Katedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Adres do korespondencji: Krzysztof Niwiński, Katedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, ul. Medyczna 9, 30688 Kraków, email: krzysztof.niwinski@uj.edu.pl
Środki konserwujące z grupy związków utle
niających są stosowane od ok. 20 lat. Stabilizowa
ny kompleks oksychlorowy (Purite®) o stężeniu 0,0005% wykazuje szeroką aktywność przeciw
bakteryjną, przeciwwirusową, przeciwgrzybiczą [3, 4]. Pod wpływem światła ulega rozkładowi, a produkty jego rozkładu hamują syntezę białek poprzez utlenienie glutationu, co powoduje apop
tozę komórek mikroorganizmów. Nadboran sodu (GenAquaTM) wpływa również na zmianę synte
zy białek w komórkach bakterii oraz hamuje ak
tywność enzymów [3, 4]. Środowisko wodne ka
talizuje jego przemianę m.in. do nadtlenku wodoru o działaniu bakteriobójczym. Może jednak wywoły
wać alergiczne zapalenie spojówek. Do opracowa
nia kropli do oczu z trawoprostem, analogiem pro
staglandyny, zastosowano chlorek benzalkoniowy lub tzw. jonowy system buforowy SofZiaTM, o skła
dzie: kwas borowy, glikol polietylenowy, sorbitol, chlorek cynku [5, 6]. W randomizowanych bada
niach klinicznych wykazano co prawda podobną skuteczność konserwującą w obu preparatach, jed
nak system SofZiaTM nie spełniał wszystkich kryte
riów zalecanej skuteczności ochrony przeciwdrob
noustrojowej wg Farmakopei Europejskiej, m.in.
kryterium akceptacji obniżenia liczby komórek drobnoustrojów Staphylococcus aureus. Wyniki tych badań były zgodne ze standardami zawartymi w USP (2009) i JP (2009) [5].
Dodatek środków konserwujących do skła
du leków do oczu jest najprostszym rozwiązaniem w uzyskaniu preparatu o odpowiedniej trwałości mikrobiologicznej. Wytyczne EMA wskazują na ko
nieczność uzasadnienia ich stosowania. Obecnie
rekomendowane jest opracowanie preparatów
„wolnych od środków konserwujących”. Z tego względu przedmiotem szczególnego zainteresowa
nia jest projektowanie opakowań wielodawkowych do kropli do oczu, o konstrukcji zabezpieczającej jałowość aplikowanego preparatu, bez konieczno
ści użycia środka konserwującego. Obserwuje się rozwój tego typu opakowań już od kilku lat. Oprócz wprowadzonych ok. 10 lat temu systemów ABAK® i COMOD® proponowane są również inne rozwią
zania opakowań preparatów do oczu.
System COMOD®(Ursapharm) to kombina
cja dwóch pojemników: elastycznego i sztywne
go, zamkniętych w zewnętrznej osłonie z tworzy
wa sztucznego. Dozowanie kropli odbywa się przez naciśnięcia dna pojemnika. Przepływ jest regulowa
ny za pomocą wbudowanej pompki i dwóch jedno
kierunkowych zaworów: górnego determinujące
go objętość kropli i dolnego będącego bezpośrednim zabezpieczeniem zbiornika z roztworem leku. Za
stosowanie polietylenowego elastycznego zbior
nika wewnętrznego, który sukcesywnie kurczy się po podaniu każdej dawki leku, powoduje, że nie ma konieczności zasysania powietrza z zewnątrz, a tym samym nie istnieje ryzyko skażenia wnętrza pojem
nika. Dodatkową ochronę przeciwbakteryjną sta
nowią posrebrzane elementy zaworka: sprężynka i kulka. Takie zabezpieczenia powodują, że krople można stosować trzy miesiące po otwarciu opako
wania [7, 8].
System ABAK® (Spectrum Thea Pharmaceu-ticals) to opakowanie wyposażone w nasadkę do
zującą z wbudowaną nylonową błoną filtracyjną o średnicy porów 0,2 µm. Ciśnienie potrzebne do przesączenia i wyciśnięcia kropli preparatu, wy
twarzane jest przez naciśnięcie elastycznych ścia
nek butelki. Po ustaniu nacisku i powstaniu pod
ciśnienia membrana filtracyjna zapewnia usunięcie wszelkich zanieczyszczeń bakteryjnych z zasysa
nego powietrza i ewentualnych pozostałości pre
paratu. Konstrukcja nasadki powoduje uwalnia
nie pojedynczych kropli o objętości 30 µL. Krople w butelce ABAK® mogą być stosowane przez dwa miesiące od otwarcia leku (preparat Hyabak – 3 miesiące) [7, 8].
Opatentowane opakowanie wielodawkowych kropli do oczu pod nazwą Novelia® (Nemera) umoż
liwia aplikowanie kropli w formie roztworów rze
czywistych i o zwiększonej lepkości w zakresie do 1000 mPas, dozowanie kropel o ściśle określonej objętości, tj. 40 µL w przypadku wody. Opako
wanie wyposażone jest także w krótką końców
kę umożliwiającą podanie do oka z większą precy
zją, z mniejszej odległości (rycina 1). System jest złożony z dwóch niezależnych elementów: jedno
kierunkowego zaworu wylotowego oraz cienkiej membrany z polimeru silikonowego. Przez zawór Rycina 1. Zasada działania systemu Novelia®
Rycina 2. Zasada działania systemu OSD
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
dozujący, po naciśnięciu opakowania, wydostaje się kropla, natomiast zablokowany jest wsteczny prze
pływ powietrza i cieczy. Kompensacja powstałego podciśnienia następuje przez silikonową membra
nę, w której odległości pomiędzy cząsteczkami mo
nomeru są liczone w nanometrach, co czyni ją nie
przepuszczalną dla cieczy i bakterii, zabezpieczając jednocześnie zasysanie czystego powietrza do wnę
trza pojemnika [9, 10].
Zasada działania systemu Ophthalmic pump system SP 570 (Rexam) jest podobna jak pompek do dozowania aerozoli do nosa. Zasadniczą różni
cę stanowi nasadka zapewniająca podanie kropli o określonej wielkości. Zaletami takiego rozwią
zania jest możliwość podania kropli o objętości na
wet 15 µL, duża dokładność odmierzania ustalonej objętości oraz wygodne użycie tego rodzaju opa
kowania. Budowa pompki zapewnia izolację prze
pływającego preparatu od metalowych elemen
tów konstrukcyjnych, co umożliwia podawanie substancji wrażliwych na reakcje redukcji i utle
niania [11].
Zawór wypływowy zamykany i uszczelniany przy pomocy sprężyny stanowi zabezpieczenie koń
cówki dozującej w opakowaniu Ophthalmic Squ-eeze Dispenser (Aptar Pharma). Wzrost ciśnienia w zbiorniku, na skutek ściśnięcia bocznych ścia
nek butelki, powoduje przedostanie się pewnej ilo
ści cieczy w kierunku ujścia aplikatora oraz prze
zwyciężenie siły sprężyny, cofnięcie iglicy zaworu i w konsekwencji uwolnienie kropli roztworu. Po ustaniu nacisku na boczne ścianki butelki, ciśnie
nie spada, powodując zamknięcie zaworu siłą naci
sku sprężyny. Ubytek roztworu w pojemniku kom
pensuje powietrze filtrowane przez filtr o średnicy porów 0,2 µm. Grubość ścianek butelki wykona
nej z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE) jest tak dobrana, by przy jak najmniejszej przepuszczalno
ści zapewnić odpowiednią sprężystość. Napełnia
nie opakowań może być prowadzone na tradycyj
nych liniach napełniających [12].
Skojarzony, trójelementowy układ zabezpiecza
jący zastosowano w systemie Aero Pumps’s 3K®
(Aero Pump GmbH). W jego skład wchodzą: filtr po
wietrza kompensującego spadek ciśnienia, srebr
na spiralka zabezpieczająca przed wzrostem mi
kroorganizmów w końcówce i jednokierunkowy zawór zabezpieczający. Przy użyciu tego systemu krople są dozowane z dużą powtarzalnością ob
jętości, w dwóch predefiniowanych objętościach, 28 lub 45 µL [13].
Nową koncepcją jest użycie specjalnych aplikato
rów do podania kropli do oczu w postaci opakowań jednorazowych (minimsów, blistrów). Przykład stanowi system VersiDoser™ (Mystic Pharmaceu-ticals). Przeznaczony jest do jednorazowego lub wielokrotnego podania kropli o objętości od 10 do 50 µL, z dużą dokładnością i powtarzalnością, nie
zależnie od sposobu ułożenia głowy pacjenta i kąta nachylenia aplikatora. W zależności od rozwiąza
nia technologicznego preparat może być dawko
wany w postaci kropli, strumienia lub rozpylany.
W systemie VersiDoser™ wykorzystuje się zasobni
ki (magazynki) z pojedynczymi dawkami prepara
tu (Unit Dose Blisters) wykonane z wielowarstwo
wych folii stanowiących barierę dla pary wodnej, gazów i światła [14].
Przedstawione propozycje opakowań wielodaw
kowych kropli do oczu świadczą o postępie w za
kresie poszukiwania nowych rozwiązań konstruk
cyjnych, niejednokrotnie opartych na osiągnięciach inżynierii materiałowej i mikro, nanotechnologii.
Ich zaletą jest nie tylko możliwość wyeliminowania środków konserwujących ze składu preparatu, lecz również zapewnienie dłuższego czasu stosowania od momentu pierwszego użycia. Producenci deklarują trwałość kropli w zakresie od 8 do 24 tygodni, za
leżnie od rodzaju opakowania.
Otrzymano: 2015.11.04 · Zaakceptowano: 2015.12.20
Piśmiennictwo
1. Farmakopea Polska X. LUMINA Grupa Wydawnicza, Warszawa 2014.
2. Baudouin Ch., Labbe A., Liang H., Pauly A., BrignoleBaudouin F.:
Preservatives in eyedrops: The good, the bad and the ugly. Progress in Retinal and Eye Research 2010, 29: 312–334.
3. Freeman P., Kahook M.: Preservatives in topical ophthalmic medica
tions: historical and clinical perspectives. Expert Rev. Ophthalmol.
2009, 4: 59–64.
4. Prost M., Jachowicz R., Nowak J.: Kliniczna farmakologia okulistycz
na pod red., Elsevier Urban&Partner, Wrocław 2013.
5. Ryan G., Fain J., Lovelace Ch., Gelotte K.: Effectivenness of ophthal
mic solution preservatives: a comparison of latanoprost with 0,02%
benzalkonium chloride and travoprost with the SofZia preservatives system. BMC Ophthalmology 2011, 11: 8.
6. Kaur I.P., Lal S., Rana Ch., Kakkar S., Singh H.: Ocular preservatives:
associated risks and newer options, Cutaneous and Ocular Toxicolo
gy, 2009, 28: 93–103.
7. Jachowicz R.: Farmacja praktyczna. PZWL Warszawa 2007.
8. Jachowicz R.: Postać leku. Optymalizacja leków doustnych i do oczu w nowoczesnej technologii farmaceutycznej. PZWL Warszawa 2013.
9. www.nemera.net (stan z 14.10.2015).
10. Scoffin K.: Wide eyed. Pharmaceutical Manufacturing and Packing Sourcer. Aug. 2015: 40–46.
11. Ophthalmic a clear vision for eye care, Rexam brochure 2007.
12. www.aptar.com/pharma (stan z 14.10.2015).
13. www.aeropump.de/no_cache/en/produkte/ophthalmologic (stan z 14.10.2015).
14. http://mysticpharmaceuticals.com (stan z 14.10.2015).
ich w medycynie i farmacji, są biokompatybilność i biodegradowalność [1].
Jednym z bardziej interesujących polimerów produkowanych przez bakterie jest gellan. Został on odkryty w 1978 r. przez Kaneko i Kanga w labo
ratorium działu Kelco firmy Merck & Co., w Kalifor
nii [4–7]. Mikroorganizmy, które syntetyzują gel
lan wyizolowano z tkanek roślin z rodzaju Elodea.
Dalsze badania wykazały, że są to niechorobotwór
cze, tlenowe bakterie Gramujemne z rodzaju Pseu-domonas, dlatego początkowo nazwano je Pseudo-monas elodea [4]. Obecnie są one znane pod nazwą Sphingomonas elodea [5].
Po raz pierwszy na szeroką skalę gellan znalazł zastosowanie w laboratoriach mikrobiologicznych, gdzie posłużył jako pożywka dla wzrostu bakterii, a więc zamiennik agaru. Szybko doceniono jego ko
rzystne właściwości, takie jak: przejrzystość, czy
stość, a także, co bardzo istotne w przypadku ho
dowli mikroorganizmów ciepłolubnych, odporność na inkubację w wysokiej temperaturze [5, 8–10].
Następnie zaczęto wykorzystywać gellan jako skład
nik podłoży w roślinnych kulturach in vitro, gdzie w porównaniu z agarem umożliwiał lepszą obser
wację rozwoju hodowli [5, 8, 9]. Zastosowanie tego polisacharydu okazało się także korzystne z eko
nomicznego punktu widzenia, gdyż już w dużo niższych stężeniach niż agar tworzy on żele sta
nowiące odpowiednie podłoże dla kultur in vitro materiału biologicznego [4, 5, 9, 10]. Aktualnie naj
częściej w tych celach wykorzystuje się prepara
ty gellanu o nazwach handlowych m.in. Gelrite®
(Merck & Co.) i Phytagel® (SigmaAldrich) [4, 9].
Gellan używany jest powszechnie jako środek że
lujący w przemyśle spożywczym. Po raz pierwszy dopuszczono go do stosowania w produktach żyw
nościowych w Japonii w 1988 r., natomiast cztery lata później w Stanach Zjednoczonych [4, 5]. Jako
Wprowadzenie
Polimery pochodzenia naturalnego ze wzglę
du na dobrą dostępność, niski koszt otrzymywania oraz brak toksyczności znalazły szerokie zastosowa
nie w przemyśle spożywczym, kosmetycznym, far
maceutycznym oraz w medycynie. Większość z nich stanowią polisacharydy pochodzenia roślinnego, jak np.: ksyloglukany, karageny, alginiany, agar, guma akacjowa, tragakanta, guma guar [1–3]. Obecnie coraz większym zainteresowaniem cieszą się poli
mery bakteryjne, czyli polisacharydy syntezowane przez mikroorganizmy na drodze fermentacji [4].
Podstawowymi właściwościami polimerów bakte
ryjnych, które warunkują możliwość zastosowania Gellan gum: properties and biomedical applications · Because of many advantageous physicochemical properties, natural polysaccharides gain increasing popularity in medicine, pharmaceutical technology and food industry. In most cases such compounds are biodegradable, non-toxic, well tolerated and their cost of production is relatively low. Recently, microbial polysaccharides are the most extensively investigated. One of the best known representative of this group is gellan gum. The polymeric chains of gellan consist of the tetrasaccharide repeating unit of
D-glucuronic acid, L-rhamnose and D-glucose in a molar ratio 1:1:2.
This linear polysaccharide is synthesized by the bacterium Sphingomonas elodea. Due to the unique pH-sensitivity, gellan can be used as the component of oral dosage forms with the modified drug release.
Moreover, because of cation-induced gelling ability, gellan is considered as a potential component of novel nasal and ophthalmic in situ forming products. Among other application areas gellan can be also applied in biomaterials for dentistry or tissue engineering.
Keywords: gellan gum, polysaccharides, hydrogels, drug release, ionotropic gelation.
© Farm Pol, 2016, 72(1): 46–53