• Nie Znaleziono Wyników

Małgorzata Mazurek-Mochol 1 , Bolesław Banach 2 , Andrzej Pawlik 2

W dokumencie [2016/Nr 9] Nr 9/2016 (pełna wersja) (Stron 25-28)

1 Zakład Periodontologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

2 Katedra Fizjologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Adres do korespondencji: Małgorzata Mazurek­Mochol, ul. Powst. Wlkp. 72, 70­111 Szczecin, e­mail: pawand@poczta.onet.pl

wątroby typu B, ale także postępującą wieloogni­

skową leukoencefalopatię oraz hipogammaglobu­

linemię.

Azatiopryna może przyczynić się do limfopenii, nieprawidłowości w testach wątrobowych, poja­

wienia się wysypki, ale także do powstania nieczer­

niakowego raka skóry.

Metotreksat powoduje nudności, zaburzenia żo­

łądkowo­jelitowe oraz nieprawidłowości w testach wątrobowych, makrocytozę, leukopenię, a także in­

fekcje. Ma działanie teratogenne, może doprowadzić do uszkodzenia płuc oraz wątroby.

Z kolei zastosowanie kortykosteroidów powo­

duje niestety również szereg skutków ubocznych, takich jak: zwiększenie masy ciała, cukrzyca, oste­

oporoza, zwiększone ryzyko sercowo­naczyniowe, skutki psychologiczne (zaburzenia nastroju, psy­

chozy) oraz zmniejszenie grubości skóry, bezsen­

ność, infekcje bakteryjne, osłabienie mięśni, roz­

stępy czy nadciśnienie.

Badania wykazały, że większa jest szansa śmier­

ci pacjenta z powodu infekcji niż niekontrolowa­

nej choroby GPA w ciągu pierwszego roku diagno­

zy GPA [14].

Leczenie indukcyjne GPA jest skuteczne u więk­

szości pacjentów. Niestety charakteryzuje się ono wysoką toksycznością, zwłaszcza u pacjentów w po­

deszłym wieku oraz z ciężką niewydolnością nerek [15]. Redukcję toksyczności można osiągnąć po­

przez ograniczenie ekspozycji na cyklofosfamid oraz próby zmniejszenia narażenia na kortykosteroidy.

Możliwe jest stosowanie azatiopryny zamiast cyklofosfamidu we wczesnej fazie remisji zapale­

nia naczyń. Podobnie stwierdzono, że cyklofosfa­

mid podawany dożylnie w dawce uderzeniowej co 2–3 tygodnie przez 3–6 miesięcy, aż do uzyskania remisji choroby, był tak samo skuteczny w induk­

cji remisji, jak codziennie podawany doustnie, kie­

dy całkowita dawka cyklofosfamidu była w przy­

bliżeniu o połowę mniejsza niż dawka podawana dożylnie. Stwierdzono wyższy wskaźnik nawro­

tów w grupie, w której cyklofosfamid podawano dożylnie, nie zauważono różnicy w śmiertelności lub w funkcjonowaniu nerek na końcu badania.

Ze względu na toksyczność cyklofosfamidu prefe­

rowane jest leczenie niższymi dawkami tego leku [16–18]. W trakcie leczenia cyklofosfamidem po­

daje się Mesnę, aby zapobiec krwotocznemu zapa­

leniu pęcherza moczowego.

Metotrexat jest tak samo jak cyklofosfamid sku­

teczny w indukowaniu remisji GPA, ale w dłuż­

szej perspektywie kontrola nad chorobą była mniej skuteczna w przypadku metotreksatu [19, 20].

W związku z tym metotreksat stosuje się u pacjen­

tów z miejscowym lub wczesnym stadium choro­

by, bez znacznego zniszczenia tkanki. Jest on stoso­

wany powszechnie do utrzymania remisji choroby.

Dla układowego GPA wysokie dawki kortykoste­

roidów są stosowane początkowo w dawce 1 mg/

kg do 60 mg/dzień. W ciągu kilku tygodni dawki są zmniejszane do 10 mg na dobę po około 3 mie­

siącach lub w trakcie remisji. Stosowanie dużych dawek kortykosteroidów związane jest z pewnymi krótko­ i długoterminowymi skutkami ubocznymi.

Problemem w GPA jest nawrót choroby wyno­

szący 50% w ciągu 5 lat [2]. Tzw. drobne nawroty choroby można leczyć poprzez zwiększenie gliko­

kortykosteroidów podawanych doustnie lub po­

przez optymalizację dawkowania immunosupresji podtrzymującej. Większe nawroty choroby wy­

magają powtórzenia terapii indukcyjnej. W przy­

padku GPA zaatakowanie płuc i górnych dróg od­

dechowych zwiększa ryzyko nawrotów choroby [7]. Redukcja intensywności terapii indukcyjnej lub wcześniejsze wycofanie immunosupresji lub gliko­

kortykosteroidów związane jest ze zwiększonym ryzykiem nawrotu choroby [19, 21, 22]. Chociaż czynniki ryzyka nawrotu choroby można określić na poziomie populacji, dla konkretnego pacjenta z GPA już nie jest to możliwe. Dlatego też konieczne jest monitorowanie klinicznych objawów choroby oraz markerów zapalnych, aby jak najszybciej wy­

kryć nawrót choroby we wczesnym jej etapie. Me­

taanaliza dostępnych badań wykazała, że wzrost miana ANCA w okresie remisji słabo był związany z nawrotem GPA. Dlatego sam poziom ANCA nie jest przydatny do przewidywania przebiegu GPA u po­

szczególnych pacjentów [23].

Leczenie GPA wymaga interdyscyplinarnego po­

dejścia do chorego i polega nie tylko na leczeniu choroby i zapobieganiu nawrotom, ale ograniczenia ryzyka sercowo­naczyniowego, uszkodzenia narzą­

dów i skutków ubocznych terapii.

Otrzymano: 2016.04.25 · Zaakceptowano: 2016.05.23

Piśmiennictwo

1. Seo P., Stone J.H.: The antineutrophil cytoplasmic antibody­associa­

ted vasculitides. Am J Med. 2004, 117: 39–50.

2. Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavitt R.Y., Hallahan C.W., Lebovics R.S., Travis W.D., Rottem M., Fauci A.S..: Wegener granulomatosis: an ana­

lysis of 158 patients. Ann Intern Med. 1992, 116: 488–498.

3. Falk R.J., Hogan S., Carey T.S., Jennette J.C.: Clinical course of anti­

­neutrophil cytoplasmic autoantibody­associated glomerulonephri­

tis and systemic vasculitis. The Glomerular Disease Collaborative Ne­

twork. Ann Intern Med. 1990, 113: 656–663.

4. Watts R.A., Lane S.E., Bentham G., Scott D.G.: Epidemiology of sys­

temic vasculitis: a ten­year study in the United Kingdom. Arthritis Rheum. 2000, 43: 414–419.

5. Booth A.D., Almond M.K., Burns A., Ellis P. et al.: Outcome of ANCA­

­associated renal vasculitis: a 5­year retrospective study. Am J Kid­

ney Dis. 2003, 41: 776–784.

6. Flossmann O., Berden A., de Groot K., Hagen C., Harper L., Heijl C., Höglund P., Jayne D., Luqmani R., Mahr A., Mukhtyar C., Pusey C., Rasmussen N., Stegeman C., Walsh M., Westman K.: Long­term pa­

tient sur vival in ANCA­associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2011, 70: 488–494.

7. Pagnoux C., Hogan S.L., Chin H., Jennette J.C., Falk R.J., Guillevin L., Nachman P.H.: Predictors of treatment resistance and relapse in anti­

neutrophil cytoplasmic antibody­associated small­vessel vasculitis:

T E R A P I A I   L E K I

comparison of two independent cohorts. Arthritis Rheum. 2008, 58:

2908–2018.

8. Miloslavsky E., Specks U., Merkel P., Seo P., Spiera R., Langford C.A., Hoffman G.S. et al.: Clinical outcomes of remission induction thera­

py for severe ANCA­associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2013, 65:

2441–2449.

9. Heijl C., Harper L., Flossmann O., Stücker I., Scott D.G., Watts R.A., Höglund P., Westman K., Mahr A.: Incidence of malignancy in pa­

tients treated for antineutrophil cytoplasm antibody­associated va­

sculitis: follow­up data from European Vasculitis Study Group clini­

cal trials. Ann Rheum Dis. 2011, 70: 1415–1421.

10. Robson J., Doll H., Suppiah R., Flossmann O., Harper L., Höglund P., Jayne D., Mahr A., Westman K., Luqmani R.: Damage in the ANCA­

­associated vasculitides: long­term data from the European Vascu­

litis Study group (EUVAS) therapeutic trials. Ann Rheum Dis. 2015, 74: 177–184.

11. Knight A., Askling J., Granath F., Sparen P., Ekbom A.: Urinary blad­

der cancer in Wegener’s granulomatosis: risks and relation to cyclo­

phosphamide. Ann Rheum Dis. 2004, 63: 1307–1311.

12. Faurschou M., Sorensen I.J., Mellemkjaer L., Loft A.G., Thomsen B.S., Tvede N., Baslund B.: Malignancies in Wegener’s granulomato­

sis: incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients. J Rheumatol. 2008, 35: 100–105.

13. Le Guenno G., Mahr A., Pagnoux C., Dhote R., Guillevin L.: Inciden­

ce and predictors of urotoxic adverse events in cyclophosphamide­

­treated patients with systemic necrotizing vasculitides. Arthritis Rheum. 2011, 63: 1435–1445.

14. Little M.A., Nightingale P., Verburgh C.A., Hauser T., De Groot K., Savage C., Jayne D., Harper L.: Early mortality in systemic vasculi­

tis: relative contribution of adverse events and active vasculitis. Ann Rheum Dis. 2010, 69: 1036–1043.

15. Tarzi R.M., Pusey C.D.: Vasculitis: risks and rewards of treating el­

derly patients with vasculitis. Nat Rev Nephrol. 2011, 7: 253–255.

16. Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K., Bacon P. et al.: A rando­

mized trial of main tenance therapy for vasculitis associated with

antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med. 2003, 349:

36–44.

17. de Groot K., Harper L., Jayne D.R., Flores Suarez L.F. et al.: Pulse ver­

sus daily oral cyclo phosphamide for induction of remission in anti­

neutrophil cytoplasmic antibody­associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2009, 150: 670–680.

18. Harper L., Morgan M.D., Walsh M., Hoglund P., Westman K., Flos­

smann O., Tesar V., Vanhille P., de Groot K., Luqmani R., Flores­Su­

arez L.F., Watts R. et al.: Savage C.O., Jayne D.: Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA­associated va­

sculitis: long­term follow­up. Ann Rheum Dis. 2012, 71: 955–960.

19. De Groot K., Rasmussen N., Bacon P.A., Tervaert J.W. et al.: Rando­

mized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody­

­associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005, 52: 2461–2469.

20. Faurschou M., Westman K., Rasmussen N., de Groot K., Flossmann O., Höglund P., Jayne D.R.:Brief report: long­term outcome of a ran­

domized clinical trial comparing methotrexate to cyclo phosphamide for remission induction in early systemic antineutrophil cytopla­

smic antibody­associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2012, 64:

3472–3477.

21. Mukhtyar C., Flossmann O., Hellmich B., Bacon P., Cid M. et al.: Out­

comes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associa­

ted vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force. Ann Rheum Dis. 2008, 67: 1004–1010.

22. Walsh M., Merkel P.A., Mahr A., Jayne D.: Effects of duration of glucocor ticoid therapy on relapse rate in antineutrophil cytoplasmic antibody­associated vasculitis: a meta­analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010, 62: 1166–1173.

23. Tomasson G., Grayson P.C., Mahr A.D., Lavalley M., Merkel P.A.: Value of ANCA measurements during remission to predict a relapse of AN­

CA­associated vasculitis – a meta­analysis. Rheumatology (Oxford).

2012, 51(1): 100–109.

zawartość nienasyconych laktonów seskwiterpeno­

wych. Głównym przedstawicielem tej grupy jest na­

leżący do klasy germakranolidów partenolid, (który może stanowić nawet 85% jej składu) [1].

Uważa się, że za biologiczne właściwości parte­

nolidu odpowiada egzocykliczna grupa metyleno­

wa, która wchodzi w reakcję Michaela z biologicz­

nie ważnymi nukleofilami, takimi jak L­cysteina, zlokalizowana w białkach czy glutationie, oraz z in­

nymi cząsteczkami, które zawierają grupę tiolową.

Przypuszcza się, że ważne znaczenie dla aktywno­

ści partenolidu odgrywa również grupa epoksydo­

wa. Pozytywne biologiczne efekty oddziaływania partenolidu są znane już od starożytności. Wyciąg ze złocienia był bowiem stosowany jako substancja przeciwbólowa i przeciwmigrenowa. Obecnie pod­

daje się identyfikacji szlaki molekularne warunku­

jące efekty działania partenolidu. Poza migrenami, pojawiły się doniesienia o wskazaniu wykorzystania partenolidu jako substancji przeciwdziałającej roz­

wojowi stanów zapalnych, alergii, starzeniu skó­

ry, stanów miażdżycowych, rozwojowi katarakaty.

Partenolid wykazuje także działanie przeciwbakte­

ryjne i przeciwwirusowe. Zakres działania parteno­

lidu wiąże się z jego zdolnością do wiązania i unie­

czynniania białek, których wzmożona aktywność jest charakterystyczna dla wspomnianych powyżej stanów patologicznych. Wśród docelowych elemen­

tów komórkowych aktywności partenolidu znajdu­

ją się białka: czynnik transkrypcyjny NF­kB, białka STATs, białko MDM2 regulujące aktywność białka p53, deacetylaza histonów HDAC1 i metylotrans­

feraza DNA 1 (DNMT1) [2].

Partenolid posiada aktywność przeciwno­

wotworową. Wyniki badań, głównie metodami in vitro, wyjaśniły molekularne mechanizmy tej aktywności. W komórkach nowotworowych czyn­

nik transkrypcyj ny NF­kB jest konstytutywnie

Wprowadzenie

Złocień maruna Tanaceum Parthenium stanowi źródło związków, które obecnie powszechnie uzna­

je się za istotne dla potencjalnych zastosowań me­

dycznych. Najważniejsza jest frakcja pochodnych seskwiterpenoidów, takich jak: germakrany, gu­

ajany, eudesmany, które występują w znacznych ilościach w liściach rośliny. Szczególnie istotna jest The role of parthenolide in combination anti-cancer

therapy · Parthenolide – sesquiterpene lactone (Tanacetum parthenium) is known, primarily, for its anti-inflammatory and anti-migraine activities. It has been postulated that their anti-tumour activity depends on transcription factor NF-kB, STAT inhibition and induces lasting activation of JNK and p53. Due to above the „effect”

of cells sensitization to radio- and chemo-therapy can be observed.

Parthenolide, in tumour cells, reduced glutathione level and led

to reactive oxygen species accumulation. Many advanced studies, on the new drugs fields, have shown that the effectiveness of cancer treatments is usually limited by a high degree of heterogeneity of the tumour or the complexity of cellular signalling routes. Therefore the progress of new therapeutic methods and the improvement of classic ones are inadequate. Due to that, the attention should be placed on the concept of combination treatment with different methods/strategies.

In the last decade many reports on the inhibition role of isolated parthenolide on tumour growth in vitro have been published.

Additionally same research groups published the therapeutic effects of the parthenolide in combination with other drugs used in anticancer therapy. These review article try to summarise the state of current researches on the effectiveness of chemo/radio therapy by combining therapy with parthenolide.

Keywords: parthenolid; NF-kB, reactive oxygen species, anti-cancer activity, anti-inflammatory activity.

© Farm Pol, 2016, 72(9): 592–603

W dokumencie [2016/Nr 9] Nr 9/2016 (pełna wersja) (Stron 25-28)

Powiązane dokumenty