• Nie Znaleziono Wyników

Krzysztof Niwiński, Witold Brniak, Renata Jachowicz

W dokumencie [2016/Nr 9] Nr 9/2016 (pełna wersja) (Stron 45-49)

Katedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Adres do korespondencji: Krzysztof Niwiński, Katedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, ul. Medyczna 9, 30­688 Kraków, e­mail: mfniwins@wp.pl

(semi-continuous), podobne do procesów ciągłych, z tą różnicą, że są ograniczone czasowo [4].

Do zalet produkcji w systemie ciągłym moż­

na zaliczyć m.in. redukcję sumarycznych kosztów procesu wytwórczego z uwzględnieniem kosztów tworzenia infrastruktury produkcyjnej, mniej­

sze zazwyczaj wymiary instalacji produkcyjnych, mniejszą zmienność jakości wytworzonych pro­

duktów, brak przerw w procesie wytwarzania oraz krótszy czas trwania niż procesów periodycznych.

W procesie ciągłym wszystkie urządzenia znajdują się w jednym miejscu wytwarzania, w jednym cią­

gu technologicznym, co minimalizuje koszty trans­

portu półproduktów i redukuje logistykę do mi­

nimum. Wytwórca może też szybciej reagować na aktualne niedobory produktu w obrocie i mody­

fikować wielkość wytwarzanej serii. W tradycyj­

nie prowadzonych w sposób periodyczny proce­

sach wytwórczych jednym z trudniejszych etapów przedprodukcyjnych jest przeniesienie technologii ze skali badawczo­rozwojowej na skalę pilotażo­

wą, a następnie produkcyjną. Tego typu problemy mogą być częściowo wyeliminowane lub minimali­

zowane w procesach ciągłych, bowiem bez wzglę­

du na skalę procesu wykorzystywane są takie same urządzenia [4, 5].

Kontrola wytwarzania w procesach ciągłych od­

bywa się w trakcie trwania procesu, a nie po jego zakończeniu. Z tego względu daje możliwość szyb­

szego reagowania na ewentualne odchylenia od przyjętych norm i skorygowania parametrów klu­

czowych [2, 3].

Ujemną stroną procesu ciągłego jest wydłużenie czasu realizacji fazy projektowania produkcji. Po­

nadto procesy ciągłe wymagają monitorowania pa­

rametrów produktu on­line, co zazwyczaj stwarza konieczność stosowania specjalnej aparatury ana­

litycznej. W nowych wytycznych FDA, zwłaszcza Quality-by-Design (QbD) zaznacza się, iż jakość produktu powinna być zapewniana na etapie pro­

jektowania procesu, a nie po jego przeprowadze­

niu. Istotne jest poznanie i zrozumienie wszystkich czynników zmiennych w danym procesie i opar­

cie na tej wiedzy mechanizmów kontroli proce­

su. Produkcja farmaceutyczna oparta na procesach ciągłych daje możliwość zastosowania wytycznych QbD w celu wytworzenia produktu spełniającego wyspecyfikowane kryteria [5].

Mimo szerokiego zastosowania procesów cią­

głych w wielu gałęziach przemysłu, wciąż niewie­

le jest aplikacji tego typu w branży farmaceutycz­

nej. Dotychczasowe opracowania technologiczne wytwarzania w sposób ciągły dotyczyły głównie procesów ekstruzji w ekstruderach śrubowych, kompaktowania, tabletkowania, powlekania form stałych i granulacji. Ponadto znane są zastoso­

wania procesów ciągłych w syntezie substancji

leczniczych, zwłaszcza na etapach ich oczyszcza­

nia i izolowania z mieszaniny poreakcyjnej. Liczne opracowania dotyczą też metod biotechnologicz­

nych służących do otrzymywania substancji ak­

tywnych [4, 5].

Przykładem praktycznego zastosowania proce­

su wytwarzania ciągłego w syntezie farmaceutycz­

nej są prace prowadzone w Massachusetts Institute of Technology przez zespół A. Adamo [6]. Zapro­

jektowana linia produkcyjna o wymiarach 0,7 m × 1,0 m × 1,8 m przystosowana była do wytworzenia w ciągu doby ilości substancji leczniczej wystar­

czającej do sporządzenia nawet tysięcy dawek leku.

Urządzenie składa się z kilku połączonych modu­

łów sterowanych komputerowo, które mogą być odpowiednio zestawiane w zależności od potrzeb.

Pozwala to na wieloetapową syntezę, oczyszcza­

nie substancji leczniczej, wytrącanie, rekrystali­

zację, a w etapie końcowym nawet przygotowanie prostej płynnej formulacji doustnej lub do aplika­

cji na skórę. Podkreślana jest możliwość rozbudo­

wy systemu o moduł do bezpośredniego tablet­

kowania lub po uprzedniej granulacji. Przy użyciu zaprojektowanego systemu wytworzono formu­

lacje zawierające chlorowodorek difenhydraminy, chlorowodorek lidokainy, diazepam i chlorowodo­

rek fluoksetyny spełniające wymagania farmakopei amerykańskiej [6].

Simonaho i wsp. opracowali system do tabletko­

wania w sposób ciągły przy użyciu trzech różnych metod: tabletkowania bezpośredniego z mieszani­

ny składników uzyskanej przy użyciu jednego lub dwóch mieszalników oraz tabletkowania po uprzed­

nim kompaktowaniu i mieleniu składników[7]. Za­

stosowanie próżniowych systemów przenoszenia półproduktu pomiędzy elementami linii produkcyj­

nej pozwala na dowolne ich rozmieszczenie w prze­

strzeni produkcyjnej, nawet znacznie ograniczonej, a także na wprowadzanie systemów pomiarowych monitorujących jakość produktu online. Linię moż­

na potencjalnie rozbudowywać o dalsze elementy, np. do powlekania tabletek [7].

Pierwszym lekiem dopuszczonym do obrotu, produkowanym w ciągłym procesie wytwórczym, zarejestrowanym w 2015 r. jest preparat Orkambi, lek sierocy stosowany w leczeniu mukowiscydozy.

Lek ten wytwarzany jest w systemie ciągłym, po­

cząwszy od etapu mieszania sproszkowanych skład­

ników masy tabletkowej, po wytwarzanie tabletek i powlekanie ich według wytycznych PAT, na jednej linii produkcji ciągłej znajdującej się w jednym po­

mieszczeniu.

Po raz pierwszy zmiana procesu wytwórczego z periodycznego na ciągły została zgłoszona przez firmę Janssen dla zarejestrowanego leku daruna­

wir (Prezista) i zaakceptowana przez FDA w bie­

żącym roku.

T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U

Obecnie wytwórcy urządzeń produkcyjnych sta­

rają się dostosowywać je do produkcji ciągłej. Firma GEA opracowała system ConsiGma składający się z:

mieszalników, granulatora szybkoobrotowego, su­

szarki fluidalnej i tabletkarki. Można go dodatkowo wyposażyć w układ służący do ciągłego powleka­

nia tabletek z kontrolą grubości otoczki online [4].

Firma Bohle, we współpracy z jednostkami aka­

demickimi i przemysłowymi, w oparciu o wytycz­

ne PAT opracowała linie produkcji ciągłej dla trzech procesów: granulacji na sucho, granulacji na mo­

kro oraz bezpośredniego tabletkowania. Wszystkie wyposażone są w czujniki do monitorowania para­

metrów produktu w trakcie trwania procesu wy­

twórczego, np. pomiar wielkości cząstek poprzez pomiar ich prędkości przy użyciu filtra przestrzen­

nego, określenie jednorodności mieszaniny prosz­

ków i przebiegu procesu suszenia metodą spek­

troskopii NIR, a także grubości otoczki za pomocą spektroskopii ramanowskiej [4].

Jednym z procesów prowadzonych w skali prze­

mysłowej w sposób periodyczny i nieposiadającym opracowania technologicznego w formie ciągłej jest wytwarzanie peletek. Peletki, wprowadzone do terapii w latach 60. XX w., są stałą postacią leku w formie granulek o kulistym kształcie, gładkiej po­

wierzchni i średnicy od 0,5 do 2 mm. Pierwowzo­

rem dla obecnej formy peletek były pigułki stoso­

wane począwszy od ok. 1500 r. p.n.e. w Egipcie, poprzez okres średniowiecza, czasy nowożytne, aż po czasy współczesne [8].

Peletki najczęściej zamyka się w kapsułkach twardych lub poddaje procesowi tabletkowania.

W zależności od umiejscowienia substancji lecz­

niczej wyróżnia się dwa rodzaje peletek, tj. o bu­

dowie matrycowej, w których substancja leczni­

cza jest rozproszona homogennie w całej objętości oraz peletki powlekane, w których substancja lecz­

nicza znajduje się w otoczce powlekającej obojętny rdzeń. Zalicza się je do tzw. wielokompartmento­

wych postaci leku, co oznacza, że aplikowana dawka leku podzielona jest na wiele (czasami bardzo wiele) podjednostek. Ze względu na równomierne wymie­

szanie z treścią przewodu pokarmowego, regular­

ny kształt, gładką powierzchnię, małą porowatość, większą niż w przypadku granulatów wytrzymałość mechaniczną, peletki kwalifikuje się jako układy za­

pewniające powtarzalną dostępność farmaceutycz­

ną substancji leczniczej. Te unikalne właściwości są efektem racjonalnego wykorzystania zalet posta­

ci leku wynikających z kulistego kształtu, jedno­

litych rozmiarów i bardzo dużej liczby niewielkich podjednostek, które równomiernie rozpraszają się w przewodzie pokarmowym [9].

Do najczęściej stosowanych na skalę przemy­

słową metod wytwarzania peletek należy meto­

da powlekania obojętnych rdzeni oraz metoda

ekstruzji i sferonizacji. Za pomocą pierwszej można wytwarzać peletki warstwowe, zbudowane z rdze­

nia otrzymywanego w odrębnym procesie i otoczki (otoczek) zawierającej (­ych) substancję leczniczą.

Druga metoda pozwala na otrzymywanie peletek homogennych pod względem składu w całej ich ob­

jętości [5].

Na przestrzeni lat opracowano kilka metod wy­

twarzania monolitycznych peletek [10]. Proces może następować na drodze mokrej: przez aglo­

merację w granulatorach szybkoobrotowych, roto­

granulatorach, urządzeniach fluidalnych lub przez rozdrabnianie – wspomnianą metodą ekstruzji i sfe­

ronizacji. Stosuje się również metody peletyzacji to­

pliwej i termoplastycznej z użyciem urządzeń jak w metodzie „na mokro”, wyposażonych dodatko­

wo w oprzyrządowanie do kontroli temperatury.

Osobna grupa technik wykorzystujących zjawisko stapiania i samoistnego formowania się kropel obej­

muje metodę z użyciem dyszy kroplującej, z zestale­

niem cząstek i metodę pulsacyjną [9, 10].

Ze względu na sposób postępowania zbliżony do konwencjonalnej metody granulacji na mokro, jak również szerokie zastosowanie, przedmiotem mo­

dyfikacji jest metoda ekstruzji i sferonizacji. Zna­

czenie metody wynika także z dobrych właściwości otrzymywanych peletek, wśród których wymienia się: możliwość zmiennej zawartości zawartość sub­

stancji leczniczej, zwiększenie jej stabilności, dobrą sypkość i wytrzymałość mechaniczną oraz niewiel­

ką ścieralność jako skutek zagęszczania powierzch­

ni peletek w procesie sferonizacji. Metoda ekstruzji i sferonizacji jest wieloetapowa i obejmuje: miesza­

nie składników proszkowych, zwilżanie do wytwo­

rzenia wilgotnej plastycznej masy, formowanie gra­

nulatu na drodze ekstruzji, nadanie kulistości przez sferonizację, a finalnie – suszenie i ujednolicanie.

Liczba procesów jednostkowych oraz konieczność użycia wielu urządzeń procesowych stanowi źró­

dło ewentualnych błędów wpływających na jakość otrzymywanych peletek [9, 10].

Sferonizację, będącą kluczowym etapem wpły­

wającym w sposób bezpośredni na kształt, a tym samym jakość peletek, prowadzi się w sferonizato­

rach, zwanych także marumerizerami. Urządzenie składa się zwykle z cylindrycznej komory, której dno stanowi obrotowa tarcza o specjalnie ukształ­

towanej powierzchni. Dodatkowe wyposażenie stanowić mogą wymienne tarcze, płaszcze grzew­

cze, kierownice peletek, a także układy podsusza­

nia i dozowania substancji powlekających. Zasada działania opiera się na interakcji wilgotnych gra­

nulek (ekstrudatów) z wypukłościami tarczy, ścia­

ną komory, ewentualnie deflektorem oraz wzajem­

nie między sobą. Kształt i wielkość otrzymywanych w procesie peletek zależą od jakości ekstruda­

tów, średnicy i prędkości wirowania tarczy, czasu

sferonizacji oraz stopnia wypełnienia sferonizato­

ra. W trakcie sferonizacji peletki można podsuszać lub/i przesypywać suchymi składnikami [9, 10].

W kontekście przemysłowego zastosowania metody ekstruzji i sferonizacji zwraca się uwagę na brak kompatybilności pomiędzy dwoma głów­

nymi procesami jednostkowymi. Proces ekstruzji prowadzi się w sposób ciągły, tj. nowe porcje pla­

stycznej masy lub masy proszkowej i lepiszcza są wprowadzane do otworu załadowczego ekstrudera, a równocześnie gotowy produkt opuszcza elemen­

ty formujące aparatu. Obie czynności przebiegają równolegle, nie ma więc konieczności przerywania pracy aparatu aż do wyczerpania całego wsadu [10].

Następujący po ekstruzji proces nadawania cząstkom kształtu kulistego, tj. proces sferonizacji, ma charakter periodyczny. Stosowane urządzenia pracują sekwencyjnie. Wymagane jest postępowa­

nie etapowe obejmujące: napełnienie komory sfe­

ronizatora określoną ilością ekstrudatów, prowa­

dzenie procesu sferonizacji z określoną prędkością wirowania tarczy sferonizatora i przez odpowiedni czas, a następnie rozładowanie sferonizatora [10].

Poszczególne czynności muszą zostać zakończone przed rozpoczęciem następnych. Oznacza to wymóg cyklicznego gromadzenia ekstrudatów w sposób zabezpieczający przed niekorzystnymi zmianami np.: wysychaniem, deformacją itd. lub prowadze­

nia sferonizacji z zastosowaniem dwóch lub więcej sferonizatorów w układzie równoległym lub szere­

gowym. Układ równoległy oznacza naprzemien­

ną sferonizację z użyciem dwóch sferonizatorów.

W trakcie sferonizacji w jednym urządzeniu ekstru­

dat zbierany jest w drugim sferonizatorze. Opróż­

nienie pierwszego sferonizatora powinno nastąpić przed napełnieniem drugiego urządzenia, a wów­

czas sferonizacja rozpoczyna się w drugim sferoni­

zatorze, zaś w pierwszym gromadzony jest ekstru­

dat. Zwraca się uwagę, na odpowiednią korelację szybkości pracy ekstrudera oraz wydajności procesu

i pojemności komór sferonizatorów. W układzie szeregowym dwa lub więcej sferonizatorów usy­

tuowanych jest w jednym ciągu technologicznym.

W pierwszym sferonizatorze zachodzi wstępna sfe­

ronizacja ekstrudatu. Po krótkim czasie przez port rozładowczy ekstrudat trafia do drugiego sferoni­

zatora, w którym proces sferonizacji jest konty­

nuowany. W zależności od liczby sferonizatorów, ostateczny – okrągły kształt jest nadawany pelet­

kom w ostatnim: drugim lub trzecim sferonizato­

rze. Układ taki nazywa się również kaskadowym.

Nawet przy odpowiednim doborze wydajności ka­

skady względem wydajności ekstrudera wymaga­

ny jest element buforujący pomiędzy ekstruderem a zespołem sferonizatorów [9, 10].

Różny jest zatem charakter obu procesów, cią­

gły w przypadku ekstruzji i przerywany, cykliczny w przypadku sferonizacji. Z tego względu od lat 90.

XX w. prowadzone są prace mające na celu opraco­

wanie efektywnej metody sferonizacji ciągłej. Próby obejmują zarówno modyfikacje istniejących rozwią­

zań aparaturowych, jak i zupełnie nowe propozy­

cje [11–14].

Jedno z pierwszych opracowań dotyczących po­

prawy płynięcia proszków przez aglomerację ich w formę kulistych cząstek zostało opatentowane w 1996 r. Oryginalność rozwiązania polega na za­

stosowaniu aglomeracji na sucho – procesu przy­

pominającego mechanizm formowania zbitych cząstek proszku w kompaktorze [11]. Zagniata­

nie mieszaniny proszków w ekstruderze dwuśru­

bowym prowadzi do powstania stosunkowo mięk­

kich aglomeratów o różnym kształcie. Kolejny etap, sferonizację, prowadzono w pochylonym pod ką­

tem 30–60° bębnie, obracanym z prędkością obwo­

dową od 0,5 do 1,0 m/sek, wyposażonym w zgar­

niacz przeciwdziałający przywieraniu proszku do ścian. Uzyskany granulat ujednolicano przez prze­

siewanie i ponownie poddawano sferonizacji. Pro­

ces powtarzano wielokrotnie, otrzymując suche, okrągłe aglomeraty proszku o niewielkiej twardości.

Wytrzymałość mechaniczna tak otrzymanych aglo­

meratów była wystarczająca do przechowywania, transportu i pakowania, a jednocześnie zapewniała możliwość uzyskania pierwotnego stopnia rozdrob­

nienia cząstek po zdyspergowaniu w urządzeniach do wziewnej aplikacji proszków [11].

Kolejnym przykładem jest metoda sferonizacji ciągłej, na mokro, opracowana w oparciu o spo­

sób formowania pigułek [12]. W tym celu zasto­

sowano elektrycznie napędzaną pigulnicę wypo­

sażoną w elementy formujące w kształcie walców (rycina 1).

Walce urządzenia zostały przystosowane do wy­

twarzania kulek o małej średnicy. Masę proszkową zawierającą fenylopropanoloaminę, laktozę i skro­

bię pszeniczną zwilżano roztworem polimeru, peletki

fragment ekstrudatu

rowki

na powierzchni walca

Rycina 1. Walce pigulnicy obrotowej

T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U

a następnie poddawano ekstruzji w ekstruderze tło­

kowym. Długie fragmenty ekstrudatu wprowadza­

no pomiędzy walce sferonizatora, w wyniku czego otrzymywano peletki o średnicy ok. 3 mm, masie ok. 20 mg i współczynniku kolistości ok. 1,1. Kształt peletek odbiegał nieco od kuli, gdyż był spłaszczo­

ny w płaszczyźnie rotacji granulki. W miejscu roz­

cięcia poszczególnych peletek widoczne były niedo­

skonałości w postaci wgłębień, pęknięć i naderwań.

Wspomniane nieprawidłowości można zminimali­

zować przez wyposażenie urządzenia w regulację prędkości obrotowych walców i odległości pomię­

dzy nimi [12].

Pinto i wsp. zaproponował nowe rozwiązanie konstrukcyjne będące modyfikacją konwencjonal­

nego sferonizatora [13]. Sferonizator został podzie­

lony koncentrycznymi przegrodami na trzy pod­

komory o średnicach 76, 95 i 115 mm (rycina 2).

Wykazano, że peletki sporządzone metodą klasycz­

ną posiadają takie same właściwości jak peletki wy­

tworzone z zastosowaniem modyfikacji. Udowod­

niono także brak wpływu średnicy użytej komory na jakość peletek. Zakłada się, że sferonizacja cią­

gła może przebiegać stopniowo, tj. w etapie pierw­

szym – w komorze wewnętrznej, następnie po pod­

niesieniu przegrody – w komorze środkowej i po uniesieniu drugiej przegrody – w komorze trzeciej, zewnętrznej. Każda z przegród, po jej opuszczeniu izoluje opróżnioną komorę i umożliwia ponowne napełnienie. W ten sposób w trzech komorach za­

chodzą niezależnie i stopniowo procesy coraz da­

lej posuniętej sferonizacji, a produkty przesuwane są siłą odśrodkową do komór zewnętrznych. Me­

todą tą sporządzano peletki zawierające 10% sub­

stancji leczniczej, tj. propranololu, 40% laktozy oraz 50% celulozy mikrokrystalicznej. Wydajność procesu wynosiła ok. 99%. Niezależnie od średnicy

komory uzyskano peletki o zbliżonych właściwo­

ściach, tj. o zawartości wilgoci ok. 33%, twardości ok. 17 N, gęstości nasypowej ok. 1,48 g/cm3 i śred­

nicy ok. 1,2 mm.

Inną koncepcję przyjęto w przypadku kon­

strukcji zestawu do ekstruzji i sferonizacji termo­

plastycznej w systemie ciągłym, złożonego z eks­

trudera wyposażonego w odcinkową kontrolę temperatury, urządzenia do fragmentacji otrzyma­

nego ekstrudatu oraz sferonizatora o nowatorskiej konstrukcji [14]. Ma on postać segmentowanego długiego cylindra o poziomej osi obrotu, wewnątrz którego zamontowane są skośnie zorientowane ło­

patki (rycina 3). W osi cylindra znajduje się sta­

ły pręt z nieruchomym zestawem ukośnych łopa­

tek. Ekstrudaty są zasysane podciśnieniowo z leja nasypowego i wprowadzane do początkowych, ogrzewanych członów cylindra. W wyniku ruchu obrotowego ekstrudaty uderzają i trą o elemen­

ty kierujące, ściany cylindra i wzajemnie o siebie, przybierając okrągły kształt. Szybkość przesuwa­

nia cząstek w sferonizatorze jest regulowana przez jego odpowiednie pochylenie oraz dobór prędko­

ści obrotowej w zakresie od 20 do 1200 obrotów na minutę.

W ramach badań prowadzonych w Katedrze Technologii Postaci Leku i Biofarmacji UJ CM zapro­

jektowano i wykonano prototyp aparatu do nada­

wania wilgotnym cząstkom kształtu kulistego (ry-cina 4).

Urządzenie składa się z dwóch, niezależnie mo­

cowanych i oddzielnie napędzanych elementów ro­

boczych: kuli i obejmującej kulę czaszy. Przewidzia­

no odrębną regulację prędkości obrotowych kuli i czaszy oraz ich wzajemnego położenia w trzech płaszczyznach. Ekstrudaty wytworzone w ekstru­

derze walcowym, trafiają do szczeliny sferonizatora

W dokumencie [2016/Nr 9] Nr 9/2016 (pełna wersja) (Stron 45-49)

Powiązane dokumenty