Katedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Kraków Adres do korespondencji: Krzysztof Niwiński, Katedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, ul. Medyczna 9, 30688 Kraków, email: mfniwins@wp.pl
(semi-continuous), podobne do procesów ciągłych, z tą różnicą, że są ograniczone czasowo [4].
Do zalet produkcji w systemie ciągłym moż
na zaliczyć m.in. redukcję sumarycznych kosztów procesu wytwórczego z uwzględnieniem kosztów tworzenia infrastruktury produkcyjnej, mniej
sze zazwyczaj wymiary instalacji produkcyjnych, mniejszą zmienność jakości wytworzonych pro
duktów, brak przerw w procesie wytwarzania oraz krótszy czas trwania niż procesów periodycznych.
W procesie ciągłym wszystkie urządzenia znajdują się w jednym miejscu wytwarzania, w jednym cią
gu technologicznym, co minimalizuje koszty trans
portu półproduktów i redukuje logistykę do mi
nimum. Wytwórca może też szybciej reagować na aktualne niedobory produktu w obrocie i mody
fikować wielkość wytwarzanej serii. W tradycyj
nie prowadzonych w sposób periodyczny proce
sach wytwórczych jednym z trudniejszych etapów przedprodukcyjnych jest przeniesienie technologii ze skali badawczorozwojowej na skalę pilotażo
wą, a następnie produkcyjną. Tego typu problemy mogą być częściowo wyeliminowane lub minimali
zowane w procesach ciągłych, bowiem bez wzglę
du na skalę procesu wykorzystywane są takie same urządzenia [4, 5].
Kontrola wytwarzania w procesach ciągłych od
bywa się w trakcie trwania procesu, a nie po jego zakończeniu. Z tego względu daje możliwość szyb
szego reagowania na ewentualne odchylenia od przyjętych norm i skorygowania parametrów klu
czowych [2, 3].
Ujemną stroną procesu ciągłego jest wydłużenie czasu realizacji fazy projektowania produkcji. Po
nadto procesy ciągłe wymagają monitorowania pa
rametrów produktu online, co zazwyczaj stwarza konieczność stosowania specjalnej aparatury ana
litycznej. W nowych wytycznych FDA, zwłaszcza Quality-by-Design (QbD) zaznacza się, iż jakość produktu powinna być zapewniana na etapie pro
jektowania procesu, a nie po jego przeprowadze
niu. Istotne jest poznanie i zrozumienie wszystkich czynników zmiennych w danym procesie i opar
cie na tej wiedzy mechanizmów kontroli proce
su. Produkcja farmaceutyczna oparta na procesach ciągłych daje możliwość zastosowania wytycznych QbD w celu wytworzenia produktu spełniającego wyspecyfikowane kryteria [5].
Mimo szerokiego zastosowania procesów cią
głych w wielu gałęziach przemysłu, wciąż niewie
le jest aplikacji tego typu w branży farmaceutycz
nej. Dotychczasowe opracowania technologiczne wytwarzania w sposób ciągły dotyczyły głównie procesów ekstruzji w ekstruderach śrubowych, kompaktowania, tabletkowania, powlekania form stałych i granulacji. Ponadto znane są zastoso
wania procesów ciągłych w syntezie substancji
leczniczych, zwłaszcza na etapach ich oczyszcza
nia i izolowania z mieszaniny poreakcyjnej. Liczne opracowania dotyczą też metod biotechnologicz
nych służących do otrzymywania substancji ak
tywnych [4, 5].
Przykładem praktycznego zastosowania proce
su wytwarzania ciągłego w syntezie farmaceutycz
nej są prace prowadzone w Massachusetts Institute of Technology przez zespół A. Adamo [6]. Zapro
jektowana linia produkcyjna o wymiarach 0,7 m × 1,0 m × 1,8 m przystosowana była do wytworzenia w ciągu doby ilości substancji leczniczej wystar
czającej do sporządzenia nawet tysięcy dawek leku.
Urządzenie składa się z kilku połączonych modu
łów sterowanych komputerowo, które mogą być odpowiednio zestawiane w zależności od potrzeb.
Pozwala to na wieloetapową syntezę, oczyszcza
nie substancji leczniczej, wytrącanie, rekrystali
zację, a w etapie końcowym nawet przygotowanie prostej płynnej formulacji doustnej lub do aplika
cji na skórę. Podkreślana jest możliwość rozbudo
wy systemu o moduł do bezpośredniego tablet
kowania lub po uprzedniej granulacji. Przy użyciu zaprojektowanego systemu wytworzono formu
lacje zawierające chlorowodorek difenhydraminy, chlorowodorek lidokainy, diazepam i chlorowodo
rek fluoksetyny spełniające wymagania farmakopei amerykańskiej [6].
Simonaho i wsp. opracowali system do tabletko
wania w sposób ciągły przy użyciu trzech różnych metod: tabletkowania bezpośredniego z mieszani
ny składników uzyskanej przy użyciu jednego lub dwóch mieszalników oraz tabletkowania po uprzed
nim kompaktowaniu i mieleniu składników[7]. Za
stosowanie próżniowych systemów przenoszenia półproduktu pomiędzy elementami linii produkcyj
nej pozwala na dowolne ich rozmieszczenie w prze
strzeni produkcyjnej, nawet znacznie ograniczonej, a także na wprowadzanie systemów pomiarowych monitorujących jakość produktu online. Linię moż
na potencjalnie rozbudowywać o dalsze elementy, np. do powlekania tabletek [7].
Pierwszym lekiem dopuszczonym do obrotu, produkowanym w ciągłym procesie wytwórczym, zarejestrowanym w 2015 r. jest preparat Orkambi, lek sierocy stosowany w leczeniu mukowiscydozy.
Lek ten wytwarzany jest w systemie ciągłym, po
cząwszy od etapu mieszania sproszkowanych skład
ników masy tabletkowej, po wytwarzanie tabletek i powlekanie ich według wytycznych PAT, na jednej linii produkcji ciągłej znajdującej się w jednym po
mieszczeniu.
Po raz pierwszy zmiana procesu wytwórczego z periodycznego na ciągły została zgłoszona przez firmę Janssen dla zarejestrowanego leku daruna
wir (Prezista) i zaakceptowana przez FDA w bie
żącym roku.
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
Obecnie wytwórcy urządzeń produkcyjnych sta
rają się dostosowywać je do produkcji ciągłej. Firma GEA opracowała system ConsiGma składający się z:
mieszalników, granulatora szybkoobrotowego, su
szarki fluidalnej i tabletkarki. Można go dodatkowo wyposażyć w układ służący do ciągłego powleka
nia tabletek z kontrolą grubości otoczki online [4].
Firma Bohle, we współpracy z jednostkami aka
demickimi i przemysłowymi, w oparciu o wytycz
ne PAT opracowała linie produkcji ciągłej dla trzech procesów: granulacji na sucho, granulacji na mo
kro oraz bezpośredniego tabletkowania. Wszystkie wyposażone są w czujniki do monitorowania para
metrów produktu w trakcie trwania procesu wy
twórczego, np. pomiar wielkości cząstek poprzez pomiar ich prędkości przy użyciu filtra przestrzen
nego, określenie jednorodności mieszaniny prosz
ków i przebiegu procesu suszenia metodą spek
troskopii NIR, a także grubości otoczki za pomocą spektroskopii ramanowskiej [4].
Jednym z procesów prowadzonych w skali prze
mysłowej w sposób periodyczny i nieposiadającym opracowania technologicznego w formie ciągłej jest wytwarzanie peletek. Peletki, wprowadzone do terapii w latach 60. XX w., są stałą postacią leku w formie granulek o kulistym kształcie, gładkiej po
wierzchni i średnicy od 0,5 do 2 mm. Pierwowzo
rem dla obecnej formy peletek były pigułki stoso
wane począwszy od ok. 1500 r. p.n.e. w Egipcie, poprzez okres średniowiecza, czasy nowożytne, aż po czasy współczesne [8].
Peletki najczęściej zamyka się w kapsułkach twardych lub poddaje procesowi tabletkowania.
W zależności od umiejscowienia substancji lecz
niczej wyróżnia się dwa rodzaje peletek, tj. o bu
dowie matrycowej, w których substancja leczni
cza jest rozproszona homogennie w całej objętości oraz peletki powlekane, w których substancja lecz
nicza znajduje się w otoczce powlekającej obojętny rdzeń. Zalicza się je do tzw. wielokompartmento
wych postaci leku, co oznacza, że aplikowana dawka leku podzielona jest na wiele (czasami bardzo wiele) podjednostek. Ze względu na równomierne wymie
szanie z treścią przewodu pokarmowego, regular
ny kształt, gładką powierzchnię, małą porowatość, większą niż w przypadku granulatów wytrzymałość mechaniczną, peletki kwalifikuje się jako układy za
pewniające powtarzalną dostępność farmaceutycz
ną substancji leczniczej. Te unikalne właściwości są efektem racjonalnego wykorzystania zalet posta
ci leku wynikających z kulistego kształtu, jedno
litych rozmiarów i bardzo dużej liczby niewielkich podjednostek, które równomiernie rozpraszają się w przewodzie pokarmowym [9].
Do najczęściej stosowanych na skalę przemy
słową metod wytwarzania peletek należy meto
da powlekania obojętnych rdzeni oraz metoda
ekstruzji i sferonizacji. Za pomocą pierwszej można wytwarzać peletki warstwowe, zbudowane z rdze
nia otrzymywanego w odrębnym procesie i otoczki (otoczek) zawierającej (ych) substancję leczniczą.
Druga metoda pozwala na otrzymywanie peletek homogennych pod względem składu w całej ich ob
jętości [5].
Na przestrzeni lat opracowano kilka metod wy
twarzania monolitycznych peletek [10]. Proces może następować na drodze mokrej: przez aglo
merację w granulatorach szybkoobrotowych, roto
granulatorach, urządzeniach fluidalnych lub przez rozdrabnianie – wspomnianą metodą ekstruzji i sfe
ronizacji. Stosuje się również metody peletyzacji to
pliwej i termoplastycznej z użyciem urządzeń jak w metodzie „na mokro”, wyposażonych dodatko
wo w oprzyrządowanie do kontroli temperatury.
Osobna grupa technik wykorzystujących zjawisko stapiania i samoistnego formowania się kropel obej
muje metodę z użyciem dyszy kroplującej, z zestale
niem cząstek i metodę pulsacyjną [9, 10].
Ze względu na sposób postępowania zbliżony do konwencjonalnej metody granulacji na mokro, jak również szerokie zastosowanie, przedmiotem mo
dyfikacji jest metoda ekstruzji i sferonizacji. Zna
czenie metody wynika także z dobrych właściwości otrzymywanych peletek, wśród których wymienia się: możliwość zmiennej zawartości zawartość sub
stancji leczniczej, zwiększenie jej stabilności, dobrą sypkość i wytrzymałość mechaniczną oraz niewiel
ką ścieralność jako skutek zagęszczania powierzch
ni peletek w procesie sferonizacji. Metoda ekstruzji i sferonizacji jest wieloetapowa i obejmuje: miesza
nie składników proszkowych, zwilżanie do wytwo
rzenia wilgotnej plastycznej masy, formowanie gra
nulatu na drodze ekstruzji, nadanie kulistości przez sferonizację, a finalnie – suszenie i ujednolicanie.
Liczba procesów jednostkowych oraz konieczność użycia wielu urządzeń procesowych stanowi źró
dło ewentualnych błędów wpływających na jakość otrzymywanych peletek [9, 10].
Sferonizację, będącą kluczowym etapem wpły
wającym w sposób bezpośredni na kształt, a tym samym jakość peletek, prowadzi się w sferonizato
rach, zwanych także marumerizerami. Urządzenie składa się zwykle z cylindrycznej komory, której dno stanowi obrotowa tarcza o specjalnie ukształ
towanej powierzchni. Dodatkowe wyposażenie stanowić mogą wymienne tarcze, płaszcze grzew
cze, kierownice peletek, a także układy podsusza
nia i dozowania substancji powlekających. Zasada działania opiera się na interakcji wilgotnych gra
nulek (ekstrudatów) z wypukłościami tarczy, ścia
ną komory, ewentualnie deflektorem oraz wzajem
nie między sobą. Kształt i wielkość otrzymywanych w procesie peletek zależą od jakości ekstruda
tów, średnicy i prędkości wirowania tarczy, czasu
sferonizacji oraz stopnia wypełnienia sferonizato
ra. W trakcie sferonizacji peletki można podsuszać lub/i przesypywać suchymi składnikami [9, 10].
W kontekście przemysłowego zastosowania metody ekstruzji i sferonizacji zwraca się uwagę na brak kompatybilności pomiędzy dwoma głów
nymi procesami jednostkowymi. Proces ekstruzji prowadzi się w sposób ciągły, tj. nowe porcje pla
stycznej masy lub masy proszkowej i lepiszcza są wprowadzane do otworu załadowczego ekstrudera, a równocześnie gotowy produkt opuszcza elemen
ty formujące aparatu. Obie czynności przebiegają równolegle, nie ma więc konieczności przerywania pracy aparatu aż do wyczerpania całego wsadu [10].
Następujący po ekstruzji proces nadawania cząstkom kształtu kulistego, tj. proces sferonizacji, ma charakter periodyczny. Stosowane urządzenia pracują sekwencyjnie. Wymagane jest postępowa
nie etapowe obejmujące: napełnienie komory sfe
ronizatora określoną ilością ekstrudatów, prowa
dzenie procesu sferonizacji z określoną prędkością wirowania tarczy sferonizatora i przez odpowiedni czas, a następnie rozładowanie sferonizatora [10].
Poszczególne czynności muszą zostać zakończone przed rozpoczęciem następnych. Oznacza to wymóg cyklicznego gromadzenia ekstrudatów w sposób zabezpieczający przed niekorzystnymi zmianami np.: wysychaniem, deformacją itd. lub prowadze
nia sferonizacji z zastosowaniem dwóch lub więcej sferonizatorów w układzie równoległym lub szere
gowym. Układ równoległy oznacza naprzemien
ną sferonizację z użyciem dwóch sferonizatorów.
W trakcie sferonizacji w jednym urządzeniu ekstru
dat zbierany jest w drugim sferonizatorze. Opróż
nienie pierwszego sferonizatora powinno nastąpić przed napełnieniem drugiego urządzenia, a wów
czas sferonizacja rozpoczyna się w drugim sferoni
zatorze, zaś w pierwszym gromadzony jest ekstru
dat. Zwraca się uwagę, na odpowiednią korelację szybkości pracy ekstrudera oraz wydajności procesu
i pojemności komór sferonizatorów. W układzie szeregowym dwa lub więcej sferonizatorów usy
tuowanych jest w jednym ciągu technologicznym.
W pierwszym sferonizatorze zachodzi wstępna sfe
ronizacja ekstrudatu. Po krótkim czasie przez port rozładowczy ekstrudat trafia do drugiego sferoni
zatora, w którym proces sferonizacji jest konty
nuowany. W zależności od liczby sferonizatorów, ostateczny – okrągły kształt jest nadawany pelet
kom w ostatnim: drugim lub trzecim sferonizato
rze. Układ taki nazywa się również kaskadowym.
Nawet przy odpowiednim doborze wydajności ka
skady względem wydajności ekstrudera wymaga
ny jest element buforujący pomiędzy ekstruderem a zespołem sferonizatorów [9, 10].
Różny jest zatem charakter obu procesów, cią
gły w przypadku ekstruzji i przerywany, cykliczny w przypadku sferonizacji. Z tego względu od lat 90.
XX w. prowadzone są prace mające na celu opraco
wanie efektywnej metody sferonizacji ciągłej. Próby obejmują zarówno modyfikacje istniejących rozwią
zań aparaturowych, jak i zupełnie nowe propozy
cje [11–14].
Jedno z pierwszych opracowań dotyczących po
prawy płynięcia proszków przez aglomerację ich w formę kulistych cząstek zostało opatentowane w 1996 r. Oryginalność rozwiązania polega na za
stosowaniu aglomeracji na sucho – procesu przy
pominającego mechanizm formowania zbitych cząstek proszku w kompaktorze [11]. Zagniata
nie mieszaniny proszków w ekstruderze dwuśru
bowym prowadzi do powstania stosunkowo mięk
kich aglomeratów o różnym kształcie. Kolejny etap, sferonizację, prowadzono w pochylonym pod ką
tem 30–60° bębnie, obracanym z prędkością obwo
dową od 0,5 do 1,0 m/sek, wyposażonym w zgar
niacz przeciwdziałający przywieraniu proszku do ścian. Uzyskany granulat ujednolicano przez prze
siewanie i ponownie poddawano sferonizacji. Pro
ces powtarzano wielokrotnie, otrzymując suche, okrągłe aglomeraty proszku o niewielkiej twardości.
Wytrzymałość mechaniczna tak otrzymanych aglo
meratów była wystarczająca do przechowywania, transportu i pakowania, a jednocześnie zapewniała możliwość uzyskania pierwotnego stopnia rozdrob
nienia cząstek po zdyspergowaniu w urządzeniach do wziewnej aplikacji proszków [11].
Kolejnym przykładem jest metoda sferonizacji ciągłej, na mokro, opracowana w oparciu o spo
sób formowania pigułek [12]. W tym celu zasto
sowano elektrycznie napędzaną pigulnicę wypo
sażoną w elementy formujące w kształcie walców (rycina 1).
Walce urządzenia zostały przystosowane do wy
twarzania kulek o małej średnicy. Masę proszkową zawierającą fenylopropanoloaminę, laktozę i skro
bię pszeniczną zwilżano roztworem polimeru, peletki
fragment ekstrudatu
rowki
na powierzchni walca
Rycina 1. Walce pigulnicy obrotowej
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
a następnie poddawano ekstruzji w ekstruderze tło
kowym. Długie fragmenty ekstrudatu wprowadza
no pomiędzy walce sferonizatora, w wyniku czego otrzymywano peletki o średnicy ok. 3 mm, masie ok. 20 mg i współczynniku kolistości ok. 1,1. Kształt peletek odbiegał nieco od kuli, gdyż był spłaszczo
ny w płaszczyźnie rotacji granulki. W miejscu roz
cięcia poszczególnych peletek widoczne były niedo
skonałości w postaci wgłębień, pęknięć i naderwań.
Wspomniane nieprawidłowości można zminimali
zować przez wyposażenie urządzenia w regulację prędkości obrotowych walców i odległości pomię
dzy nimi [12].
Pinto i wsp. zaproponował nowe rozwiązanie konstrukcyjne będące modyfikacją konwencjonal
nego sferonizatora [13]. Sferonizator został podzie
lony koncentrycznymi przegrodami na trzy pod
komory o średnicach 76, 95 i 115 mm (rycina 2).
Wykazano, że peletki sporządzone metodą klasycz
ną posiadają takie same właściwości jak peletki wy
tworzone z zastosowaniem modyfikacji. Udowod
niono także brak wpływu średnicy użytej komory na jakość peletek. Zakłada się, że sferonizacja cią
gła może przebiegać stopniowo, tj. w etapie pierw
szym – w komorze wewnętrznej, następnie po pod
niesieniu przegrody – w komorze środkowej i po uniesieniu drugiej przegrody – w komorze trzeciej, zewnętrznej. Każda z przegród, po jej opuszczeniu izoluje opróżnioną komorę i umożliwia ponowne napełnienie. W ten sposób w trzech komorach za
chodzą niezależnie i stopniowo procesy coraz da
lej posuniętej sferonizacji, a produkty przesuwane są siłą odśrodkową do komór zewnętrznych. Me
todą tą sporządzano peletki zawierające 10% sub
stancji leczniczej, tj. propranololu, 40% laktozy oraz 50% celulozy mikrokrystalicznej. Wydajność procesu wynosiła ok. 99%. Niezależnie od średnicy
komory uzyskano peletki o zbliżonych właściwo
ściach, tj. o zawartości wilgoci ok. 33%, twardości ok. 17 N, gęstości nasypowej ok. 1,48 g/cm3 i śred
nicy ok. 1,2 mm.
Inną koncepcję przyjęto w przypadku kon
strukcji zestawu do ekstruzji i sferonizacji termo
plastycznej w systemie ciągłym, złożonego z eks
trudera wyposażonego w odcinkową kontrolę temperatury, urządzenia do fragmentacji otrzyma
nego ekstrudatu oraz sferonizatora o nowatorskiej konstrukcji [14]. Ma on postać segmentowanego długiego cylindra o poziomej osi obrotu, wewnątrz którego zamontowane są skośnie zorientowane ło
patki (rycina 3). W osi cylindra znajduje się sta
ły pręt z nieruchomym zestawem ukośnych łopa
tek. Ekstrudaty są zasysane podciśnieniowo z leja nasypowego i wprowadzane do początkowych, ogrzewanych członów cylindra. W wyniku ruchu obrotowego ekstrudaty uderzają i trą o elemen
ty kierujące, ściany cylindra i wzajemnie o siebie, przybierając okrągły kształt. Szybkość przesuwa
nia cząstek w sferonizatorze jest regulowana przez jego odpowiednie pochylenie oraz dobór prędko
ści obrotowej w zakresie od 20 do 1200 obrotów na minutę.
W ramach badań prowadzonych w Katedrze Technologii Postaci Leku i Biofarmacji UJ CM zapro
jektowano i wykonano prototyp aparatu do nada
wania wilgotnym cząstkom kształtu kulistego (ry-cina 4).
Urządzenie składa się z dwóch, niezależnie mo
cowanych i oddzielnie napędzanych elementów ro
boczych: kuli i obejmującej kulę czaszy. Przewidzia
no odrębną regulację prędkości obrotowych kuli i czaszy oraz ich wzajemnego położenia w trzech płaszczyznach. Ekstrudaty wytworzone w ekstru
derze walcowym, trafiają do szczeliny sferonizatora