Formulacje doustne
Stałe postacie leku
W stałych doustnych systemach dostarczania leków gellan może być wykorzystywany zarów
no w postaciach o natychmiastowym uwalnia
niu, jako środek rozsadzający lub składnik two
rzący matrycę, w postaciach o przedłużonym uwalnianiu [3]. Shah i wsp. opracowali tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zawierające di
klofenak sodu. Do otrzymania formulacji użyto gumy gellan fizycznie zmodyfikowanej z wyko
rzystaniem energii mikrofalowej. Na podstawie wartości współczynnika pęcznienia stwierdzono, że guma otrzymana w wyniku takiej modyfikacji
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
wykazywała właściwości superdezintegrantu. Ta
bletki z jej użyciem odznaczały się szybszym roz
padem, a jednocześnie wykazywały odpowied
nią kruchość i twardość. Optymalizacja składu oraz warunków tabletkowania umożliwiła skró
cenie czasu rozpadu do 155 sekund, a procent uwolnionego leku wynosił w drugiej i piątej mi
nucie odpowiednio 39 i 78% [24]. Z kolei Vijan i wsp. otrzymali tabletki o przedłużonym uwal
nianiu z metforminą, w których wykorzystano gellan szczepiony akrylamidem. W wyniku takiej modyfikacji polimeru utworzona przez niego ma
tryca tabletki charakteryzowała się spowolnionym pęcznieniem. Badanie dostępności farmaceutycz
nej wykazało, że uwalnianie leku zachodzi zgod
nie z mechanizmem dyfuzji Ficka, a całkowity czas uwalniania substancji czynnej można przedłużyć nawet do 8 godzin [25].
Kapsułki i granulki
Kapsułki i granulki (matryce sferyczne) na ba
zie gumy gellan są otrzymywane z wykorzysta
niem techniki żelowania jonotropowego. Granul
ki są formowane poprzez wkraplanie roztworu gellanu do wodnego roztworu jonów (najczęściej Ca2+) [26, 27]. W zależności od tego czy lek znaj
duje się w roztworze polimeru, czy w roztworze odpowiedniej soli, zostaje on związany w rdzeniu granulki lub w jej zewnętrznej warstwie. Kapsułki gellanowe są natomiast tworzone poprzez wkra
planie roztworu jonów z rozpuszczonym lekiem do roztworu polimeru, w wyniku czego krople są natychmiast otaczane warstwą żelu (rycina 2).
Po otrzymaniu zarówno granulki, jak i kapsuł
ki przemywa się wodą i suszy [27]. Narkar i wsp.
otrzymali mukoadhezyjne matryce gellanowe z amoksycyliną o kontrolowanym uwalnianiu leku w żołądku. Uzyskana formulacja może stanowić interesującą alternatywę dla klasycznych prepa
ratów przeciwbakteryjnych stosowanych w erady
kacji Helicobacter pylori. Stwierdzono, że formu
lacje przygotowane poprzez alkaliczne sieciowanie polimeru charakteryzują się większym stopniem inkorporacji leku (60–90% w/w) niż otrzyma
ne w środowisku kwasowym (32–46% w/w). Za
obserwowano również, że granulki sporządzo
ne z wykorzystaniem jonów wapnia i pokryte 1%
chitozanem odznaczają się najlepszymi właściwo
ściami mukoadhezyjnymi. Badania in vivo wyka
zały, że ponad 85% matryc po 7 godzinach nadal przylegało do błony śluzowej żołądka szczurów al
binosów. W badaniach in vitro została natomiast potwierdzona pełna eradykacja bakterii Helico-bacter pylori [28].
Przedmiotem badań prowadzonych przez Kul
karni i wsp. były mikrokapsułki zawierające chlo
rowodorek diltiazemu. Sieć polimerowa została
utworzona przez jonotropowe żelowanie gellanu z dodatkiem albuminy jaja kurzego oraz dodatko
wo wzmocniona przez sieciowanie kowalencyj
ne z użyciem aldehydu glutarowego. Tak powstałe kapsułki skompleksowano z żywicą jonowymien
ną (Indion 254®). Dzięki odpowiedniej strukturze matrycy lek występował w postaci amorficznej.
Dodatkową korzyścią było maskowanie nieprzy
jemnego smaku. Wykazano, że utworzenie kom
pleksu leku z żywicą powodowało wydłużenie czasu uwalniania diltiazemu ponad trzykrotnie w porównaniu z tradycyjną formulacją [29].
Doustne systemy żelujące in situ
Żelowanie roztworów gellanu w środowisku kwasowym umożliwia wykorzystanie tego polisa
charydu jako składnika doustnych systemów żelu
jących in situ w żołądku (rycina 3). Taka postać jest wygodna do podania dzieciom, osobom starszym czy też pacjentom mającym trudności z połyka
niem. Efektem żelowania w żołądku jest zazwyczaj przedłużone uwalnianie substancji leczniczej [2, 30]. Miyazaki i wsp. analizowali możliwość poda
nia teofiliny w systemie żelującym in situ. Badania prowadzono z wykorzystaniem szczurów i króli
ków, którym aplikowano doustnie 1% (w/v) wod
ne roztwory gellanu zawierające substancję czynną oraz jony wapnia w formie kompleksów. Uwolnie
nie jonów wapnia w kwasowym środowisku żo
łądka powodowało żelowanie polimeru. W bada
niach in vitro wykazano, że uwalnianie teofiliny z opracowanej formulacji trwało ponad 6 godzin.
Rycina 2. Schemat produkcji kapsułek oraz matryc na bazie gumy gellan z wykorzystaniem żelowania jonotropowego
Biodostępność substancji czynnej z systemu żelują
cego in situ w porównaniu z biodostępnością leku z preparatu handlowego o przedłużonym uwal
nianiu była około pięciokrotnie większa w przy
padku szczurów oraz trzykrotnie większa u króli
ków [2]. Doustne systemy żelujące in situ na bazie gumy gellan mogą też znaleźć zastosowanie w le
czeniu otyłości, gdyż powstający żel, wypełniając żołądek, zmniejsza uczucie głodu [31].
Formulacje do oczu
Unikalna anatomia, fizjologia i biochemia oka utrudniają przenikanie substancji leczniczych apli
kowanych miejscowo. Biologiczną barierą dla efek
tywnego stosowania preparatów okulistycznych jest warstwa rogówkowa, a także odruch mruga
nia i napływanie łez. Ponadto okolice oczu są bardzo wrażliwe na miejscowe wysokie stężenia substan
cji leczniczych i obecność ciał obcych. Dlatego też opracowanie formulacji umożliwiających pokonanie przez lek bariery ochronnej oka, a jednocześnie bez
piecznych w stosowaniu, stanowi poważne wyzwa
nie technologiczne. Popularne postacie leków do oczu, jak roztwory i zawiesiny są proste w użyciu, ale mają kilka istotnych wad. Przede wszystkim po podaniu lek ulega rozcieńczeniu w płynie łzowym, a drogą kanalików łzowych część dawki spływa do zatok nosowych. Formulacje takie mają stosunko
wo krótki czas kontaktu z rogówką i dlatego jedynie mała część dawki przenika do tkanek docelowych, co często nie zapewnia minimalnego stężenia lecz
niczego, a w konsekwencji nie pozwala na uzyska
nie efektu terapeutycznego [32].
Jedną z nowych postaci leków do oczu są muko
adhezyjne filmy polimerowe, które zyskują na zna
czeniu ze względu na wydłużony czas uwalniania substancji czynnej. Inne obiecujące układy dostar
czania leków okulistycznych to postacie żelujące in situ, a więc w miejscu docelowym. Oba te syste
my można tworzyć z użyciem gellanu [33, 34]. Ke
savan i wsp. badali właściwości mukoadhezyjnych formulacji do oczu z gatifloksacyną. Do ich utwo
rzenia wykorzystano sam gellan oraz jego połącze
nie z alginianem sodu lub karboksymetylocelulo
zą, dla zwiększenia właściwości bioadhezyjnych.
W badaniach in vitro potwierdzono przedłużo
ny czas uwalniania gatifloksacyny z tych formula
cji, nawet do 12 godzin [35]. Carlfors i wsp. badali czas kontaktu z powierzchnią oka żelu utworzo
nego in situ po podaniu hipotonicznego roztworu gellanu. Roztwór ten żelował pod wpływem elek
trolitów obecnych w płynie łzowym i utrzymywał się na powierzchni gałki ocznej przez 20 godzin [34]. Obecnie na rynku farmaceutycznym dostęp
ny jest okulistyczny preparat żelujący in situ na bazie gellanu o nazwie handlowej TimopticXE®. W odróżnieniu od tradycyjnego roztworu timo
lolu stosowanego dwa razy na dobę, w przypadku tego preparatu wystarcza jedno podanie do wor
ka spojówkowego, by lek w takim samym stopniu zapewniał 24godzinną kontrolę ciśnienia śród
gałkowego u chorych na jaskrę. Zmniejszenie czę
stotliwości stosowania leku korzystnie wpływa na przestrzeganie zaleceń lekarskich przez pacjen
tów. Ponadto wykazano, że preparat timololu że
lujący in situ zmniejsza dobowe wahania stężenia Rycina 3. Schemat żelowania roztworów gellanu w żołądku
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
leku we krwi i dzięki temu obniża ryzyko wystą
pienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych ze strony układu krążenia i centralnego systemu nerwowego [36, 37].
Formulacje donosowe
Proces żelowania in situ można również wyko
rzystać w technologii nowoczesnych donosowych form leku na bazie gellanu. Formulacje te po apli
kacji do jamy nosowej ulegałyby gęstnieniu pod wpływem elektrolitów zawartych w wydzielinie błony śluzowej nosa. Dzięki temu można zwięk
szyć czas kontaktu preparatu z błoną śluzową nosa, a tym samym wydłużyć czas uwalniania leku, co jest istotne szczególnie przy leczeniu schorzeń przewle
kłych. Cao i wsp. opracowali donosową postać żelu
jącą in situ z furoinianem mometazonu. Formulację otrzymano poprzez zmieszanie substancji czynnej z gumą ksantanową i gumą gellan o stężeniu 0,5%
(m/v). Wyniki doświadczeń przeprowadzonych na szczurach z alergicznym nieżytem nosa wykazały, że postać ta może być znacznie skuteczniejsza od zawiesin mometazonu, które są obecnie dostępne na rynku farmaceutycznym. Ponadto wykazano, że podawanie tego preparatu szczurom w dawce 20 µg raz dziennie przez miesiąc nie powodowało miejsco
wego działania drażniącego. Opracowane formula
cje okazały się stabilne podczas przechowywania przez sześć miesięcy w temperaturze 40°C (±2°C) [38]. Inne badania przeprowadzone przez zespół Cao dotyczyły postaci żelujących in situ z bromo
wodorkiem skopolaminy. Do ich otrzymania użyto roztworów gellanu o różnych stężeniach, tj. 0,2%;
0,5% i 1,0%. Stwierdzono, że formulacja na bazie 0,5% gumy gellan charakteryzowała się optymal
ną lepkością i czasem uwalniania leku. W doświad
czeniach przeprowadzonych na szczurach wykaza
no, że po 15 minutach od podania skuteczność tego preparatu w łagodzeniu objawów choroby lokomo
cyjnej była większa niż po podaniu skopolaminy do
ustnie lub podskórnie [39]. Wyniki przytoczonych prac wydają się obiecujące dla poprawy efektów terapeutycznych preparatów donosowych zarów
no o działaniu miejscowym, jak i ogólnoustrojo
wym [38, 39].