1. WSTĘP
1.6. Mechanizmy powstawania przerzutów raka jajnika
Główną przyczyną zgonów z powodu raka i cechą charakterystyczną nowotworów złośliwych jest zdolność do tworzenia przerzutów. Podobnie do innych typów nowotworów pochodzenia nabłonkowego, rak jajnika szerzy się drogą naczyń limfatycznych i krwionośnych do węzłów chłonnych oraz parenchymy narządów odległych, w tym wątroby, płuc i mózgu. Cechą wyróżniającą ten nowotwór jest zdolność do rozsiewu w obrębie jamy otrzewnej, czego efektem jest formowanie przerzutów na otrzewnej trzewnej i ściennej, a szczególnie w obrębie sieci większej [76].
Jama otrzewnej jest głównym miejscem przerzutów raka jajnika w zaawansowanych stadiach choroby, a problem ten dotyczy około 70% chorych w fazie III i IV. Powierzchniowe przerzuty do wątroby są wykrywane u 54% pacjentów w fazie IV, a przerzuty zlokalizowane w obrębie sieci większej dotyczą 46% chorych w fazie III [77]. W trakcie inwazji jamy otrzewnej, komórki nowotworowe są zrzucane z powierzchni jajnika, a następnie niesione przez płyn otrzewnowy osiadają na powierzchni komórek mezotelialnych. Po ich adhezji, komórki nowotworowe migrują po mezotelium, a następnie, dzięki sekrecji enzymów proteolitycznych, infiltrują i remodelują zrąb otrzewnej, umożliwiając proliferację komórek w nowej dla nich lokalizacji [78;79]. Według powszechnej opinii, to właśnie
31
wzajemne interakcje, zachodzące między napływającymi komórkami nowotworowymi, a dominującymi w otrzewnej prawidłowymi komórkami mezotelialnymi mają kluczowe znaczenie dla przebiegu wewnątrzotrzewnowej inwazyjności raka jajnika. Zasadnicze różnice dotyczą jednak postrzegania roli komórek mezotelium otrzewnowego. Według części badaczy, bowiem, komórki te stanowią ostatnią linię obrony otrzewnej przed procesem nowotworowym, a jej sforsowanie otwiera komórkom raka jajnika nieograniczone możliwości kolonizacji tej jamy ciała [80]. Koncepcja ta bazuje na obserwacji braku komórek mezotelialnych pod otrzewnową masą guza w zaawansowanym stadium choroby [81], czego przyczyną jest aktywność generowanej przez komórki nowotworowe miozyny, pobudzanej działaniem integryn α5β1 oraz taliny 1 [79]. Alternatywne mechanizmy retrakcji komórek mezotelialnych uwzględniają uszkadzania przez komórki nowotworowe połączeń międzykomórkowych [82] oraz indukcję apoptozy w mechanizmie zależnym od ligandu Fas (FasL) [83]. W kontekście usuwania warstwy mezotelialnej ważne jest i to, że jego następstwem jest ekspozycja elementów macierzy pozakomórkowej (ang. extracellular
matrix; ECM) oraz leżących głębiej fibroblastów otrzewnowych, którym przypisuje się
działanie promujące dalszą ekspansję guza [82;84].
Odrębna koncepcja stanowi natomiast, że to właśnie oddziaływania między komórkami mezotelialnymi a komórkami raka jajnika są odpowiedzialne za rozprzestrzenianie się choroby w obrębie otrzewnej. Przykładem takich interakcji jest szczególnie proces adhezji komórek nowotworowych do mezotelium, w przebiegu którego aktywny udział biorą cząsteczki obecne na powierzchni obu typów komórek (Rycina 1). Dotyczy to m.in. oddziaływań glikoproteiny CD44, obecnej na powierzchni komórek nowotworowych, z kwasem hialuronowym (ang. hyaluronic acid, HA), znajdującym się na powierzchni komórek mezotelialnych [85;86]. Dowodem wartości biologicznej tych oddziaływań jest zmniejszenie liczby implantów wewnątrzotrzewnowych w modelu mysim, po zastosowaniu przeciwciał neutralizujących CD44 [87]. Interakcje CD44-HA pośredniczą także w migracji komórek raka jajnika, co odbywa się wskutek uruchomienia szlaku sygnałowego, zależnego od kinazy C-src i związanej z tym fosforylacji białka cytoszkieletu, kortaktyny [88]. Brak pełnego ograniczenia adhezji komórek rakowych wskutek zablokowania interakcji CD44-HA sugeruje jednak czynny udział innych mediatorów adhezji komórek rakowych. Wśród nich, na szczególną uwagę zasługują integryny β1 na powierzchni komórek raka jajnika [89;90], wiążące się z elementami ECM, w tym fibronektyną, kolagenem i witronektyną na
Angelika Kuczmarska
32
powierzchni komórek mezotelium otrzewnowego [91-93]. Sugeruje się także, że warunkiem efektywnej adhezji komórek raka jajnika, zależnej od obecności fibronektyny i witronektyny jest rozkład tych białek na mniejsze fragmenty o zwiększonym powinowactwie do specyficznych integryn przez metaloproteinazę 2 (MMP-2) [94]. Adhezja niektórych typów komórek raka jajnika jest także związana z interakcjami między antygenem CA125/MUC16 na powierzchni komórek nowotworowych a mezoteliną, obecną na komórkach mezotelialnych [95]. Pewną rolę przypisuje się także łączeniu się cząstki adhezyjnej L1 pochodzenia nowotworowego z jej receptorem, neurofiliną-1 (NRP-1) na powierzchni mezotelium [96].
Rycina 1. Najważniejsze mediatory wzajemnych interakcji między komórkami raka jajnika a komórkami mezotelium otrzewnowego. Znaczenie dla adhezji, migracji i
proliferacji komórek nowotworowych mają także czynniki rozpuszczalne wydzielane do środowiska, oznaczone na schemacie jako kropki między dwoma typami oddziaływujących komórek.
Duże znaczenie dla poszczególnych elementów inwazyjności komórek raka jajnika mają także czynniki wydzielane do środowiska przez komórki mezotelialne. Potwierdzeniem tego było nasilenie migracji i inwazyjności komórek nowotworowych pod wpływem wygenerowanego przez mezotelium medium kondycjonowanego [97-99]. Badania na hodowlach mieszanych komórek raka jajnika z mezotelialnymi wykazały m.in., że rozpuszczalne HA i fibronektyna pochodzenia mezotelialnego są czynnikami zwiększającymi migrację komórek nowotworowych [97;100]. Z kolei oddziaływania między
33
chemokiną CXCL12, wydzielaną przez komórki mezotelialne a jej receptorem CXCR4, obecnym na komórkach raka jajnika mogą być zaangażowane w proliferację komórek nowotworowych [101;102]. Adhezję, migrację i inwazyjność komórek nowotworowych pobudza także kwas lizofosfatydowy (LPA), wydzielany konstytutywnie przez komórki mezotelialne [99], poprzez interakcję z receptorami LPA2 i LPA3 [103;104]. Spośród czynników pochodzenia mezotelialnego, zaangażowanych w adhezję i inwazyjność komórek raka jajnika na uwagę zasługuje także inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1), którego synteza przez komórki mezotelialne jest pobudzana przez transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1), wydzielany przez komórki nowotworowe [105]. Komórki mezotelialne aktywnie uczestniczą także w rozwoju unaczynienia guza, produkując mediatory angiogenezy, w tym czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) [106;107]. Efekt ten jest o tyle ważny, iż jak wykazały badania na modelu zwierzęcym, początkowa adhezja komórek raka jajnika oraz dalszy wzrost guza w otrzewnej jest ograniczony do rejonów o wysokiej gęstości naczyń krwionośnych [108].