Terapie przeciwnowotworowe

Najbardziej powszechnym sposobem lecze­

nia chorób nowotworowych jest konwencjonalna chemioterapia z wykorzystaniem leków cytosta­

tycznych stosowanych jako monoterapia, polite­

rapia lub w połączeniu z zabiegiem operacyjnym, radioterapią bądź immunoterapią. Mechanizmy działania polegają na indukcji apoptozy oraz na zahamowaniu mitozy przez zaburzanie cyklu ko­

mórkowego. Podstawowym ograniczeniem w kli­

nicznej skuteczności chemioterapii jest toksycz­

ność w stosunku do prawidłowych tkanek ciała.

Wiele tkanek, posiadających wysokie zdolności proliferacyjne, rywalizuje z komórkami nowotwo­

rowymi i pod wpływem chemioterapii, takie tkan­

ki jak np. szpik kostny,tkanki nabłonkowe, miesz­

ków włosowych, gonady poddają się większości toksycznych efektów. Leki przeciwnowotworowe posiadają niewielką selektywność, wąski współ­

czynnik terapeutyczny, co w efekcie prowadzi do ich dużej toksyczności, która może występować jako toksyczność ostra, zazwyczaj odwracalna, lub długoterminowa, opóźniona i nieodwracalna.

Manifestacją kliniczną są uciążliwe i niebezpiecz­

ne objawy niepożądane, m.in.: mielotoksyczność, kardiotoksyczność, pneumotoksyczność, neuro­

toksyczność, nudności i wymioty czy wypadanie włosów. Powikłania zwiększają zachorowalność i umieralność wynikającą z leczenia [6, 7]. W celu osiągnięcia możliwie najlepszych efektów leczenia, dąży się do indywidualizacji terapii oraz poszuki­

wania nowych, mniej toksycznych leków. Indy­

widualizacja farmakoterapii uwzględnia czynniki wpływające, poprzez zmianę właściwości farma­

kodynamicznych lub farmakokinetycznych leków, na różnice w efekcie terapeutycznym lub wystą­

pienie objawów niepożądanych. Należy zatem in­

dywidualnie określić czynniki determinujące ki­

netykę leku oraz dostosować terapię do ogólnego stanu organizmu pacjenta, tj. płci, wieku, masy ciała, stanu patologicznego układów i narządów wewnętrznych (układ krążenia, wątroba, nerki, przewód pokarmowy, szpik kostny), mogących wystąpić interakcji [8].

Przyczyn braku efektu terapeutycznego u nie­

których pacjentów poszukuje się przy udziale intensywnie rozwijającej się w ostatnich latach farmakogenetyki, której celem jest wyselekcjono­

wanie na podstawie badań genetycznych chorych, którzy uzyskają największe korzyści terapeutycz­

ne z zastosowanego leczenia przy minimaliza­

cji silnych działań niepożądanych. Predyspozycje niektórych chorych do wystąpienia powikłań po zastosowanym leczeniu tłumaczy się obecnością polimorfizmów genów kodujących białka trans­

portowe, enzymów zaangażowanych w proces

biotransformacji leków lub naprawy uszkodzeń kwasów nukleinowych. Kliniczne konsekwencje tych polimorfizmów mogą przejawiać się jako brak efektu terapeutycznego u osób, u których metabo­

lizm leku jest zbyt szybki albo zdolność jego prze­

miany do aktywnego metabolitu jest ograniczo­

na, lub jako pojawienie się objawów toksycznych u chorych ze zmniejszoną zdolnością do jego bio­

transformacji [9, 10].

Dzięki dostępnym osiągnięciom naukowym ko­

lejnym etapem zwiększania efektywności lecze­

nia jest dążenie do personalizacji choroby i terapii, a w efekcie opracowanie indywidualnej strate­

gii terapeutycznej na podstawie genetycznej oce­

ny pacjenta i specyficznych markerów. Istotą per­

sonalizacji choroby jest szczegółowe rozpoznanie i charakterystyka cech choroby u danego pacjen­

ta na podstawie różnorodnych metod postępowa­

nia diagnostycznego, jak diagnostyka obrazowa, laboratoryjna, immunodiagnostyka, diagnosty­

ka molekularna. Medycyna spersonalizowana jest to zatem oparte na dowodach podejście do indy­

widualizacji opieki nad pacjentem, przejawiające się podaniem odpowiedniego leku, w optymalnej dawce, odpowiedniej osobie we właściwym cza­

sie. Łączy w sobie osiągnięcia z wielu dziedzin na­

ukowych, jest szybko i stale rozwijającą się dzie­

dziną opieki medycznej, której celem jest poprawa skuteczności, efektywności, bezpieczeństwa, ob­

niżenie kosztów terapii, jak również przewidywa­

nie i zapobiegania chorobom [11, 12]. Opiera się ona na unikatowych dla każdego pacjenta danych obejmujących czynniki molekularne (osiągnięcia w zakresie genomiki, epigenetyki, transkrypto­

miki, proteomiki), czynniki kliniczne (dane de­

mograficzne, histologia, data i czas leczenia, me­

tody dotychczasowego leczenia, stadium choroby), czynniki fizyczne (fizyczne parametry radiotera­

pii, chemioterapii, diagnostyka obrazowa) oraz społeczne i środowiskowe, pozwalając na diagno­

zę oraz planowanie leczenia na poziomie moleku­

larnym, specyficznym dla każdego chorego [13].

W medycynie spersonalizowanej najczęściej spoty­

ka się koncepcję dotyczącą terapii celowanej (tar­

geted therapies) i docelowego, indywidualnego dozowania leków (targeted dosing).

Należy podkreślić, że proliferacja i rozprze­

strzenianie się komórek nowotworowych są ściśle związane zależnością dwukierunkową ze środowi­

skiem, w którym rozwija się nowotwór. Wszystkie elementy mikrośrodowiska nowotworu są aktyw­

nie zaangażowane w rozwój i progresję nowotwo­

ru oraz angiogenezę, mogą zarówno wspierać, jak i hamować te procesy. Lepsze zrozumienie wza­

jemnych powiązań i współzależności pomiędzy komórkami rosnącego nowotworu oraz elemen­

tami jego mikrośrodowiska może przyczyniać się

T E R A P I A I   L E K I

do rozwoju ulepszonych metod leczenia nowo­

tworów [14].

Obecnie terapie celowane reprezentują zinte­

growane podejście do leczenia chorób nowotwo­

rowych, które daje widoczne, pozytywne klinicz­

ne efekty. Leczenie skierowane jest na hamowanie szlaków biochemicznych poprzez specyficzne czą­

steczki (m.in. receptory, enzymy, czynniki wzro­

stowe, czynniki transkrypcyjne), które odgrywają istotną rolę w rozwoju nowotworów i jego progre­

sji, i które są obecne w większym stopniu w nowo­

tworach niż w prawidłowych komórkach, a tym samym są dużo bardziej specyficzne wobec ko­

mórek nowotworowych. Wiąże się to ze zmniej­

szeniem toksyczności leków. Leki w terapii celo­

wanej pośrednio hamują ekspansję nowotworów przez wpływ na białka biorące udział w regulacji procesów proliferacji, apoptozy, naprawy uszko­

dzeń i elementy mikrośrodowiska nowotworu, nie mają jednak bezpośredniego wpływu na DNA, re­

gulację i proliferację [11, 15, 16].

Przykłady stosowanych terapii celowanych w le­

czeniu nowotworów:

1. Drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozy­

nowej p210 kD: imatinib – przewlekła białaczka mieloblastyczna z obecnością chromosomu Phila­

delphia (Ph+), ostre białaczki limfoblastyczne przy Ph+; do grupy inhibitorów nowej generacji zali­

cza się: dazatynib, nilotynib i bozutinib, stosowa­

ne w terapii przewlekłej białaczki szpikowej [7].

2. Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz seryno­

wo­treoninowych B­Raf: sorafenib oraz vemu­

rafenib – nowotwory złośliwe, głównie czerniak skóry.

3. Niskocząsteczkowe inhibitory EGFR (receptorów naskórkowego czynnika wzrostu z aktywnością kinazy tyrozynowej): erlotinib, gefitinib, lapati­

nib – różne raki z mutacją i nadekspresją recep­

tora EGFR. Erlotynib i gefitinib należą do grupy odwracalnych inhibitorów kinaz tyrozynowych ze wskazaniem w leczeniu chorych na niedrob­

nokomórkowego raka płuca jako terapia uzupeł­

niająca lub po niepowodzeniu konwencjonalne­

go leczenia [7].

4. Przeciwciała monoklonalne anty­EGFR dzia­

łające poprzez hamowanie funkcji domeny ze­

wnątrzkomórkowej: cetuximab, panitumumab – rak jelita grubego, płuc, trzustki, żołądka, no­

wotwory głowy i szyi u pacjentów ze wzmożoną ekspresją EGFR.

Następstwem działania tych leków jest nasi­

lenie apoptozy, zmniejszenie syntezy i sekrecji czynników proangiogennych, blokowanie w ko­

mórkach nowotworowych naprawy uszkodzeń DNA wywołanych działaniem chemio­ i radio­

terapii, a także hamowanie progresji cyklu ko­

mórkowego. Przy selekcji chorych na raka jelita

grubego do terapii anty­EGFR ocenia się obec­

ność mutacji w protoonkogenie K­RAS ­ tera­

pia jest celowa tylko u pacjentów bez mutacji [17, 18].

5. Inhibitory proteasomów: bortezomib, którego działanie polega na hamowaniu czynnika trans­

krypcyjnego NF­kB – szpiczak mnogi, niedrob­

nokomorkowy rak oskrzeli; inhibitor drugiej ge­

neracji to carfilzomib.

Proteasom to wieloenzymatyczny kompleks złożony z proteaz, który odpowiada za we­

wnątrzkomórkową degradację białek regula­

torowych i warunkuje utrzymanie homeostazy w komórce. Proteasom jest również aktywa­

torem jądrowego czynnika NF­kb, związanego z syntezą białek antyapoptycznych, regulatoro­

wych i adhezyjnych. W komórkach nowotwo­

rowych proteasom ulega nadekspresji a jego funkcja jest nieodłącznie związana z prolifera­

cją, angiogenezą i przerzutowaniem [7].

6. Inhibitory PARP­1, czyli polimerazy poli[ADP­

­rybozy]­1 (odpowiedzialnej za naprawę uszko­

dzeń DNA): olaparib.

7. Przeciwciała monoklonalne wiążące się z recep­

torem HER­2/neu: trastuzumab lub blokujące dimeryzację tego receptora, niezbędną do jego aktywacji: pertuzumab ­ rak piersi z nadekspre­

sją receptora HER­2/neu; trastuzumab stosowa­

ny jest wyłącznie w podgrupie pacjentów z ra­

kiem piersi z towarzyszącą nadekspresją HER2/

neu (~10% populacji leczonych), ponieważ tylko u tych osób leczenie jest celowe i osiągnięty zo­

stanie efekt terapeutyczny [19].

8. Przeciwciało monoklonalne blokujące naczy­

niowo­śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń krwionośnych VEGF­A: bevacizumab – różne nowotwory, głównie rak okrężnicy z przerzuta­

mi. Czynnik VEGF pełni istotną rolę w procesie angiogenezy – zwiększa przepuszczalność naczyń krwionośnych, indukuje chemotaksję i aktywa­

cję monocytów, a jednocześnie upośledza funk­

cje immunologiczne ustroju poprzez hamowanie dojrzewania komórek dendrytycznych, które od­

powiadają za prezentację antygenów. Angioge­

neza jest niezwykle złożonym, wielostopniowym procesem tworzenia własnego unaczynienia no­

wotworów, co pozwala na zaopatrzenie komórek rozwijającego się guza w tlen i substancje odżyw­

cze, usuwanie produktów przemiany materii oraz powstawaniu przerzutów nowotworowych dro­

gą naczyń. Bevacizumab, wiążąc główny czynnik odpowiedzialny za neoangiogenezę, doprowa­

dza do zahamowania powstawania nowych na­

czyń, regresji naczyń już wytworzonych, a także zmniejsza ciśnienie wewnątrz guza, co powodu­

je, że leki cytostatyczne skuteczniej docierają do tkanek nowotworowych [20].

9. Przeciwciało monoklonalne anty­CD20:

rituximab – przewlekła białaczka limfocy­

tarna, białaczka włochato­komórkowa, chło­

niaki nieziarnicze z komórek B.

Rituximab jest pierwszym zarejestrowa­

nym w onkologii przeciwciałem monoklo­

nalnym, stosowanym w leczeniu chłoniaków grudkowych, w terapii wielkokomórkowych chłoniaków rozlanych wykazujących eks­

presję CD20 oraz w przewlekłych białacz­

kach limfocytarnych; wiąże się z antygenem CD20 na powierzchni komórki, uruchamia­

jąc mechanizmy lizy komórkowej za pośred­

nictwem reakcji cytotoksyczności zależnej od przeciwciał, aktywacji dopełniacza; rituxi­

mab indukuje także apoptozę komórek, gdyż antygen CD20 pełni funkcję kanału wapnio­

wego, a wzrost stężenia wapnia w cytopla­

zmie inicjuje apoptozę.[17].

10. Przeciwciało anty­CD57: alemtuzumab ­ przewlekła białaczka limfocytarna, chłonia­

ki T­limfocytowe.

11. Humanizowane przeciwciało skierowane przeciw limfocytom B (anty­CD22): epra­

tuzumab – jest immunoregulatorem, któ­

ry wpływa na aktywację receptora antygenu limfocytów B [17].

12. Przeciwciało anty­CTLA­4: ipilimumab – za­

awansowane stadia czerniaka skóry, rak płuc, rak prostaty z przerzutami; CTLA­4 hamuje aktywację limfocytów T zdolnych do rozpo­

znawania antygenów nowotworowych pre­

zentowanych przez układ zgodności tkan­

kowej, sprzyjając wyciszeniu odpowiedzi immunologicznej w stosunku do nowotwo­

ru. Ipilimumab blokuje ten mechanizm, co indukuje aktywację i proliferację limfocytów T o różnej swoistości, a aktywowane limfo­

cyty T poprzez mechanizmy cytotoksyczno­

ści i wydzielane cytokiny powodują apopto­

zę komórek czerniaka [21].

Przedstawione przykłady terapii celowanych stanowią zindywidualizowane terapie i w większo­

ści przykładów także spersonalizowane – dla tych przypadków należy przeprowadzić uprzednio per­

sonalizację choroby, czyli diagnostykę obecności i stopnia ekspresji cząsteczki, w którą celujemy te­

rapię, aby dobrać odpowiednich pacjentów i uzy­

skać prawidłowy efekt terapeutyczny połączony z minimalizacją działań niepożądanych [16].

Do leków stosowanych w terapiach celowanych należą głównie przeciwciała monoklonalne, któ­

re stanowią element immunoterapii nowotworów – metody leczenia opartej na ingerencji w układ odpornościowy człowieka w celu zwiększenia lub modyfikacji mechanizmów obronnych przeciw roz­

wijającemu się nowotworowi [22].

Wyróżnia się następujące strategie oparte na mo­

dulacji odpowiedzi przeciwnowotworowej:

­ biernej – wykorzystanie głównie przeciwciał monoklonalnych;

­ czynnej – aktywacja układu odpornościowego pacjenta,w której mają zastosowanie dwie me­

tody:

• immunoterapia czynna swoista (szczepionki przeciwnowotworowe w postaci odpowied­

nio spreparowanych komórek bądź antyge­

nów nowotworowych oraz komórek den­

drytycznych stymulowanych antygenami nowotworowymi),

• immunoterapia czynna nieswoista (podawa­

nie czynników immunostymulujących, ta­

kich jak cytokiny lub BCG);

­ adoptywnej – miejscowe lub dożylne podawanie aktywowanych in vitro komórek układu odpor­

nościowego, np. komórek LAK (limfokine acti-vated killer cells, komórki cytotoksyczne akty­

wowane limfokiną) lub TIL (tumor infiltrating lymphocytes, limfocyty naciekające guzy no­

wotworowe) [23].

Przeciwciała monoklonalne stanowią grupę le­

ków biologicznych, która w ostatnich latach bardzo prężnie się rozwinęła i leży u podstaw terapii celo­

wanych. Łączą się z determinantami antygenowymi na powierzchni komórek, są immunoglobulinami, których zadaniem jest modyfikowanie odpowiedzi immunologicznej, najczęściej poprzez hamowanie aktywności cząsteczek docelowych. Przeciwcia­

ła monoklonalne niszczą komórki nowotworowe poprzez aktywację odpowiedzi immunologicznej w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej za­

leżnej od przeciwciał, cytotoksyczności zależnej od dopełniacza lub w wyniku nasilania przez prze­

ciwciało apoptozy, modulowania reakcji ligand­

­receptor bądź blokowania określonego receptora dla czynnika wzrostu. Przeciwciała monoklonalne w onkologii stosowane są jako leki oraz jako nośni­

ki innych leków przeciwnowotworowych lub izo­

topów promieniotwórczych.

W perspektywie obiecujących rezultatów te­

rapeutycznych w zakresie większej efektywności w stymulacji układu odpornościowego gospoda­

rza znajdują się tzw. przeciwciała monoklonalne biswoiste, czyli posiadające podwójną swoistość, gdzie jedno ramię immunoglobuliny skierowane jest przeciwko antygenom na powierzchni guza, natomiast drugie ma na celu zwiększenie skutecz­

ności przeciwnowotworowej, np. poprzez skiero­

wanie go przeciwko antygenom na powierzchni komórek efektorowych układu immunologiczne­

go. Kolejną modyfikacją w stosunku do klasycz­

nych przeciwciał monoklonalnych mogą zostać re­

kombinowane przeciwciała o zmniejszonej masie cząsteczkowej, znane jako scFV (single-chain Fv

T E R A P I A I   L E K I

– jednołańcuchowe fragmenty lub przeciwciała z jednego łańcucha). Przeciwciała monoklonalne o zmniejszonej masie łatwiej penetrują do wnętrza nowotworów, wykazują większą zdolność do aku­

mulacji w guzach oraz cechują się krótszym czasem krążenia we krwi [17].

Szczepionki przeciwnowotworowe różnią się od innych immunoterapii przeciwnowotworowych tym, że inicjują dynamiczny proces aktywacji ukła­

du odpornościowego, tak aby skutecznie przywró­

cić stan równowagi między komórkami nowotwo­

rowymi a gospodarzem [24]. Występują w dwóch, podstawowych rodzajach ­ profilaktyczne i tera­

peutyczne. Tradycyjne, profilaktyczne, są stosowa­

ne aby zapobiec rozwojowi choroby indukowanej przez czynnik patogenny, a w przypadku onkologii zostały wykorzystane z dużym sukcesem w profi­

laktyce nowotworów pochodzenia wirusowego, ta­

kich jak wirusowe zapalenie wątroby typu B i wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV), w których czyn­

nik etiologiczny jest znany. Przeciwnowotworowe szczepionki terapeutyczne powinny być podawane w celu zwalczenia już istniejącej choroby nowotwo­

rowej. Szczepionki skierowane są przeciwko róż­

nym antygenom nowotworowym, przez co mogą indukować rozwój pamięci immunologicznej oraz poliklonalną odpowiedź humoralną i komórkową, zmniejszając tym samym możliwość ucieczki komó­

rek nowotworowych spod nadzoru immunologicz­

nego. Wciąż trwają badania w tej dziedzinie, które oceniają m.in. wektory wirusowe kodujące anty­

geny nowotworowe. Strategie te wykorzystują sil­

ną odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciw wirusowemu składnikowi szczepionki, aby zwięk­

szyć reaktywność w stosunku do antygenu nowo­

tworowego. W toku badań są także określone an­

tygeny dostarczane do komórek dendrytycznych przez sprzęganie komórek dendrytycznych z celo­

wanymi przeciwciałami monoklonalnymi albo wek­

tory peptydowe i wirusowe w połączeniu z różnymi adjuwantami. Odnotowano także duże zaintereso­

wanie szczepionkami opartymi na komórkach den­

drytycznych. W tej metodzie komórki dendrytyczne są izolowane od pacjenta z nowotworem, napełnia­

ne ex vivo antygenami (peptydami lub nawet lizata­

mi komórek nowotworowych), aktywowane i po­

dane pacjentowi [25]. Za wykorzystaniem komórek dendrytycznych w immunoterapii nowotworów przemawiają następujące fakty – po pierwsze, istot­

ną przyczyną wymykania się nowotworu spod kon­

troli układu odpornościowego jest brak skutecznej prezentacji antygenów nowotworowych, a po dru­

gie, komórki dendrytyczne są populacją komórek o najsilniejszych właściwościach prezentacji anty­

genów, także nowotworowych. Na podstawie prze­

prowadzonych dotychczas badań wiadomo, że sto­

sunkowo dobre efekty można uzyskać u pacjentów

we wczesnych stadiach choroby nowotworowej lub u chorych w remisji. Jeszcze innym kierunkiem po­

szukiwania czynnej immunoterapii są szczepionki zawierające białka szoku cieplnego (heat shock pro-tein, HSP), które pełnią w komórce funkcję chape­

ronów, uczestniczących w transporcie i prawidło­

wym zwijaniu się łańcuchów polipeptydowych oraz stabilizujących strukturę przestrzenną białka, ha­

mują proces programowanej śmierci komórki, unie­

możliwiając powstawanie i wzrost nowotworu [23].

Ważnym wyzwaniem w przyszłości rozwoju szczepionek, jak i terapii celowanych będzie od­

krycie i zastosowanie biomarkerów predykcyjnych oraz odpowiedniej metody diagnostycznej, które mogłyby zidentyfikować pacjentów z najlepszą od­

powiedzią na daną szczepionkę lub terapię.

Kolejnym rodzajem nowoczesnych terapii prze­

ciwnowotworowych jest terapia genowa, która pro­

wadzi do spowolnionego wzrostu i apoptozy ko­

mórek nowotworowych i polega na zastąpieniu w komórkach somatycznych wadliwego genu jego prawidłową kopią (tzw. genem terapeutycznym) lub na wyłączeniu uszkodzonego genu poprzez zabloko­

wanie jego ekspresji przy udziale specyficznych no­

śników DNA, takich jak wirusowe wektory, pepty­

dy, liposomy. Główne strategie wykorzystywane w terapii genowej:

­ genetyczna modyfikacja komórek nowotworo­

wych otrzymywana przez zahamowanie eks­

presji zmutowanego genu – wykorzystanie w te­

rapii specyficznego niskocząsteczkowego RNA (siRNA);

­ proapoptotyczna terapia genowa – metoda opar­

ta na aktywacji kaskady kaspaz, odgrywających główną rolę w procesie programowanej śmier­

ci komórki i skierowaniu komórek nowotworo­

wych na szlak apoptozy;

­ terapia antyangiogenna – zahamowanie ekspresji genów odpowiedzialnych za angiogenezę;

­ genetyczna immunoterapia – do stymulacji od­

powiedzi immunologicznej wykorzystuje się cy­

tokiny i chemokiny (immunoterapia pasywna) lub szczepionki zawierające antygeny (immu­

noterapia aktywna);

­ molekularna chemioterapia z zastosowaniem tzw. genów samobójczych ­ niszczenie komó­

rek nowotworowych następuje poprzez wpro­

wadzenie do nich genu samobójczego, kodujące­

go enzymy przekształcające proleki w substancje toksyczne. Zainfekowane komórki przekazu­

ją w ok. 50% komórkom sąsiednim toksyczne metabolity, gdzie również uruchomiony zosta­

je proces apoptozy [26].

Stale praktykowane w onkologii jest stosowa­

nie terapii skojarzonej. Nawet teraz, w erze mo­

lekularnych terapii celowanych, rozwój leczenia skojarzonego okazuje się być korzystny i pozwala

na poszerzeniu uzyskiwanych efektów przy unik­

nięciu powstawania zjawiska oporności. Należy jednak pamiętać o tym, aby łączyć terapie i punk­

ty uchwytu dla leków w sposób racjonalny i zgod­

ny z doniesieniami naukowymi. Terapia skojarzo­

na polega na jednoczesnym stosowaniu co najmniej dwóch związków o różnym mechanizmie dzia­

łania lub łączeniu różnych strategii leczenia, tak aby objąć działaniem odmienne typy komórek no­

wotworowych, oddzielne fazy cyklu komórko­

wego i zastosować różne punkty uchwytu, dające efekty kliniczne. Poza standardową, wielolekową chemioterapią stosuje się równoczesne, naprze­

mienne, indukcyjne lub uzupełniające kombinacje różnych rodzajów terapii, takich jak: radiotera­

pia, hormonoterapia, terapia genowa czy immu­

noterapia.

W leczeniu chłoniaków nieziarniczych zareje­

strowano dwa mysie przeciwciała monoklonalne połączone z radioizotopami: ibritumomab Tiuxetan – immunokoniugat mysiego przeciwciała rozpo­

znającego antygen CD20 na powierzchni zmienio­

nych nowotworowo limfocytów B z tiuxetanem, selektywnym chelatorem Indu­111 i Itru­90 oraz tositumomab – mysie przeciwciało bezpośrednio związane z promieniotwórczym jodem (131I) [17].

W przypadku ostrej białaczki szpikowej u cho­

rych powyżej 60 lat, którzy byli niewrażliwi na terapię innymi chemiostatykami, wprowadzo­

no immunokoniugat, gemtuzumab ozogamicin, składający się z monoklonalnego przeciwciała anty­CD33 skoniugowanego z toksyną bakteryjną – kalicheamycyną [16, 17].

Prowadzone badania wykazały także, że nie­

które chemioterapeutyki, uważane dotychczas za immunosupresyjne ze względu na hamowanie proliferacji komórek immunologicznych w szpiku kostnym i obwodowych tkankach limfatycznych, wykazują działania immunomodulujące, a nawet immunostymulujące na drodze wielu różnych me­

chanizmów. Przykładowo, premedykacja cyklo­

fosfamidem podwyższa wydajność adoptywne­

go transferu antygenowo swoistych limfocytów T, małe dawki cyklofosfamidu zmniejszają liczbę oraz funkcje regulatorowych limfocytów T. Gemcyta­

bina może natomiast wzmagać efekt terapeutycz­

ny szczepionek rakowych, dzięki indukcji apop­

tozy komórek nowotworowych in vivo, redukuje również liczbę komórek supresorowych pocho­

dzenia szpikowego. Wykazano także, że immu­

nizacja swoistymi antygenami nowotworowy­

mi może uwrażliwiać komórki nowotworowe na chemioterapię. Kolejne badania wskazują i po­

twierdzają synergistyczny efekt łączenia przeciw­

ciał monoklonalnych z chemioterapeutykami czy szczepionkami przeciwnowotworowymi, np. koja­

rzenie trastuzumabu z paklitakselem, ipilimumabu

z komórkową szczepionką raka stercza modyfiko­

waną GM­CSF, z GVAX w czerniaku i raku jajnika albo ipilimumabu w połączeniu z IL­2 [22].

Dążenie do personalizacji choroby i terapii oraz obligatoryjna zależność między diagnostyką okre­

ślonych biomarkerów a włączeniem konkretnej te­

rapii doprowadziło do powstania zestawu (pakietu) diagnostyczno­terapeutycznego, zwanego terano­

stykami. Teranostyki to połączenie słów: thera-peutic i diagnostic (lek + zestaw diagnostyczny).

Teranostyki stanowią nową kategorię farmaceuty­

ków, to każdy lek, którego zastosowanie wymaga przeprowadzenia postępowania diagnostycznego, mającego na celu identyfikację molekularnego celu terapeutycznego dla tego leku [16]. Rozwój w dzie­

dzinie technologii w skali nano pozwolił na opra­

cowanie teranostycznych nanoplatform lekowych.

Czynniki diagnostyczne (przeciwciała monoklo­

nalne, sensor/detektory chemiczne), czynniki te­

rapeutyczne dla terapii molekularnie celowanych (przeciwciała monoklonalne, niskocząsteczkowe inhibitory białek, enzymów, receptorów), związki poprawiające jakość diagnostyki (np. ferromagne­

rapeutyczne dla terapii molekularnie celowanych (przeciwciała monoklonalne, niskocząsteczkowe inhibitory białek, enzymów, receptorów), związki poprawiające jakość diagnostyki (np. ferromagne­

W dokumencie [2016/Nr 1] Nr 1/2016 (pełna wersja) (Stron 60-65)