4. Analiza statystyczna aktywności dużej liczby komórek nerwowych
4.4. Związek kształtu funkcji korelacji wzajemnej z typem połączenia
4.4.2. Model formalny neuronu całkuj i strzelaj, model synapsy pobudzającej i
Aby badać wpływ różnych czynników biofizycznych na kształt i amplitudę funkcji korelacji wzajemnej szeregów czasowych dwóch neuronów, można użyć modelu neuronu całkuj i strzelaj. Przytoczony model zwany jest także modelem Lapicque’a, choć nie jest
73
oczywiste, że to właśnie francuskiemu neurobiologowi Louisowi Lapicque powinno być przypisywane jego autorstwo. Lapicque opublikował wyniki swoich prac już w 1907 r, jednak użyteczny opis modelu pojawił się w latach późniejszych [76]. Model całkuj i strzelaj przedstawiony został symbolicznie na Rysunku 4-4 [77].
Rysunek 4-4: Schemat modelu neuronu całkuj i strzelaj. I(t) – prąd pobudzający, C – pojemność symbolizująca pojemność błony komórkowej neuron, tref – sygnał czasowy sterujący kluczem, zamykający klucz i rozładowujący pojemność w momencie wygenerowania potencjału (ciemno-szara strzałka symbolizująca sprzężenie zwrotne), ∑ ( ) – szereg czasowy opisujący przekroczenia progu napięcia Vth (komparator). Rysunek zaczerpnięty z [77].
Model ten opisuje potencjały czynnościowe w odpowiedzi na prąd pobudzający I(t). Prąd opisany jest równaniem:
( )
4-5
gdzie I(t) oznacza prąd pobudzający, C – pojemność, V – napięcie, t – czas.
Jest to oczywiście doskonale znane z fizyki i elektroniki równanie opisujące zależność natężenia i napięcia na kondensatorze. Dla kompletności modelu równanie (4-5) musi zostać uzupełnione warunkiem kasowania potencjału do Vres , kiedy potencjał V przekroczy wartość progową Vth (4-6), oraz równaniem napięcia, które obowiązuje do momentu przekroczenia wartości Vth (4-7).
{ ( )
|
4-6
( ) ( ) ∫ ( ) 4-7
Aby nieco urealnić omawiany model, można go przedstawić w nieco bardziej rozbudowanej postaci, dodając rezystancję, przez którą przepływa prąd, rozładowując pojemność błonową. Schemat modelu tzw. przeciekający neuron całkuj i strzelaj został przedstawiony na Rysunku 4-5:
Rysunek 4-5: Schemat modelu neuronu przeciekający całkuj i strzelaj. I(t) – prąd pobudzający, C - pojemność błony komórkowej neuron, R – rezystancja rozładowująca pojemność C, tref - sygnał czasowy sterujący kluczem, zamykający klucz i rozładowujący pojemność w momencie wygenerowania potencjału, ∑ ( ) – szereg czasowy opisujący przekroczenia progu napięcia Vth (komparator). Rysunek zaczerpnięty z [77].
74
Rezystancja połączona równolegle reprezentuje rezystancje kanałów błonowych, przez które ładunek przepływa w sposób bierny, bez transportu aktywnego. Przebieg napięcia opisany jest wzorem (4-8):
( ) ( ) ( ) 4-8 gdzie potencjał błonowy V(t) jest określany względem potencjału spoczynkowego błony komórkowej, Cm jest pojemnością błony komórkowej, gm jest przewodnością błony ( ), ( ) jest prądem wywołującym potencjał czynnościowy ( ( ) – funkcja opisująca zmiany napięcia, jej postać zależy od wariantu modelu), Isyn jest sumarycznym prądem transbłonowym wywoływanym przez synapsy. Typowe wartości parametrów przewodności i pojemności błony to gm= 25 nS i Cm= 250 pF [78].
Istnieją różne wariacje modelu całkuj i strzelaj. W podstawowym modelu przeciekający całkuj i strzelaj funkcja ( ) . W pewnej wariacji tego modelu, zwanej eksponencjalnym całkuj i strzelaj, potencjał czynnościowy jest generowany, gdy napięcie błonowe przekroczy pewien ustalony próg, a funkcja opisująca zmiany napięcia ma charakter eksponencjalny:
( ) e ( ) 4-9
gdzie – parametr określający ilościowo szybkość narastania potencjału błonowego. Gdy potencjał przekroczy napięcie progowe VT, wartość funkcji ( ) dąży do nieskończoności w skończonym czasie. Nagły wzrost wartości funkcji reprezentuje zainicjowanie potencjału czynnościowego. Po przekroczeniu wartości progowej, napięcie powraca do wartości początkowej.
Użytecznym parametrem jest efektywny potencjał spoczynkowy:
μ , 4-10
który odzwierciedla wartość potencjału, jaki ustaliłby się przy stałym prądzie pobudzającym , przy braku napięcia progowego i braku mechanizmu inicjującego potencjał czynnościowy. W celu wyznaczenia funkcji korelacji wzajemnej potrzebujemy zapisu aktywności neuronów w postaci szeregu czasowego:
( ) ∑ ( )
4-11
gdzie j=1,…p jest szeregiem od 1 do p momentów czasu tj z przedziału [0; T].
W pracach symulacyjnych, na których opiera się stosowana w niniejszej pracy doktorskiej interpretacja kształtów korelacji wzajemnej, stosowana jest transformata Fouriera w celu przekształcenia szeregu czasowego (4-11) do dziedziny częstotliwości. W dziedzinie częstotliwości szereg czasowy ma postać:
̃( ) ∑ e
4-12
gdzie oznacza częstość kołową, i – jednostkę urojoną.
Chwilowa częstość aktywacji potencjałów czynnościowych definiowana jest jako:
75
gdzie nawiasy trójkątne oznaczają uśrednianie po przedziałach czasowych.
Jeżeli częstotliwość generacji potencjałów jest stała, wówczas ( ) dla dowolnego czasu t. Dla neuronów generujących potencjały czynnościowe ze stałą częstością, używa się współczynnika kowariancji CV:
√( ̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅ ̅̅̅̅)
̅̅̅̅ 4-14
Znormalizowana funkcja korelacji wzajemnej dla dwóch neuronów reprezentowanych przez szeregi czasowe ( )( ) i ( )( ) ma postać:
( )
( ) ( )∫ 〈(
( )( ) ( )) ( ( )( ) ( ))〉 4-15
Wartość C(t) reprezentuje zmienność częstotliwości neuronu 2 pod warunkiem, że neuron 1 był aktywny t milisekund wcześniej. Po transformacie Fouriera, w dziedzinie częstotliwości, funkcja C(t) ma postać:
( ̃( )( ) ̃( )( ))
( ) ( ) ( ) ̃( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )
4-16
Uzupełniając model o model synapsy nerwowej, możliwe jest analityczne obliczenie funkcji ̃( ) a następnie funkcji C(t) z ̃( )poprzez odwrotną transformatę Fouriera.
Powyższe założenia stanowią punkt startowy do obliczeń teoretycznych przeprowadzonych n.p. przez S. Ostojicia i współpracowników [79]. Dla zrozumienia genezy kształtów funkcji korelacji wzajemnej niezbędne jest przytoczenie modelu dynamiki synapsy nerwowej. Przewodzenie synaptyczne związane jest z uwalnianiem neurotransmitera oraz aktywowaniem (lub blokowaniem) kanałów jonowych w wyniku jego wychwycenia przez błonę postsynaptyczną [9] [80]. Synapsę opisuje się jako zmienną konduktancję, która przyjmuje wartość wyższą od zera (otwiera się) gdy występuje potencjał czynnościowy neuronu presynaptycznego. Prąd synapsy zależy od wypadkowego potencjału U:
( ) ( )( ) 4-17 Parametry Esyn i ( ) używane są do określenia charakterystyki różnych typów synaps. Przewodność ( ) wyrażana jest poprzez superpozycję funkcji eksponencjalnych, Esyn opisuje hamujący potencjał jonów potasu (-75mV) [81]. Przewodnictwo synaptyczne przekładać się będzie na prawdopodobieństwo pobudzenia neuronu postsynaptycznego – gdy przewodność synapsy jest najwyższa, również najwyższe będzie prawdopodobieństwo wystąpienia potencjału czynnościowego. Gdy przewodność spada, prawdopodobieństwo aktywacji potencjału czynnościowego w neuronie postsynaptycznym również jest niższe.
Model synapsy pobudzającej, dla przewodności związanej z danym rodzajem receptorów może zostać opisany równaniem:
76
gdzie ̅ - amplituda przewodności, N – czynnik normalizujący wyrażenie w nawiasie kwadratowym do jedności, – stała czasowa spadku przewodności synapsy, - stała czasowa wzrostu przewodności synapsy, ( ( )) - funkcja Heaviside’a (skok jednostkowy).
Równania opisujące dynamikę synaptyczną różnych rodzajów receptorów różnią się tylko wartościami współczynników, stałym elementem jest różnica dwóch funkcji eksponencjalnych [80]. Model synapsy hamującej można opisać równaniem zmiany konduktancji synapsy, mającym postać przebiegu eksponencjalnego:
( ) ̅ e
( )
( ( )) 4-19
gdzie ̅ oznacza amplitudę przewodności, ( ) - moment czasowy, w którym rozpoczyna się działanie synapsy, - stała czasowa synapsy.
Dla lepszego zobrazowania modelu synapsy pobudzającej i hamującej, Rysunek 4-6 przedstawia przebieg funkcji (4-18) i (4-19) w czasie. Jeśli pominąć wartość względnego przesunięcia funkcji w osi pionowej, ich kształty dobrze przybliżają wykresy uzyskane z danych eksperymentalnych (porównaj Rysunek 4-3). Do obliczenia teoretycznych wartości przebiegów czasowych synapsy pobudzającej AMPA zastosowano wartości parametrów: m m , czynnik normalizujący N=1.27 [82]. Dla synapsy hamującej stała czasowa τ=5 ms [80]. Wątpliwości może budzić niezgodność polarności wykresu przewodności synapsy hamującej (Rysunek 4-6 na dole) z wykresem korelacji wzajemnej, który w poprzednim paragrafie zinterpretowany został jako efekt istnienia połączenia tego typu (Rysunek 4-3, po prawej). Jeżeli uwzględnimy, że wzrost przewodności synapsy hamującej skutkuje spadkiem prawdopodobieństwa aktywacji neuronu postsynaptycznego, logicznym jest, że wykres korelacji wzajemnej będzie odwrócony w stosunku do wykresu przewodności synapsy.
Rysunek 4-6: Wykres przewodności synapsy: na górze – wykres dwóch składowych eksponencjalnych oraz wykres różnicy eksponent (niebieski) dla modelu synapsy pobudzającej, na dole – synapsy hamującej.
77