Badaniami objęto łącznie 74 osoby (47 ko
biet i 27 mężczyzn) w wieku 37–86 lat (śred
nio 61,97 lat), masie ciała 52–116 kg (średnio 79,13 kg), u których został wykonany zabieg cał
kowitej alloplastyki stawu biodrowego lub kola
nowego. Pacjenci byli hospitalizowani w Klinice Ortopedii i Traumatologii Narządu Ruchu Uniwer
syteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu.
Allele CYP2D6 Populacje Przewidywana aktywność
enzymu Kaukaska
(kraje europejskie)
Kaukaska
(kraje Ameryki Północnej) afroamerykańska afrykańska japońska chińska
*1 33–37 37–40 29–35 28–56 42–43 23 zwykła
*2 22–33 26–33 18–27 11–44 9–13 20 zwykła
*3 1–4 1 <1 <1 NZ 2 brak
*4 12–23 18–20 6–9 1–7 <1 <1 brak
*5 2–7 2–4 6–7 1–6 5–6 6 brak
*6 1 1 <1 <1 NZ NZ brak
*9 1–3 2–3 <1 <1 <1 <1 zmniejszona
*10 1–2 2–8 <1 3–9 39–41 50–70 zmniejszona
*17 <1 <1 15–26 9–34 NZ NZ zmniejszona
*41 10 9 11 NZ 2,6 NZ zmniejszona
Tabela 1. Różnice etniczne częstości (%) występowania alleli CYP2D6
Otrzymywali w premedykacji midazolam. Do znieczulenia rdzeniowego stosowano bupiwa
kainę, dodatkowo podawano fentanyl, atropinę i efedrynę. Po zabiegu chirurgicznym stosowano wlew leków przeciwbólowych (400 mg tramado
lu i 2,5–5 g metamizolu w 50 ml 0,9% roztworze NaCl) z szybkością 2–3 ml/h. W razie pojawienia się bólu chorzy przyjmowali ketoprofen dożylnie lub doustnie w dawce 0,1 g i paracetamol 1,0 g dożylnie. Każda badana osoba została poinformo
wana o celu i metodzie badań oraz wyraziła świa
domą zgodę na ich prowadzenie. Protokół badania został zaakceptowany przez Komisję Bioetyczną przy Uniwersytecie Medycznym we Wrocławiu.
Badanie genetycznie uwarunkowanego poli
morfizmu aktywności izoenzymu CYP2D6 prze
prowadzono w Pracowni Farmakogenetyki i Far
makogenomiki Katedry i Zakładu Farmakologii Klinicznej UM we Wrocławiu. Oznaczenia geno
typu wykonano z próbki krwi (10 ml) jednora
zowo pobranej z żyły łokciowej przy okazji ruty
nowego badania przed zabiegiem operacyjnym.
Krew zbierana była do probówki z antykoagulan
tem (wersenianem sodowopotasowym) i do czasu wykonania analizy przechowywana w temperatu
rze –22
°
C. Do izolacji genomowego DNA z leukocytów krwi obwodowej posługiwano się ze
stawem QIAamp DNA Mini Kit firmy Qiagen. Za pomocą spektrofotometru NanoDrop Lite Spectro
photometer (Thermo Scientific®) zmierzono stę
żenia oraz czystość DNA w analizowanych prób
kach. Polimorfizm genu CYP2D6 określano metodą PCRRFLP (polymerase chain reaction ampli-fication and restriction fragment length poly-morphism) opracowaną przez Smith i wsp. [11].
Pozwala ona na identyfikację alleli CYP2D6*1, CYP2D6*3 i CYP2D6*4. Mutacja w obrębie allelu CYP2D6*3 powoduje delecję 1 pary zasad w ekso
nie 5, a mutacja w obrębie allelu CYP2D6*4 powo
duje zamianę guaniny na adeninę w pozycji 1934.
Allele niewykazujące powyższych mutacji były klasyfikowane jako CYP2D6*1 (typu dzikiego, wt).
Łańcuchową reakcję polimerazy przeprowadza
no w termocyklerze PeqSTAR firmy Isogen Life Science. Otrzymane produkty PCR poddawano
działaniu enzymów restrykcyjnych, allel*3 – en
zymem HpaII w temp. 60
°
C przez 3 godziny, allel*4 – enzmem BstN1 w temp. 37
°
C przez 1 godz.Otrzymane prążki odpowiadające poszczególnym fragmentom DNA po wybarwieniu żelu agarozo
wego bromkiem etydyny obserwowano w świetle UV i rejestrowano w formie graficznej.
Interpretacja wyniku
badania genetycznego CYP2D6
Oglądany w transiluminatorze układ prążków, poprzez porównywanie go z prążkami wzorca, umożliwia wykrycie zmian w badanej próbce. Po
zwala to na określenie obecności wybranych alleli oraz określenie genotypu i fenotypu badanej oso
by. W tabeli 2 przedstawiono możliwe warianty alleli uzyskiwanych w rezultacie restrykcji enzy
mami BstN1 i HpaII oraz związane z nimi genoty
py i fenotypy.
Ponadto dla każdego pacjenta wypełniano kar
tę dokumentacji postępowania przeciwbólowego, zawierającą takie informacje, jak: imię i nazwisko osoby badanej, wiek, masa ciała, data, rodzaj i czas trwania zabiegu, rodzaj znieczulenia, rozpoznanie, choroby współistniejące oraz stosowana farmako
terapia. Dane były zbierane na podstawie historii choroby, karty informacyjnej leczenia szpitalnego, karty indywidualnych zleceń lekarskich, przed
operacyjnej ankiety anestezjologicznej oraz karty przebiegu znieczulenia. Odnotowywano datę i go
dzinę rozpoczęcia oraz czas trwania wlewu, a także zastosowane w nim leki przeciwbólowe i ich daw
ki. Zebrano dane dotyczące natężenia bólu przed oraz po 2, 6, 20, 24, 30, 44, 48 i 54 godzinach od rozpoczęcia wlewu leku przeciwbólowego. U pa
cjentów oceniano wrażliwość na ból za pomocą skali wzrokowoanalogowej VAS (Visual Analo-gue Score). Osoba badana określała natężenie bólu, wskazując punkt na linijce o długości 10 cm. War
tość 0 oznaczała brak bólu, wartość 10 – najsilniej
szy ból. Wartości VAS w zakresie 0–3 odzwiercie
dlały prawidłowe leczenie. VAS równy 7 i powyżej oznaczał bardzo silny ból, wymagający natych
miastowej interwencji.
Powikłania polekowe monitorowano za pomo
cą formularza zgłoszenia niepożądanego działania produktu leczniczego, tzw. żółtej karty.
Wyniki badań były gromadzone i opracowa
ne za pomocą programów Microsoft Office Excel® oraz StatSoft STATISTICA (wersje 10.0 i 12.0). Do statystycznej analizy danych zastosowano dokład
ny test Fischera. Względne ryzyko zwiększonej wrażliwości na ból w zależności od przynależno
ści pacjenta do grupy bardziej narażonej określa
no poprzez obliczenie proporcji szans (Odds Ratio, OR). Wartość p<0,05 uznawano za statystycznie istotną.
Enzym BstN1 Enzym HpaII Genotyp Fenotyp
1/1 1/1 1*/1* EM
Tabela 2. Możliwe warianty alleli uzyskiwanych w rezultacie restrykcji enzymami BstN1 i HpaII oraz związane z nimi genotypy i fenotypy
Wyniki
Częstość występowania
wybranych polimorfizmów genu CYP2D6 Wśród 74 pacjentów poddanych zabiego
wi całkowitej alloplastyki stawu biodrowego lub stawu kolanowego homozygoty dominujące (wt/wt CYP2D6*1/CYP2D6*1) stanowiły 64,9%
(48 osób), heterozygoty z 1 allelem typu dzikie
go (wt – CYP2D6*1) i 1 allelem typu zmutowane
go (mut – CYP2D6*4) – 27,0% (20 osób), natomiast sześć osób było homozygotami recesywnymi z dwo
ma zmutowanymi allelami CYP2D6*4, co stanowi
ło 8,1% (rycina 1).
Częstość występowania
oznaczanych alleli genu CYP2D6
Częstość występowania alleli CYP2D6*1 i CYP2D6*4 u badanych pacjentów wynosiła odpo
wiednio 77,7% i 22,3%. Nie stwierdzono występo
wania allelu CYP2D6*3.
Analiza zależności
pomiędzy genotypem CYP2D6 a natężeniem bólu pooperacyjnego Natężenie bólu pooperacyjnego odnotowywa
no u każdej badanej osoby trzy razy dziennie przez 3 doby po operacji i sumowano wartości skali VAS (rycina 2).
Dla każdego genotypu obliczono średnią arytme
tyczną wartości punktów skali VAS. Średnie natężenie bólu pooperacyjnego było najmniejsze u homozygot typu dzikiego (25,38), pośrednią wartość przyjmowa
ło u heterozygot (31,26), natomiast największe było u osób z genotypem słabego metabolizmu (53,87).
Ocenie poddano także częstotliwość występowania silnego bólu pooperacyjnego (VAS>7), który wyma
gał zastosowania dodatkowych leków przeciwbólo
wych. W tabeli 3 oraz na rycinach 3 i 4 przedstawio
no liczbę i odsetek osób o genotypie *1/*1, *1/*4 oraz
*4/*4, u których w czasie 54 godzin od rozpoczęcia wlewu analgetyków zarejestrowano co najmniej je
den incydent silnego bólu pooperacyjnego (VAS>7).
Względne ryzyko wystąpienia silnego bólu po
operacyjnego (VAS>7) wyrażone za pomocą propor
cji szans (Odds Ratio, OR) było ponad 6 razy większe (OR=6,63, przedział ufności CI 2,69–16,39, wynik dokładnego testu Fischera p<0,000, istotność staty
styczna) u osób o słabym genotypie CYP2D6 w po
równaniu do osób o pośrednim i ekstensywnym ge
notypie CYP2D6.
Analiza zależności pomiędzy genotypem CYP2D6
a występowaniem działań niepożądanych Powikłania leczenia przeciwbólowego obserwo
wano u 9 osób, z których pięć charakteryzowało
się genotypem *1/*1, dwie *1/*4 i dwie *4/*4 (ta-bela 4). Ze względu na zbyt małą liczbę pacjentów, u których zarejestrowano wystąpienie powikłań, nie było możliwe ustalenie statystycznie istotnej za
leżności pomiędzy genotypem a bezpieczeństwem leczenia przeciwbólowego.
Omówienie
Częstość występowania wybranych polimorfizmów genu CYP2D6
w populacji polskiej i w rasie kaukaskiej Obserwowany w badaniach własnych rozkład genotypów *1/*1, *1/*4, *4/*4 i związanych z nimi fenotypów EM, IM i PM jest zbliżony do występu
jącego wśród rasy kaukaskiej oraz wśród popula
cji polskiej. W badaniu przeprowadzonym przez 14
12 10 8 6 4 2 0
średnia średnia ±odch.std średnia ±1,96*odch.std
0 2 6 20
Czas po rozpoczęciu wlewu analgetyku (godz.)
Natężenie bólu według skali VAS
24 30 44 48 54
–2 –4
*1/*1
*1/*4
*4/*4 64,9%
8,1%
27,0%
Rycina 2. Analiza natężenia bólu pooperacyjnego u badanych pacjentów Rycina 1. Procentowy rozkład genotypów w badanej grupie osób
Genotyp Liczba i odsetek (%) osób z VAS>7
*1/*1 21 (57)
*1/*4 9 (55)
*4/*4 6 (100)
Tabela 3. Ocena genotypu u osób z obserwowanym co najmniej jednym incydentem silnego bólu pooperacyjnego (VAS>7)
GawrońskąSzklarz i wsp. wśród 145 zdrowych ochotników pochodzenia polskiego rozkład geno
typów prezentował się następująco: *1/*1–58,0%,
*1/*4–29,0% oraz *4/*4–8,2% [15]. Z kolei we
dług Niewińskiego i wsp. wśród 300 ochotników, pochodzących z tej samej populacji co grupa bada
na w niniejszej pracy, genotyp CYP2D6*1/*1 de
terminujący ekstensywny metabolizm (EM) wy
stępował u 59,5% osób badanych. Genotyp CYP2D6*1/*4 związany z pośrednim metabolizmem
stanowił 30,4%, natomiast obecność dwóch nie
funkcjonalnych alleli CYP*4/*4 powodujących wy
stąpienie PM dotyczyło 7,7% [16].
W badaniu własnym wolni metabolizerzy (PM) stanowili 8,8% badanej grupy, co można po
równać z wynikami uzyskanymi zarówno przez Sachse i wsp. (7%), jak i innych autorów, któ
rzy stwierdzili częstość występowania genotypu PM w populacji kaukaskiej na poziomie 5–10%
[17–19].
Ocena zależności
pomiędzy genetycznie uwarunkowaną osobniczą różnicą zdolności
metabolizowania leku przeciwbólowego (tramadolu) a skutecznością leczenia Kolejną kwestią podjętą w niniejszej pracy był wpływ genotypu na natężenie bólu pooperacyj
nego u pacjentów poddanych zabiegowi całkowi
tej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego.
W terapii bólu pooperacyjnego stosowano tramadol (400 mg/dobę) w ciągłym wlewie dożylnym oraz dodatkowe leki przeciwbólowe (metamizol, keto
profen i paracetamol). Tramadol metabolizowany jest przy udziale enzymu CYP2D6 do aktywnego metabolitu – Odemetylotramadolu, który wyka
zuje sześciokrotnie silniejsze działanie przeciwbó
lowe od związku macierzystego. Polimorfizm genu CYP2D6 wydaje się być jedną z przyczyn wystę
powania różnic w odpowiedzi na ten lek w zależ
ności od genotypu. U wolnych metabolizerów nie dochodzi do powstawania aktywnego metabolitu, co powoduje osłabienie efektu przeciwbólowego.
Jednak część antynocyceptywnego działania tra
madolu związana jest z jego mechanizmami nie
opioidowymi (serotoninergicznym i noradrener
gicznym). Dotychczas nie znaleziono jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, w jakim stopniu efekt anal
getyczny tramadolu ulega osłabieniu u osób bę
dących wolnymi metabolizerami utleniania typu debryzochiny/sparteiny.
W badaniu własnym ustalono, że natężenie bólu pooperacyjnego wyrażone za pomocą średniej war
tości punktów skali VAS było zdecydowanie naj
większe u osób o genotypie słabego metabolizmu (CYP2D6*4/*4–6,36), mniejsze u osób z pośrednim metabolizmem (CYP2D6*1/*4–3,79), a najmniejsze u homozygot typu dzikiego (CYP2D6*1/*1–3,19).
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Odsetek osób z silnym bólem pooperacyjnym (VAS>7)
*1/*157%
55%
*1/*4
100%
*4/*4
*1/*1
*1/*4
*4/*4 0
10 20 30 40 50 60
Natężenie bólu pooperacyjnego
*1/*1 25,38
31,26
*1/*4
53,87
*4/*4
*1/*1
*1/*4
*4/*4
Rycina 4. Analiza częstotliwości występowania silnego bólu pooperacyjnego (VAS>7) w zależności od genotypu
Rycina 3. Zależność pomiędzy genotypem a natężeniem bólu pooperacyjnego
Wystąpienie działań niepożądanych Liczba osób badanych (%)
Genotyp *1/*1 Genotyp *1/*4 Genotyp *4/*4
Tak 5 (10,5%) 2 (10%) 2 (33,3%)
Rodzaj występujących działań
niepożądanych nudności i wymioty, nadmierna potliwość, wzrost RR, spadek RR, spadek stężenia Hb, duszność, bóle głowy, zaburzenia snu i koszmary senne
nadmierna potliwość, suchość w jamie
ustnej, niepokój nudności i wymioty
Tabela 4. Genotyp CYP2D6 a niepożądane działania leczenia przeciwbólowego
Średnie natężenie bólu u PM było więc dwukrotnie większe w porównaniu do EM.
Ocenie poddano także częstość występowania silnego bólu pooperacyjnego (VAS>7) wymagają
cego wdrożenia dodatkowego analgetyku. Odse
tek osób o genotypach *1/*1, *1/*4 i *4/*4, u któ
rych w ciągu 54 godzin po operacji zarejestrowano co najmniej jeden incydent silnego bólu poopera
cyjnego, wynosił odpowiednio: 56%, 55% i 100%.
Natomiast względne ryzyko wystąpienia bólu po
operacyjnego o natężeniu VAS>7 było ponad pię
ciokrotnie większe u PM w porównaniu do gru
py IM i EM.
Niniejsza analiza prezentuje wstępne wnio
ski sygnalizujące istotne znaczenie genotypu CYP2D6 w leczeniu bólu pooperacyjnego. Wyka
zano, że genotyp *4/*4 jest czynnikiem predys
ponującym do zwiększonego odczuwania bólu, prawdopodobnie wskutek osłabienia działania przeciwbólowego leków w tej grupie osób. Do
tychczas przeprowadzono niewielką liczbę badań klinicznych dotyczących stricte znaczenia genoty
pu CYP2D6 w leczeniu bólu pooperacyjnego. W pi
śmiennictwie dostępne są natomiast prace na temat wpływu polimorfizmów genu CYP2D6 na metabo
lizm tramadolu in vivo. Collart i wsp. stwierdzili u zdrowych ochotników poddanych eksperymen
talnemu bólowi, zmniejszenie o 31% efektu anal
getycznego tramadolu przez antagonistę recepto
rów opioidowych – nalokson, co sugeruje jedynie częściowy udział układu opioidowego w jego dzia
łaniu przeciwbólowym [20]. Paar i wsp. wykaza
li statystycznie istotną korelację pomiędzy reakcją Odemetylacji tramadolu a fenotypem utleniania sparteiny [21]. Poulsen i wsp. stwierdzili mniejszą skuteczność tramadolu w grupie słabych metabo
lizerów [22]. Obserwacje Kirchheiner’a i wsp. nie wykazały istotnych statystycznie różnic w war
tościach parametrów farmakokinetycznych tra
madolu pomiędzy ultraszybkimi i ekstensywny
mi metabolizerami. Grupa UM w porównaniu do EM charakteryzowała się natomiast silniejszym zwężeniem źrenic, podwyższonym progiem bólo
wym i tolerancją bólu, a także większą wrażliwo
ścią na tramadol [23]. Rozbieżność wyników tych badań wskazuje na konieczność dalszego anali
zowania związku pomiędzy genotypem i fenoty
pem a skutecznością leczenia przeciwbólowego, zarówno w warunkach eksperymentalnych, jak i klinicznych.
Badanie prospektywne Stamer’a i wsp. prze
prowadzone u 300 pacjentów poddawanych za
biegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej ustaliło występowanie zdecydowanie większego odsetka (46,7%) pacjentów nieodpowiadających na terapię w grupie słabych metabolizerów w po
równaniu z grupą ekstensywnych metabolizerów
(21,6%). Ponadto dodatkowe, ratujące leki prze
ciwbólowe były częściej stosowane u pacjentów z genotypem słabego metabolizmu (43,3%) w po
równaniu do osób posiadających co najmniej je
den allel typu dzikiego (21,3%). Również dawka nasycająca tramadolu była większa u PM (144,7
±22,6 mg) w zestawieniu z EM (108,2 ±56,9 mg).
Było to pierwsze badanie kliniczne dotyczące zna
czenia genotypu w terapii bólu pooperacyjnego, które wykazało, że genotyp słabego metaboli
zmu CYP2D6 ma istotny wpływ na efekt analge
tyczny tramadolu [24, 25]. Zbieżne wyniki uzy
skano w populacji chińskiej, w której najczęściej (51,3–70,0%) występujący allel CYP2D6*10 (praktycznie nieobecny wśród Europejczyków), powodujący występowanie pośredniej, umiarko
wanej szybkości metabolizmu miał wpływ na efekt przeciwbólowy tramadolu u pacjentów poddanych dużym zabiegom operacyjnym w obrębie jamy brzusznej [26].
Jedyną dostępną w piśmiennictwie publikacją dotyczącą znaczenia wybranych polimorfizmów genu CYP2D6 w leczeniu bólu okołooperacyjne
go w populacji polskiej jest praca Niewińskiego i wsp. Badanie zostało przeprowadzone u 100 osób poddanych zabiegowi strumektomii. Stwierdzo
no, że u osób o słabym genotypie CYP2D6 względ
ne ryzyko wystąpienia silnego bólu pooperacyjnego (VAS>7) wyrażone za pomocą proporcji szans (Odds Ratio, OR) było ponad dwunastokrotnie większe w porównaniu do grupy EM. Ponadto w grupie PM rozkład wartości punktowych VAS wyrażają
cy natężenie bólu pooperacyjnego był zdecydo
wanie przesunięty w stronę większych wartości w porównaniu z grupą EM. Wyniki te sygnalizują istnienie związku pomiędzy genotypem oksydacji a natężeniem bólu pooperacyjnego [27].
Obserwacje własne wskazują, że wolni metabo
lizerzy są grupą osób narażoną na występowanie bólu pooperacyjnego o większym natężeniu. Jed
nak niewielka liczba prac na ten temat przeprowa
dzonych wśród populacji polskiej oraz wśród rasy kaukaskiej uniemożliwia bezpośrednie porównanie uzyskanych wyników. Również wnioski płynące z badań przeprowadzonych na eksperymentalnych modelach bólowych nie są jednoznaczne. W celu potwierdzenia uzyskanych wyników konieczne jest prowadzenie dalszych badań na ten temat.
Ocena zależności
pomiędzy genetycznie uwarunkowaną osobniczą różnicą
zdolności metabolizowania
leku przeciwbólowego (tramadolu) a bezpieczeństwem leczenia
W niniejszej pracy zarejestrowano występowa
nie działań niepożądanych tramadolu u dziewięciu
osób, w tym: nudności i wymiotów, nadmiernej potliwości, wzrostu i zmniejszenia ciśnienia tęt
niczego krwi, spadku stężenia hemoglobiny, dusz
ności, bólu głowy, suchości w jamie ustnej, nie
pokoju, zaburzeń snu i występowania koszmarów sennych. Ze względu na względnie małą liczbę osób biorących udział w badaniu nie było możliwe ustalenie statystycznie istotnej zależności pomię
dzy genotypem a bezpieczeństwem stosowania le
ków przeciwbólowych. Pedersen i wsp. obserwo
wali powikłania zarówno w grupie PM, jak i EM, które obejmowały umiarkowane zawroty głowy i nudności u jednej osoby po jednorazowym po
daniu doustnym oraz u sześciu osób po jednora
zowym podaniu dożylnym tramadolu [28]. W ba
daniu GarciaQuetglas i wsp. do najczęstszych działań niepożądanych również należały zawro
ty głowy, nudności i hipotonia. Miały one umiar
kowane nasilenie i wystąpiły u 9 spośród 24 osób biorących udział w badaniu. Nie odnotowano ich w grupie PM [29]. Odsetek powikłań wykazany przez Wang’a i wsp. wynosił 15%, a do najczę
ściej występujących zaliczano nudności i wymio
ty. Nie stwierdzono również istotnych statystycz
nie różnic w występowaniu działań niepożądanych pomiędzy badanymi genotypami [26]. Podobne wyniki uzyskał Stamer i wsp. Ustalili oni, że naj
częściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były nudności i wymioty, choć ogólnie częstość ich występowania była niska. W ciągu pierwszych 24 godzin po operacji 18% osób badanych cierpia
ło z ich powodu. Nie stwierdzono także istotnych statystycznie różnic w ich występowaniu pomię
dzy grupą słabych i ekstensywnych metabolize
rów [24].
Wnioski
Uzyskane wyniki pozwoliły na sformułowanie następujących wniosków:
1. Brak istotnych różnic w częstości występowania genotypów CYP2D6 *1/*1, *1/*4 i *4/*4 w ba
danej grupie osób w porównaniu do innych populacji rasy kaukaskiej oraz populacji pol
skiej świadczy o zbliżonym stopniu metabo
lizmu leków przy udziale tego enzymu wśród populacji kaukaskich, sugerując jednocześnie konieczność dawkowania leków metabolizowa
nych przez izoenzym CYP2D6 w zależności od przynależności do poszczególnych grup meta
bolizerów.
2. Stwierdzenie istotnej zależności pomiędzy ge
netycznie uwarunkowaną osobniczą różnicą zdolności metabolizowania leków przeciwbó
lowych a skutecznością leczenia, wskazującą na większe natężenie bólu pooperacyjnego u osób posiadających genotyp słabego metabolizmu
CYP2D6*4/*4, należałoby brać pod uwagę podczas indywidualnego ustalania schematów dawkowania oraz przewidywania występowa
nia interakcji z lekami należącymi do inhibito
rów i induktorów izoenzymu CYP2D6.
3. Nie wykazano istotnej zależności pomiędzy ge
netycznie uwarunkowaną osobniczą różnicą zdolności metabolizowania leków przeciwbó
lowych a bezpieczeństwem leczenia.
Otrzymano: 2017.03.14 · Zaakceptowano: 2017.03.26
Piśmiennictwo
1. Dobrogowski J., Wordliczek J., Woroń J.: Farmakoterapia bólu. Ter
media Wydawnictwa Medyczne, Poznań 2014.
2. Misiołek H., Cettler M., Woroń J., Wordliczek J., Dobrogowski J., May
znerZawadzka E.: Zalecenia postępowania w bólu pooperacyjnym – 2014. Anest. Intens. Ter. 2014, 46(4): 235–260.
3. SzkutnikFiedler D., Szałek E., Grześkowiak E.: Zasady leczenia bólu pooperacyjnego. Farm. Współcz. 2010, 3: 21–29.
4. Woroń J., FilipczakBryniarska I., Wordliczek J.: Co o izoenzymie 2D6 cytochromu P450 każdy anestezjolog wiedzieć powinien. Anest.
Ratow. 2011, 5: 118–121.
5. Haufroid V., Hantson P.: CYP2D6 genetic polymorphisms and their relevance for poisoning due to amphetamines, opioid analgesics and antidepressants. Clin. Toxicol. 2015, 53: 501–510.
6. Svetlik S., Hronova K., Bakhouche H., Matouskova O., Slanar O.:
Pharmacogenetics of chronic pain and its treatment. Mediat. In
flamm. 2013.
7. Ren ZY., Xu XQ, Bao YP, He J., Shi L., Deng JH., Gao XJ., Tang HL., Wang YM., Lu L.: The impact of genetic variation on sensiti
vity to opioid analgesics in patients with postoperative pain: a sys
temic review and metaanalysis. Pain Physician 2015, 18: 131–152.
8. Bradford L.D: CYP2D6 allele frequency in European Caucasian, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics 2002, 3: 229–243.
9. Trescot A.M., Faynboym S.: A review of the role of genetic testing in pain medicine. Pain Physician 2014, 17: 1–21.
10. Ting S., Schug S.: The pharmacogenomics of pain management: pro
spects for personalized medicine. J. Pain Research. 2016, 9: 49–56.
11. Stamer U.M., Stüber F.: The pharmacogenetics of analgesia. Expert Opin. Pharmacother. 2007, 8(14): 2235–2245.
12. Kim D.H., Schwartz C.E.: The genetics of pain: implications for eva
luation and treatment of spinal disease. Spine. J. 2010, 10: 827–840.
13. Klepstad P.: Genetic variability and opioid efficacy. Current Ana
esthesia and Critical Care 2007, 18: 149–156.
14. Smith C., Gough A., Leigh P., Summers B., Harding A.: Debrisoqu
ine hydroxylase gene polymorphism and susceptibility to Parkinso
n’s disease. Lancet 1992, 339: 1375–1377.
15. GawronskaSzklarz B., Wójcicki M., Kuprianowicz A., Kedzierska K., Kedzierski M., Górnik W., Pawlik A.: CYP2D6 and GSTM1 genotypes in a Polish population. Eur. J. Pharmacol. 1999, 55: 389–392.
16. Niewinski P., OrzechowskaJuzwenko K., Hurkacz M., Rzemi
slawska Z., JaźwinskaTarnawska E., Milejski P., Forkasiewicz Z.:
CYP2D6 extensive, intermediate, and poor phenotypes and genoty
pes in a Polish population. Eur. J. Pharmacol. 2002, 58: 533–535.
17. Sachse Ch., Brockmöller J., Bauer S., Roots I.: Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences. Am. J. Hum. Gen. 1997, 60: 284–295.
18. Niewiński P., OrzechowskaJuzwenko K., Milejski P.: Farmakogene
tyka. [w:] Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej.
OrzechowskaJuzwenko K. (red.), Wrocław 2012.
19. Zhou S.F.: Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its cli
nical significance. Clin. Pharmacokinet. 2009, 48(11): 689–723.
20. Collart L., Luthy C., FavarioConstantin C., Dayer P.: Duality of the analgesic effect of tramadol in humans. Schweiz. Med. Wochenschr.
1993, 123: 2241–2253.
21. Paar W.D., Poche S., Gerloff J., Dengler H.J.: Polymorphic CYP2D6 mediates Odemethylation of the opioid analgesic trama
dol. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997, 53: 235–239.
22. Poulsen L., ArendtNielsen L., Brøsen K., Sindrup S.H.: The hypoal
gesic effect of tramadol in relation to CYP2D6. Clin. Pharmacol. Ther.
1996, 60(6): 636–644.
23. Kirchheiner J., Keulen J.T., Bauer S., Roots I., Brockmöller J.: Ef
fects of the CYP2D6 gene duplication on the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of tramadol. J. Clin. Psychopharmacol. 2008, 28(1): 78–83.
24. Stamer U.M., Lehnen K., Höthker F., Bayerer B., Wolf S., Hoeft A., Stuber F.: Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia. Pain 2003, 105: 231–238.
25. Stamer U.M., Bayerer B., Stüber F.: Genetics and variability in opioid response. Eur. J. Pain 2005, 9: 101–104.
26. Wang G., Zhang H., He F., Fang X.: Effect of the CYP2D6*10 C188T polymorphism on postoperative tramadol analgesia in a Chinese po
pulation. Eur. J. Pharmacol. 2006, 62: 927–931.
27. Niewiński P., Wojciechowski R., Śliwiński M., Hurkacz M., Wie
laHojeńska A.: Znaczenie polimorfizmu CYP2D6 w leczeniu bólu
laHojeńska A.: Znaczenie polimorfizmu CYP2D6 w leczeniu bólu