka.

Można zauważyć na podstawie Tabeli 8.4, że w klastrze c₂ zbiór m₁ nie występuje, a tranzycje t₂₅, t₄₆ występują bez tranzycji t₆, która reprezentuje peroksydację lipidów przez rodnik hydroksylowy. Tak jak wspomniano wcześniej, tranzycje t₆, t₂₅, t₄₆ tworzą m15w zbiorach X^q\X^oi X^o\X^q, ale nie w X^q∩X^o - w zwiazku z tym t-niezmienniki za-warte w tym klastrze są niewrażliwe na występujące w sieci informacje ilościowe. Można więc wnioskować, że dla procesów prowadzących do pęknięcia blaszki miażdżycowej i pojawienia się ostrych objawów klinicznych miażdżycy nie jest wymagana peroksydacja lipidów przy udziale rodnika hydroksylowego. Oznacza to, że peroksydacja lipidów może następować pod wpływem innych rodników tlenowych. Zatem brak dostępności rodnika hydroksylowego nie będzie powodował zahamowania procesu miażdżycy.

Ostatnim klastrem, który nie zawierał m₁jest c₁₄, który reprezentuje procesy związane z rozwojem miażdżycy przy udziale tlenku azotu, procesu zapalnego i diety bogatej w cholesterol. Procesy rozwoju miażdżycy mogą zachodzić w związku z tym także w pewnym stopniu bez wystąpienia stresu oksydacyjnejgo.

Obserwacja klastrów pozwala także na sformułowanie wniosku, że procesy prowadzące do pęknięcia blaszki miażdżycowej i pojawienia się ostrych objawów klinicznych (zbiór m2) mogą być częściowo niezależne od samego pogłębiania się miażdżycy (zbiór m₁₃).

Można bowiem zauważyć, że w klastrach c₉ i c₁₂zbiory m₂i m₁₃występują łącznie, pod-czas gdy w klastrach c₂, c₃, c₆, c₇, i c₁₃ występują niezależnie. Niezależność ta pozwala stwierdzić, że wczesne zmiany miażdżycowe mogą przechodzić bezobjawowo i dopiero zaawansowany stan chorobowy może prowadzić do objawów i powikłań.

Można także zauważyć, że nie zawsze odpowiedź immunologiczna z udziałem anionu nadtlenoazotynowego (ON OO^–) jest związana z rozwojem miażdżycy, gdyż w klastrze c₄ nie występuje zbiór m₁₃.

Modelowanie i analiza stresu oksydacyjnego w procesie rozwoju miażdżycy za pomocą

sieci Petriego 130

Rysunek 8.2: Dendrogram dla klastrów opisanych szczegółowo w tabelach B.2, 8.4, 8.5. Linia fioletowa oznacza odcięcie λ = 0, 6 (TabelaB.2).

Modelowanie i analiza stresu oksydacyjnego w procesie rozwoju miażdżycy za pomocą

sieci Petriego 131