i współpracowników cechy replikaz według założeń pozostawały we wzajemnym kon-flikcie. Co ciekawe jednak, po przeprowadzeniu symulacji, okazało się, że selekcja fa-woryzowała cząsteczki, które posiadały wszystkie trzy domeny jednocześnie. Powodem tego było istnienie cząsteczkowego altruizmu odwzajemnionego na powierzchni. Tak więc oddzielne modelowanie domen odpowiedzialnych za konkretne funkcje pozwoliło na ewolucję lepszych replikaz.
W przypadku modelu RP przedstawionego w ramach niniejszej pracy doktor-skiej, istnienie specyficznych domen wiążących replikazę jest wyrażone poprzez para-metr opisujący powinowactwo danej cząsteczki do replikazy. Dokładność replikacji (rozumiana jako prawdopodobieństwo mutacji) i aktywność replikazy (rozumiana jako tempo replikacji) są w badaniach autorki niniejszej pracy doktorskiej utrzymane na stałym poziomie w trakcie symulacji. Jednak zgodnie z rozumowaniem Takuechiego i Hogeweg (Takeuchi i Hogeweg 2012), czynnikiem limitującym replikację jest tworze-nie się kompleksu replikacyjnego a tworze-nie sama replikacja. Żadna z dwóch analizowanych właściwości cząsteczek w modelu RP nie była zamodelowana jako osobne domeny, zamiast tego właściwości te były przypisane cząsteczce w całości. Lepiej zwinięte czą-steczki, nawet jeśli potencjalnie będące lepszymi replikazami, nie mogą przetrwać w tym wypadku, ponieważ nie są efektywnie kopiowane ze względu na zwinięcie.
Powiązana praca Ma i współpracowników (Ma et al. 2007) pokazuje, że wczesne replikazy RNA mogą pojawić się w zbiorze nukleotydowym, rozprzestrzenić i ewoluować przy założeniu, że replikazy te są w stanie rozpoznawać swoją własną se-kwencję nukleotydową i jej dopełnienia jako cel katalityczny. Założenie to było dysku-towane przez autorów artykułu, którzy zaznaczyli, że nie jest wiadomym, jak warunek ten mógłby zostać spełniony. Postulowali oni, że prawdopodobny mechanizm mógłby wykorzystywać tworzenie się par typu Watson-Crick, analogicznie do mechanizmu roz-poznawania stosowanego przez rybozymy grupy I (Bartel 1999). Jednakże rybozymy grupy II są pozbawione filogenetycznej konserwacji w obrębie sekwencji rybozymu i sekwencji substratu w pobliżu docelowych miejsc cięcia intronów grupy II. Zamiast tego rybozymy grupy II rozpoznają strukturę na skrzyżowaniu pomiędzy jednoniciową i dwuniciową strukturą związanego substratu, co jest mechanizmem bardziej odpornym ewolucyjnie niż rozpoznawanie sekwencji (Su et al. 2001). W rzeczywistości wiele mo-tywów RNA nie posiada dobrze zakonserwowanej struktury pierwszorzędowej, przy-kładowo kody lokalizujące RNA (Szostak et al. 2014), a rozpoznawanie tych kodów oparte jest raczej na istnieniu zakonserwowanej struktury drugorzędowej.
W pracy Ma i współpracowników (Ma et al. 2007), pasożyty nie stanowią zagro-żenia dla ewoluującego systemu. Gdy przyjęli oni bardziej prawdopodobną strategię rozpoznawania tylko części domeny katalitycznej (w formie motywu), pojawienie się replikaz było hamowane przez istnienie pasożytów. Co więcej ich wyniki nie wskazują aby ograniczone rozprzestrzenianie się samo w sobie mogło zapewnić powstanie pier-wotnych replikaz i ich ewolucji jak to miało miejsce w przypadku prac Szabó i współpracowników (Szabó et al. 2002). Dodatkowo, nawet jeśli model Ma i współpracowników (Ma et al. 2007) posiada dokładność na poziomie nukleotydów, inne czynniki takie jak zwijanie się długich cząsteczek RNA nie były brane pod uwagę.
Könnyű i współpracownicy (Könnyu et al. 2008) w swojej pracy poświęconej pierwotnej ewolucji przyjęli założenie, że pasożyty mogą ewoluować w replikazy. Jed-nakże metabolicznie współdziałające replikazy, to jest replikazy, które wspierają meta-bolizm poprzez produkowanie monomerów dla wzrostu replikaz, które były uwzględ-nione w ich modelu, nie mogły mutować. Autorzy artykułu (Könnyu et al. 2008) przyję-li, że z racji pełnienia specyficznych funkcji enzymatycznych, replikazy są ściśle ogra-niczone w zmianie swej struktury przestrzennej i co za tym idzie swej struktury pierw-szorzędowej. W modelu Könnyű i współpracowników dozwolone były zarówna enzy-matyczna jak i nieenzyenzy-matyczna replikacja.
W przytaczanej pracy Könnyű i współpracowników wykazano, że koegzystencja korzystnych dla systemu katalizatorów i cząsteczek o charakterze pasożytniczym jest możliwa. Co więcej pokazano, że selekcja faworyzuje lepsze matryce do replikacji bę-dące kiepskimi katalizatorami replikacji albo lepsze matryce posiadające równocześnie wydajniejsze zdolności katalizowania replikacji. Te dwie możliwości wywodzą się z założenia, podobnie do podejścia zastosowanego w niniejszej pracy doktorskiej, że dobre matryce do kopiowania i efektywne replikazy są w sprzecznej relacji. W swojej pracy Könnyű i współpracownicy bezpośrednio wpływali na siłę tej relacji.
W przypadku silnej relacji, wynikiem była selekcja w kierunku większego tempa repli-kacji, to znaczy lepszych wzorców dla replikacji. Natomiast słaba relacja skutkowała selekcją faworyzującą istnienie cząsteczek równocześnie będących lepszymi matrycami jak i posiadającymi lepsze zdolności katalizowania replikacji.
W przypadku badań przeprowadzonych przez autorkę niniejszej pracy doktor-skiej, kompromis pomiędzy tempem replikacji a aktywnością replikazy, wyrażonymi przez powinowactwo matrycy do replikazy oraz prawdopodobieństwa przebywania przez cząsteczkę w stanie zwiniętym jest silny. W badaniach autorki doktoratu założono
istnienie silnej relacji odwrotnej pomiędzy tymi cechami, stąd zaobserwowana została tylko selekcja w kierunku lepszych matryc. To czy w rzeczywistości kompromis po-między byciem lepszą matrycą a lepszym replikatorem może być uznany za słaby czy silny jest pytaniem otwartym, które wymaga zapewne głębszego zbadania. Co więcej, nadmienić należy, że w przypadku prac Könnyű i współpracowników, efekt selekcji w kierunku lepszych replikaz był wzmocniony poprzez pośrednie wsparcie, jakie otrzymywały na skutek istnienia metabolicznego sąsiedztwa.
Najnowszą pracą, w której poruszono zagadnienie ewolucji lepszych replikaz jest artykuł Colizzi i Hogeweg (Colizzi i Hogeweg 2016). Analizowali oni podobny do przedstawionego w niniejszej pracy doktorskiej, minimalny system replikatorowy złożony z replikaz i pasożytów. Oba typy cząsteczek mogły zmieniać swoje właściwo-ści wpływające na tworzenie się kompleksów na skutek nieukierunkowanych mutacji.
Wyniki Colizzi i Hogeweg pokazują, że jeśli pasożyty są silne, wtedy replikazy mogą ewoluować w kierunku wyższych wartości parametrów odpowiedzialnych za powstawanie kompleksów. Natomiast jeśli pasożyty są słabe, wtedy nie zaobserwo-wano ewolucji lepszych replikaz, a system bez pasożytów dążył do minimalizacji tempa tworzenia kompleksów do minimalnej wartości 0,05, która umożliwiała przeżycie sys-temu.
W przypadku badań autorki niniejszej pracy doktorskiej, podobnie niska wartość parametru odpowiadającego za przebywanie cząsteczek replikaz w stanie zwiniętym została zaobserwowana podczas eksperymentu wykorzystującego model oparty o MAS, w którym mutować mogły zarówno replikazy jak i pasożyty (Rozdział 9.3.2). Wyniki Colizzi i Hogeweg są więc w uderzającej sprzeczności w stosunku do uzyskanych w ramach badań będących podstawą do niniejszej pracy doktorskiej. Powodem może być fakt, że model Colizzi i Hogeweg zakłada istnienie jedynie tempa asocjacji cząste-czek wyrażonego w postaci jednej stałej, a nie istnienie kompromisu pomiędzy powi-nowactwem cząsteczek do replikazy a parametrem opisującym prawdopodobieństwo przebywania w stanie zwiniętym. Tak więc wpływ przyjmowania przez cząsteczki RNA złożonej struktury drugo- i trzeciorzędowej nie został uzwględniony w badaniach Coliz-zi i Hogeweg.
Porównanie przedstawionych w niniejszej pracy doktorskiej wyników do wyników z istniejących prac poruszających problem ewolucji wydajnych cząsteczek posiadających zdolność do replikacji w obliczu zagrożenia ze strony pasożytów (Scheu-ring 2001; Szabó et al. 2002; Ma et al. 2007; Könnyu et al. 2008; Colizzi i Hogeweg
2016) pokazuje jak mocno podstawowe założenia zakorzenione w modelu mogą wpły-wać na uzyskane wyniki i zrozumienie modelowanych procesów. Z tego też względu konieczne jest tworzenie modeli, które jak najlepiej obrazują rzeczywistość. Założona liczba stopni swobody, na których działa ewolucja może w istotny sposób wpływać na presję selekcyjną. Modelowanie właściwości RNA w postaci oddzielnych domen katalitycznych i wzięcie pod uwagę problemu zwijania się cząsteczek RNA są dwoma realistycznymi założeniami. W ramach przyszłych prac, interesującym byłoby uwzględ-nienie obu z nich w modelu. Co więcej obserwacja, w jaki sposób tempo replikacji jest dotknięte przez selekcję byłoby także ciekawym problemem badawczym.
Założenia przyjęte w niniejszej pracy doktorskiej, uwzględniające silny kom-promis pomiędzy dwiema branymi pod uwagę cechami cząsteczek RNA, prowadzą do stwierdzenia, że chociaż w przypadku systemu ze strukturą przestrzenną możliwa jest stabilna koegzystencja pomiędzy replikazami a pasożytami, to jednak ewolucja lep-szych replikaz jest powstrzymywana przez istnienie pasożytów. Otrzymane wyniki su-gerują, że aby wyewoluować mogło życie jakie znamy obecnie, rozdział funkcji pełnio-nych przez pierwotne replikazy na dwie cząsteczki, to jest pełniące rolę magazynu in-formacji i katalizatora powielania tej inin-formacji, wydaje się koniecznym zdarzeniem, które musiało nastąpić na bardzo wczesnych etapach ewolucji.
Podsumowanie
Chociaż hipoteza Świata RNA nie jest nową teorią, to początki życia na Ziemi oraz jego ewolucji wciąż stanowią gorący temat w świecie nauki. Sama hipoteza Świata RNA pomimo, że poparta wieloma dowodami eksperymentalnymi wciąż budzi kontro-wersje w środowisku naukowym (Millis i Kenyon 1996; Robertson i Joyce 2012). Na-tomiast z punktu widzenia metodologii, pomimo, że istnieje wiele podejść stosowanych do modelowania systemów biologicznych, to nie są one pozbawione wad. Dlatego też niezwykle istotna jest świadomość zagrożeń związanych ze stosowaniem konkretnej metody dla tworzenia modeli biologicznych.
W niniejszej pracy przedstawione zostały modele hipotezy Świata RNA, które mogą przyczynić się do pogłębienia wiedzy dotyczącej abiogenezy, a w szczególności samej rozważanej hipotezy. Przedstawione badania mogę też umożliwić głębszą analizę struktury hipercyklu i znaczenia cząsteczek o właściwościach pasożytniczych dla prze-trwania replikaz oraz ewolucji systemu oddziałujących ze sobą cząsteczek. Podejmują także ważne zagadnienie, które jest niezależne od tematyki Świata RNA, jakim jest za-stosowania odpowiedniej metodyki do badań systemów biologicznych.
W ramach badań w pierwszej kolejności dokonano obszernego przeglądu litera-tury poświęconej hipotezie Świata RNA oraz modelowaniu systemów biologicznych.
Na podstawie tego przeglądu zidentyfikowane zostały zagadnienia, które wymagają wyjaśnienia w kontekście ewolucji życia na Ziemi. Sformułowany został też problem hipotezy Świata RNA, którego część uwzględniająca interakcje pomiędzy cząsteczkami o charakterze pasożytniczym a cząsteczkami posiadającymi zdolność do replikacji zo-stała następnie rozwinięta i zdefiniowana za pomocą języka ML-Rules. Bardziej szcze-gółowo analizowana część problemu hipotezy Świata RNA nazwana została modelem RP. Z punktu widzenia metodologicznego, obszerna analiza stosowanych do modelowania metod informatycznych i matematycznych pozwoliła na wybór kilku
z nich, które zostały uwzględnione w trakcie badań nad hipotezą Świata RNA opisa-nych w niniejszej pracy.
Kolejna część pracy prezentuje model RP opracowany w oparciu o cztery ważne metody, eksperymenty obliczeniowe w przypadku metod symulacyjnych, oraz analizę wyników jakie otrzymano za pomocą każdej z metod. Kolejno przeanalizowano model wykorzystujący teorię gier, równania różniczkowe, automat komórkowy oraz systemy wieloagentowe. Przeprowadzone analizy modelu za pomocą każdej z metod pozwoliły na wyciągnięcie wniosków, które posłużyły do uszczegółowienia modelu i zastosowa-nia kolejnej metody. Ponadto pozwoliło to także w praktyce ocenić wady i zalety sto-sowania konkretnych metod do modelowania systemów biologicznych.
Użycie metody wykorzystującej ewolucyjną teorię gier pozwoliło na najbardziej ogólne zamodelowanie interakcji pomiędzy replikazami i pasożytami w formie roz-grywki pomiędzy tymi dwiema strategiami. Pozwoliło to na określenie warunków brze-gowych istnienia rozwiązania dla analizowanego problemu. Dzięki temu możliwe było określenie wartości parametrów wykorzystywanych w modelu różniczkowym, które to wartości teoretycznie umożliwiają koegzystencję pasożytów i replikaz. Analiza prze-prowadzona dzięki równaniom różniczkowym ukazała, że system taki w obliczu mutu-jących cząsteczek RNA nie jest w stanie zachować informacji uosabianej przez replika-zy.
Wykorzystanie do modelowania automatu komórkowego pozwoliło na bezpośrednie uwzględnienie w rozważaniach przestrzeni. Za pomocą tej metody możliwe było także w sposób bezpośredni uwzględnienie mutacji podczas replikacji.
Dzięki wykorzystaniu automatu komórkowego udało się zweryfikować wartości uzy-skane z równań różniczkowych, zaobserwować powstające fale, jak również ograniczyć przestrzeń wartości parametrów.
Ostatnią metodą użytą w niniejszej pracy było wykorzystanie systemów wieloa-gentowych. Pozwoliło to na zamodelowanie analizowanego zjawiska w sposób najbar-dziej zbliżony do rzeczywistości, w którym to przestrzeń ma charakter ciągły, a ruch agentów modelowany jest tak, by odwzorowywać rzeczywisty ruch cząsteczek. Pozwo-liło to na weryfikację in silico zachowania modelowanego systemu przy założeniach możliwie najlepiej odpowiadających rzeczywistości.
Przeprowadzone eksperymenty obliczeniowe pozwoliły na scharakteryzowanie wpływu modelowanych czynników na zaobserwowane zachowania systemu. Co więcej przeprowadzone analizy umożliwiły wyciągnięcie istotnych biologicznie wniosków
dotyczących stabilności systemu złożonego z replikujących cząsteczek o charakterze pasożytniczym oraz replikaz. Badania pokazują, że możliwa jest wzajemna koegzysten-cja cząsteczek o rozważanym charakterze, jeśli w modelach uwzględniany jest aspekt przestrzenny. Jednak istotniejsza i całkowicie nowa wydaje się konkluzja dotycząca wpływu cząsteczek o charakterze pasożytniczym na ewolucję wydajniejszych replikaz.
Wydaje się, że istnienie pasożytów w systemie mogło być jednym z czynników, który był przyczyną dla jednego z ważniejszych ewolucyjnie przeskoków, to jest rozdziału funkcji informacyjnej i katalitycznej. Ponieważ, według wyników uzyskanych za po-mocą prezentowanego modelu wykorzystującego system wieloagentowy, rybozymy nie mogły ewoluować w kierunku zwiększenia zdolności katalitycznych, w toku ewolucji przechowywanie informacji zostało przejęte przez cząsteczki DNA, białka natomiast stały się głównym czynnikiem katalitycznym.
Praca zakończona jest analizą otrzymanych wyników w kontekście wcześniej-szych prac innych autorów poruszających podobne zagadnienia. Przedyskutowane zo-stały zagadnienia stabilności modelowanego systemu, roli pasożytów w systemie oraz ewolucji replikaz. Analiza ta okazała się interesująca w kontekście szczególnie ostatniego z tych zagadnień, ukazała bowiem, że szczegóły modelu mogą w istotny spo-sób wpływać na uzyskane wyniki i wyciągnięte wnioski.
W trakcie prac nad doktoratem udało się zrealizować wszystkie zaprezentowane we wstępie do pracy cele. Wciąż jednak istnieją kolejne ciekawe kierunki rozwoju pro-wadzonych badań. Za pomocą metod opartych o systemy wieloagentowe w potencjal-nie prosty sposób można by rozszerzyć analizowany w nipotencjal-niejszej pracy model o więcej typów agentów, takich jak na przykład cząsteczki tworzące pierwotne błony komórko-we. Teoretycznie możliwe jest także uwzględnienie prawdziwych wartości stałych bio-chemicznych, które stanowią realistyczne przybliżenie opisujące kinetykę reakcji che-micznych z udziałem pierwszych rybozymów. Aby było to możliwe, konieczne jest jednak zrównoleglenie obliczeń przeprowadzanych przez symulator wykorzystujący systemy wieloagentowe. Dzięki współpracy z Uniwersytetem Luksemburskim, umożli-wionej dzięki stypendium Etiuda przyznanym przez Narodowe Centrum Nauki autorce niniejszej pracy, badania nad zrównolegleniem zostały już rozpoczęte.
Warto też nadmienić, że pomimo istotnych biologicznie wniosków dotyczących hipotezy Świata RNA i ewolucji, które zostały wyciągnięte dzięki przeprowadzonym badaniom, wybrana do modelowania systemu replikatorów metoda wykorzystująca sys-temy wieloagentowe i zaproponowany algorytm oparty o tę metodę mogą znaleźć
za-stosowanie nie tylko w analizie systemów replikatorowych, ale też i innych systemów biologicznych. Przykładowo metoda i algorytm mogą zostać wykorzystane do badania interakcji wirusów, które ze swej natury tworzą quasi-gatunek w ciele każdego pacjenta, z systemem immunologicznym; badań nad nowotworami wywoływanymi przez wirusy;
systemami bakteryjnymi, w szczególności do badań zjawisk opartych o interakcje ta-kich jak quorum sensing; czy też badań fizjologicznych i patologicznych procesów ko-mórkowych.
Metody bioinformatyczne stanowią ważny krok na drodze do zrozumienia świata żywego. Są zwykle tańsze, szybsze i bezpieczniejsze w stosunku do badań eksperymen-talnych. Mogą stanowić pierwszy etap badań, pozwalając znacząco zawęzić przestrzeń poszukiwań, tak jak to ma miejsce w badaniach nad nowymi lekami. Mogą też pozwolić na wskazanie kluczowych dla systemu węzłów w skomplikowanych sieciach interakcji.
In silico jest kolejnym krokiem do zrozumienia świata po in vitro i in vivo. Stanowi jed-ną z najnowszych zdobyczy nauki i cywilizacji, a jej potencjał wciąż odkrywamy.
Z kolei rozwój informatyki, w szczególności systemów równoległych i algorytmów przystosowanych do obliczeń na klastrach wieloprocesorowych, umożliwia symulowa-nie zjawisk z otaczającego świata na coraz dokładsymulowa-niejszym poziomie. Zaproponowana metoda modelowania i algorytm rozszerzą spektrum technik informatycznych przezna-czonych do symulowania takich systemów.
Bibliografia
Adamala K, Szostak JW (2013) Non-enzymatic template-directed RNA synthesis inside model protocells. Science 342:1098–1100. doi: 10.1126/science.1241888
Adande GR, Woolf NJ, Ziurys LM (2013) Observations of interstellar formamide:
availability of a prebiotic precursor in the galactic habitable zone. Astrobiology 13:439–453. doi: 10.1089/ast.2012.0912
Adra S, Sun T, MacNeil S, i inni (2010) Development of a Three Dimensional Mul-tiscale Computational Model of the Human Epidermis. PLoS ONE. doi:
10.1371/journal.pone.0008511
Alber MS, Kiskowski MA, Glazier JA, Jiang Y (2002) On Cellular Automaton Ap-proaches to Modeling Biological Cells. W: In IMA Mathematical Systems Theo-ry in Biology, Communication, and Finance. Springer-Verlag, ss 1–39
Allen MP, Tildesley DJ (1989) Computer Simulation of Liquids, Reprint edition. Ox-ford University Press, OxOx-ford England; New York
Andrews SS, Bray D (2004) Stochastic simulation of chemical reactions with spatial resolution and single molecule detail. Phys Biol 1:137–151. doi: 10.1088/1478-3967/1/3/001
Azimi M, Jamali Y, Mofrad MRK (2011) Accounting for Diffusion in Agent Based Models of Reaction-Diffusion Systems with Application to Cytoskeletal Diffu-sion. PLoS One. doi: 10.1371/journal.pone.0025306
Banzhaf W, Yamamoto L (2015) Artificial Chemistries. MIT Press, Cambridge, Massa-chusetts, Stany Zjednoczone
Bartel DP (1999) 5 Re-creating an RNA Replicase. Cold Spring Harbor Monograph Archive 37:143–162. doi: 10.1101/087969589.37.143
Bartel DP, Szostak JW (1993) Isolation of new ribozymes from a large pool of random sequences [see comment]. Science 261:1411–1418.
Bell CG (1989) The Future of High Performance Computers in Science and Engineer-ing. Commun ACM 32:1091–1101. doi: 10.1145/66451.66457
Benner SA (2010) Defining Life. Astrobiology 10:1021–1030. doi:
10.1089/ast.2010.0524
Boerlijst M, Hogeweg P (1991a) Self-structuring and selection: Spiral Waves as a Sub-strate for Prebiotic Evolution. W: Langton CG, Taylor C, Farmer JD, Rasmussen S (red) Artificial Life II. Addison-Wesley, Redwood City, CA, ss 255–276 Boerlijst MC, Hogeweg P (1995) Spatial gradients enhance persistence of hypercycles.
Physica D: Nonlinear Phenomena 88:29–39. doi: 10.1016/0167-2789(95)00178-7
Boerlijst MC, Hogeweg P (1991b) Spiral Wave Structure in Pre-biotic Evolution: Hy-percycles Stable Against Parasites. Phys D 48:17–28. doi: 10.1016/0167-2789(91)90049-F
Box G, Muller M (1958) A Note on the Generation of Random Normal Deviates. The Annals of Mathematical Statistics 29:610–611. doi: 10.1214/aoms/1177706645 Bresch C, Niesert U, Harnasch D (1980) Hypercycles, parasites and packages. J Theor
Biol 85:399–405.
Broderick G, Ru’aini M, Chan E, Ellison MJ (2005) A life-like virtual cell membrane using discrete automata. In Silico Biol (Gedrukt) 5:163–178.
Butcher SE, Pyle AM (2011) The Molecular Interactions That Stabilize RNA Tertiary Structure: RNA Motifs, Patterns, and Networks. Acc Chem Res 44:1302–1311.
doi: 10.1021/ar200098t
Cao Y, Gillespie DT, Petzold LR (2005) The slow-scale stochastic simulation algo-rithm. J Chem Phys 122:14116. doi: 10.1063/1.1824902
Catalogue of Life: 2016 Annual Checklist (2016) Catalogue of Life: 2016 Annual Checklist. http://www.catalogueoflife.org/annual-checklist/2016/info/ac. Ac-cessed 30 mar 2017
Cech TR (2012) The RNA Worlds in Context. Cold Spring Harb Perspect Biol 4:a006742. doi: 10.1101/cshperspect.a006742
Cech TR (2000) The Ribosome Is a Ribozyme. Science 289:878–879. doi:
10.1126/science.289.5481.878
Chan HS, Dill KA (1994) Transition states and folding dynamics of proteins and heter-opolymers. The Journal of Chemical Physics 100:9238–9257. doi:
10.1063/1.466677
Chastain M, Tinoco I (1991) Structural elements in RNA. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 41:131–177.
Colizzi ES, Hogeweg P (2016) Parasites Sustain and Enhance RNA-Like Replicators through Spatial Self-Organisation. PLoS Comput Biol 12:e1004902. doi:
10.1371/journal.pcbi.1004902
Costanzo G, Pino S, Ciciriello F, Di Mauro E (2009) Generation of Long RNA Chains in Water. J Biol Chem 284:33206–33216. doi: 10.1074/jbc.M109.041905 Crick F, Watson J (1953) A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature 171:737–
738.
Czárán T, Szathmáry E (2000) Coexistence of Replicators in Prebiotic Evolution. W:
Dieckmann U, Law R, Metz JAJ (red) The Geometry of Ecological Interactions.
Simplifying Spatial Complexity. Cambridge University Press, United Kingdom, ss 116–134
Dada JO, Mendes P (2011) Multi-scale modelling and simulation in systems biology.
Integr Biol (Camb) 3:86–96. doi: 10.1039/c0ib00075b
Dahm R (2008) Discovering DNA: Friedrich Miescher and the early years of nucleic acid research. Hum Genet 122:565–581. doi: 10.1007/s00439-007-0433-0 Damuth J, Heisler IL (1988) Alternative formulations of multilevel selection. Biol
Philos 3:407–430. doi: 10.1007/BF00647962
Darwin C (1859) On the Origin of Species. John Murray, London
Despois D, Crovisier J, Bockelée-Morvan D, Biver N (2002) Comets and prebiotic chemistry: the volatile component. W: Huguette L (red) Proceedings of the First European Workshop on Exo-Astrobiology. Noordwijk, Netherlands, ESA Publi-cation Division, Graz, Austria, ss 123–127
Drake JW (1993) Rates of spontaneous mutation among RNA viruses. Proc Natl Acad Sci USA 90:4171–4175.
Drake JW, Charlesworth B, Charlesworth D, Crow JF (1998) Rates of spontaneous
Drake JW, Charlesworth B, Charlesworth D, Crow JF (1998) Rates of spontaneous