1 Zakład Periodontologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie
2 Katedra Fizjologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie
Adres do korespondencji: Małgorzata MazurekMochol, ul. Powst. Wlkp. 72, 70111 Szczecin, email: pawand@poczta.onet.pl
wątroby typu B, ale także postępującą wieloogni
skową leukoencefalopatię oraz hipogammaglobu
linemię.
Azatiopryna może przyczynić się do limfopenii, nieprawidłowości w testach wątrobowych, poja
wienia się wysypki, ale także do powstania nieczer
niakowego raka skóry.
Metotreksat powoduje nudności, zaburzenia żo
łądkowojelitowe oraz nieprawidłowości w testach wątrobowych, makrocytozę, leukopenię, a także in
fekcje. Ma działanie teratogenne, może doprowadzić do uszkodzenia płuc oraz wątroby.
Z kolei zastosowanie kortykosteroidów powo
duje niestety również szereg skutków ubocznych, takich jak: zwiększenie masy ciała, cukrzyca, oste
oporoza, zwiększone ryzyko sercowonaczyniowe, skutki psychologiczne (zaburzenia nastroju, psy
chozy) oraz zmniejszenie grubości skóry, bezsen
ność, infekcje bakteryjne, osłabienie mięśni, roz
stępy czy nadciśnienie.
Badania wykazały, że większa jest szansa śmier
ci pacjenta z powodu infekcji niż niekontrolowa
nej choroby GPA w ciągu pierwszego roku diagno
zy GPA [14].
Leczenie indukcyjne GPA jest skuteczne u więk
szości pacjentów. Niestety charakteryzuje się ono wysoką toksycznością, zwłaszcza u pacjentów w po
deszłym wieku oraz z ciężką niewydolnością nerek [15]. Redukcję toksyczności można osiągnąć po
przez ograniczenie ekspozycji na cyklofosfamid oraz próby zmniejszenia narażenia na kortykosteroidy.
Możliwe jest stosowanie azatiopryny zamiast cyklofosfamidu we wczesnej fazie remisji zapale
nia naczyń. Podobnie stwierdzono, że cyklofosfa
mid podawany dożylnie w dawce uderzeniowej co 2–3 tygodnie przez 3–6 miesięcy, aż do uzyskania remisji choroby, był tak samo skuteczny w induk
cji remisji, jak codziennie podawany doustnie, kie
dy całkowita dawka cyklofosfamidu była w przy
bliżeniu o połowę mniejsza niż dawka podawana dożylnie. Stwierdzono wyższy wskaźnik nawro
tów w grupie, w której cyklofosfamid podawano dożylnie, nie zauważono różnicy w śmiertelności lub w funkcjonowaniu nerek na końcu badania.
Ze względu na toksyczność cyklofosfamidu prefe
rowane jest leczenie niższymi dawkami tego leku [16–18]. W trakcie leczenia cyklofosfamidem po
daje się Mesnę, aby zapobiec krwotocznemu zapa
leniu pęcherza moczowego.
Metotrexat jest tak samo jak cyklofosfamid sku
teczny w indukowaniu remisji GPA, ale w dłuż
szej perspektywie kontrola nad chorobą była mniej skuteczna w przypadku metotreksatu [19, 20].
W związku z tym metotreksat stosuje się u pacjen
tów z miejscowym lub wczesnym stadium choro
by, bez znacznego zniszczenia tkanki. Jest on stoso
wany powszechnie do utrzymania remisji choroby.
Dla układowego GPA wysokie dawki kortykoste
roidów są stosowane początkowo w dawce 1 mg/
kg do 60 mg/dzień. W ciągu kilku tygodni dawki są zmniejszane do 10 mg na dobę po około 3 mie
siącach lub w trakcie remisji. Stosowanie dużych dawek kortykosteroidów związane jest z pewnymi krótko i długoterminowymi skutkami ubocznymi.
Problemem w GPA jest nawrót choroby wyno
szący 50% w ciągu 5 lat [2]. Tzw. drobne nawroty choroby można leczyć poprzez zwiększenie gliko
kortykosteroidów podawanych doustnie lub po
przez optymalizację dawkowania immunosupresji podtrzymującej. Większe nawroty choroby wy
magają powtórzenia terapii indukcyjnej. W przy
padku GPA zaatakowanie płuc i górnych dróg od
dechowych zwiększa ryzyko nawrotów choroby [7]. Redukcja intensywności terapii indukcyjnej lub wcześniejsze wycofanie immunosupresji lub gliko
kortykosteroidów związane jest ze zwiększonym ryzykiem nawrotu choroby [19, 21, 22]. Chociaż czynniki ryzyka nawrotu choroby można określić na poziomie populacji, dla konkretnego pacjenta z GPA już nie jest to możliwe. Dlatego też konieczne jest monitorowanie klinicznych objawów choroby oraz markerów zapalnych, aby jak najszybciej wy
kryć nawrót choroby we wczesnym jej etapie. Me
taanaliza dostępnych badań wykazała, że wzrost miana ANCA w okresie remisji słabo był związany z nawrotem GPA. Dlatego sam poziom ANCA nie jest przydatny do przewidywania przebiegu GPA u po
szczególnych pacjentów [23].
Leczenie GPA wymaga interdyscyplinarnego po
dejścia do chorego i polega nie tylko na leczeniu choroby i zapobieganiu nawrotom, ale ograniczenia ryzyka sercowonaczyniowego, uszkodzenia narzą
dów i skutków ubocznych terapii.
Otrzymano: 2016.04.25 · Zaakceptowano: 2016.05.23
Piśmiennictwo
1. Seo P., Stone J.H.: The antineutrophil cytoplasmic antibodyassocia
ted vasculitides. Am J Med. 2004, 117: 39–50.
2. Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavitt R.Y., Hallahan C.W., Lebovics R.S., Travis W.D., Rottem M., Fauci A.S..: Wegener granulomatosis: an ana
lysis of 158 patients. Ann Intern Med. 1992, 116: 488–498.
3. Falk R.J., Hogan S., Carey T.S., Jennette J.C.: Clinical course of anti
neutrophil cytoplasmic autoantibodyassociated glomerulonephri
tis and systemic vasculitis. The Glomerular Disease Collaborative Ne
twork. Ann Intern Med. 1990, 113: 656–663.
4. Watts R.A., Lane S.E., Bentham G., Scott D.G.: Epidemiology of sys
temic vasculitis: a tenyear study in the United Kingdom. Arthritis Rheum. 2000, 43: 414–419.
5. Booth A.D., Almond M.K., Burns A., Ellis P. et al.: Outcome of ANCA
associated renal vasculitis: a 5year retrospective study. Am J Kid
ney Dis. 2003, 41: 776–784.
6. Flossmann O., Berden A., de Groot K., Hagen C., Harper L., Heijl C., Höglund P., Jayne D., Luqmani R., Mahr A., Mukhtyar C., Pusey C., Rasmussen N., Stegeman C., Walsh M., Westman K.: Longterm pa
tient sur vival in ANCAassociated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011, 70: 488–494.
7. Pagnoux C., Hogan S.L., Chin H., Jennette J.C., Falk R.J., Guillevin L., Nachman P.H.: Predictors of treatment resistance and relapse in anti
neutrophil cytoplasmic antibodyassociated smallvessel vasculitis:
T E R A P I A I L E K I
comparison of two independent cohorts. Arthritis Rheum. 2008, 58:
2908–2018.
8. Miloslavsky E., Specks U., Merkel P., Seo P., Spiera R., Langford C.A., Hoffman G.S. et al.: Clinical outcomes of remission induction thera
py for severe ANCAassociated vasculitis. Arthritis Rheum. 2013, 65:
2441–2449.
9. Heijl C., Harper L., Flossmann O., Stücker I., Scott D.G., Watts R.A., Höglund P., Westman K., Mahr A.: Incidence of malignancy in pa
tients treated for antineutrophil cytoplasm antibodyassociated va
sculitis: followup data from European Vasculitis Study Group clini
cal trials. Ann Rheum Dis. 2011, 70: 1415–1421.
10. Robson J., Doll H., Suppiah R., Flossmann O., Harper L., Höglund P., Jayne D., Mahr A., Westman K., Luqmani R.: Damage in the ANCA
associated vasculitides: longterm data from the European Vascu
litis Study group (EUVAS) therapeutic trials. Ann Rheum Dis. 2015, 74: 177–184.
11. Knight A., Askling J., Granath F., Sparen P., Ekbom A.: Urinary blad
der cancer in Wegener’s granulomatosis: risks and relation to cyclo
phosphamide. Ann Rheum Dis. 2004, 63: 1307–1311.
12. Faurschou M., Sorensen I.J., Mellemkjaer L., Loft A.G., Thomsen B.S., Tvede N., Baslund B.: Malignancies in Wegener’s granulomato
sis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients. J Rheumatol. 2008, 35: 100–105.
13. Le Guenno G., Mahr A., Pagnoux C., Dhote R., Guillevin L.: Inciden
ce and predictors of urotoxic adverse events in cyclophosphamide
treated patients with systemic necrotizing vasculitides. Arthritis Rheum. 2011, 63: 1435–1445.
14. Little M.A., Nightingale P., Verburgh C.A., Hauser T., De Groot K., Savage C., Jayne D., Harper L.: Early mortality in systemic vasculi
tis: relative contribution of adverse events and active vasculitis. Ann Rheum Dis. 2010, 69: 1036–1043.
15. Tarzi R.M., Pusey C.D.: Vasculitis: risks and rewards of treating el
derly patients with vasculitis. Nat Rev Nephrol. 2011, 7: 253–255.
16. Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K., Bacon P. et al.: A rando
mized trial of main tenance therapy for vasculitis associated with
antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med. 2003, 349:
36–44.
17. de Groot K., Harper L., Jayne D.R., Flores Suarez L.F. et al.: Pulse ver
sus daily oral cyclo phosphamide for induction of remission in anti
neutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009, 150: 670–680.
18. Harper L., Morgan M.D., Walsh M., Hoglund P., Westman K., Flos
smann O., Tesar V., Vanhille P., de Groot K., Luqmani R., FloresSu
arez L.F., Watts R. et al.: Savage C.O., Jayne D.: Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCAassociated va
sculitis: longterm followup. Ann Rheum Dis. 2012, 71: 955–960.
19. De Groot K., Rasmussen N., Bacon P.A., Tervaert J.W. et al.: Rando
mized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody
associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005, 52: 2461–2469.
20. Faurschou M., Westman K., Rasmussen N., de Groot K., Flossmann O., Höglund P., Jayne D.R.:Brief report: longterm outcome of a ran
domized clinical trial comparing methotrexate to cyclo phosphamide for remission induction in early systemic antineutrophil cytopla
smic antibodyassociated vasculitis. Arthritis Rheum. 2012, 64:
3472–3477.
21. Mukhtyar C., Flossmann O., Hellmich B., Bacon P., Cid M. et al.: Out
comes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associa
ted vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force. Ann Rheum Dis. 2008, 67: 1004–1010.
22. Walsh M., Merkel P.A., Mahr A., Jayne D.: Effects of duration of glucocor ticoid therapy on relapse rate in antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis: a metaanalysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010, 62: 1166–1173.
23. Tomasson G., Grayson P.C., Mahr A.D., Lavalley M., Merkel P.A.: Value of ANCA measurements during remission to predict a relapse of AN
CAassociated vasculitis – a metaanalysis. Rheumatology (Oxford).
2012, 51(1): 100–109.
zawartość nienasyconych laktonów seskwiterpeno
wych. Głównym przedstawicielem tej grupy jest na
leżący do klasy germakranolidów partenolid, (który może stanowić nawet 85% jej składu) [1].
Uważa się, że za biologiczne właściwości parte
nolidu odpowiada egzocykliczna grupa metyleno
wa, która wchodzi w reakcję Michaela z biologicz
nie ważnymi nukleofilami, takimi jak Lcysteina, zlokalizowana w białkach czy glutationie, oraz z in
nymi cząsteczkami, które zawierają grupę tiolową.
Przypuszcza się, że ważne znaczenie dla aktywno
ści partenolidu odgrywa również grupa epoksydo
wa. Pozytywne biologiczne efekty oddziaływania partenolidu są znane już od starożytności. Wyciąg ze złocienia był bowiem stosowany jako substancja przeciwbólowa i przeciwmigrenowa. Obecnie pod
daje się identyfikacji szlaki molekularne warunku
jące efekty działania partenolidu. Poza migrenami, pojawiły się doniesienia o wskazaniu wykorzystania partenolidu jako substancji przeciwdziałającej roz
wojowi stanów zapalnych, alergii, starzeniu skó
ry, stanów miażdżycowych, rozwojowi katarakaty.
Partenolid wykazuje także działanie przeciwbakte
ryjne i przeciwwirusowe. Zakres działania parteno
lidu wiąże się z jego zdolnością do wiązania i unie
czynniania białek, których wzmożona aktywność jest charakterystyczna dla wspomnianych powyżej stanów patologicznych. Wśród docelowych elemen
tów komórkowych aktywności partenolidu znajdu
ją się białka: czynnik transkrypcyjny NFkB, białka STATs, białko MDM2 regulujące aktywność białka p53, deacetylaza histonów HDAC1 i metylotrans
feraza DNA 1 (DNMT1) [2].
Partenolid posiada aktywność przeciwno
wotworową. Wyniki badań, głównie metodami in vitro, wyjaśniły molekularne mechanizmy tej aktywności. W komórkach nowotworowych czyn
nik transkrypcyj ny NFkB jest konstytutywnie
Wprowadzenie
Złocień maruna Tanaceum Parthenium stanowi źródło związków, które obecnie powszechnie uzna
je się za istotne dla potencjalnych zastosowań me
dycznych. Najważniejsza jest frakcja pochodnych seskwiterpenoidów, takich jak: germakrany, gu
ajany, eudesmany, które występują w znacznych ilościach w liściach rośliny. Szczególnie istotna jest The role of parthenolide in combination anti-cancer
therapy · Parthenolide – sesquiterpene lactone (Tanacetum parthenium) is known, primarily, for its anti-inflammatory and anti-migraine activities. It has been postulated that their anti-tumour activity depends on transcription factor NF-kB, STAT inhibition and induces lasting activation of JNK and p53. Due to above the „effect”
of cells sensitization to radio- and chemo-therapy can be observed.
Parthenolide, in tumour cells, reduced glutathione level and led
to reactive oxygen species accumulation. Many advanced studies, on the new drugs fields, have shown that the effectiveness of cancer treatments is usually limited by a high degree of heterogeneity of the tumour or the complexity of cellular signalling routes. Therefore the progress of new therapeutic methods and the improvement of classic ones are inadequate. Due to that, the attention should be placed on the concept of combination treatment with different methods/strategies.
In the last decade many reports on the inhibition role of isolated parthenolide on tumour growth in vitro have been published.
Additionally same research groups published the therapeutic effects of the parthenolide in combination with other drugs used in anticancer therapy. These review article try to summarise the state of current researches on the effectiveness of chemo/radio therapy by combining therapy with parthenolide.
Keywords: parthenolid; NF-kB, reactive oxygen species, anti-cancer activity, anti-inflammatory activity.
© Farm Pol, 2016, 72(9): 592–603