Produkty reakcji acylowania i ich zastosowania

Reakcja acylowania Friedela – Craftsa pozwala na wprowadzenie grup acylowych do pierścienia benzenu. Jest jedną z podstawowych reakcji tworzenia wiązania C-C, co sprawia, że ma ogromne znaczenie w chemii organicznej. Otrzymywane w jej wyniku aromatyczne ketony stanowią ważne bloki budulcowe dla dalszych syntez. Wprowadzenie grupy acylowej do układu aromatycznego wiąże się z szeregiem ważnych przegrupowań cząsteczek arenów, które można przeprowadzić jako kolejne etapy syntezy docelowego związku chemicznego. Jednym z przykładów dalszych reakcji jakim mogą być poddawane produkty acylowania Friedela – Craftsa jest przegrupowanie pochodnych acetofenonu w aminy poprzez przegrupowanie Beckmanna oraz w fenole poprzez przegrupowanie Baeyera-Villigera.²⁴⁵ Acylowanie układu aromatycznego może służyć również jako alternatywa dla reakcji alkilowania, chociaż najczęściej wymaga to przeprowadzenia dodatkowych etapów syntezy. Przewaga reakcji acylowania nad reakcją alkikowania wynika z natury chemicznej środków acylujących. Środki acylujące są generalnie bardziej reaktywne niż środki alkilujące w reakcjach Friedela - Craftsa. Jak wspomniano w poprzednim podrozdziale, aromatyczne ketony są mniej reaktywne niż substraty reakcji, co zapobiega wielokrotnemu podstawieniu grupy acylowej w pierścieniu aromatycznym.

62

Pierwszym etapem otrzymywania Ibuprofenu – niesteroidowego lek przeciwzapalnego stosowanego m. in. w celu uśmierzenia bólu i zmniejszenia obrzęku jest

reakcja acylowania Friedela – Craftsa. Powstający w pierwszym etapie syntezy p-izobutyloacetofenon może być następnie dalej poddawany kolejnym reakcjom

prowadzącym do otrzymania Ibuprofenu. Jest to przykład ważnego bloku budulcowego

w syntezie organicznej otrzymywanego w reakcji acylowania. Otrzymany p-izobutyloacetofenon następnie jest poddawany reakcji redukcji, w wyniku której grupa

acetylowa ulega przegrupowaniu do grupy hydroksylowej.

Kolejnym przykładem zastosowania reakcji acylowania Friedela – Craftsa jest otrzymywanie barwników ksantenowych i triarylometanowych.²⁴⁶ Otrzymywany jest w ten sposób jeden ze wskaźników pH – tymoloftaleina. Reakcja bezwodnika ftalowego z N,N-dietyloaminofenolem prowadzi do otrzymania rodaminy B, która jest barwnikiem fluorescencyjnym wykorzystywanym do m.in. w mikroskopii fluorescencyjnej, jako barwnik stosowany w laserach i w przemyśle tekstylnym.²⁴⁷

W ostatnich latach reakcja acylowania Friedela – Craftsa była szeroko wykorzystywana jako jeden z etapów syntezy produktów naturalnych i złożonych cząsteczek wykazujących aktywność biologiczną. Jest to temat o tyle aktualny i szeroko badany, że w 2018 roku Heravi i in.248 opublikowali pracę, która stanowi wyczerpujące podsumowanie zagadnienia wykorzystania tej reakcji w syntezie totalnej produktów naturalnych. Przykładami związków aktywnych biologiczne, których jeden z etapów syntezy stanowi reakcja acylowania to między innymi: diterpeny (grupa związków o właściwościach leczniczych), alkaloidy fenantroindolizydynowe (o właściwościach przeciwnowotworowych), Lamellarin G (wykazuje cytotoksyczność dla szeregu linii komórek nowotworowych), alkaloidy izolowane z rośliny tylophora (o właściwościach

przeciwbakteryjnych, przeciwnowotworowych, przeciwgrzybiczych czy

przeciwwirusowych) czy malyngamidy, które są N-funkcjonalizowanymi amidami długołańcuchowych kwasów tłuszczowych.248

Wymienione powyżej przykłady wykorzystania reakcji acylowania Friedela – Craftsa wyraźnie wskazują na ogromny potencjał tej reakcji. Pomimo upływu ponad 140 lat od jej pierwszego kompleksowego opisania w literaturze, jest to reakcja ciągle aktywnie badana, poszukiwane są nowe obszary jej wykorzystania, a jednocześnie trwają prace nad jej optymalizacją w kierunku otrzymania trwałych, wydajnych i bezpiecznych katalizatorów, które pozwolą prowadzić ten proces wydajnie zarówno w skali laboratoryjnej jak i przemysłowej.

63

3.5.3. Mechanizm reakcji

Reakcja acylowania Friedela – Craftsa przebiega zgodnie z mechanizmem substytucji elektrofilowej. Jest to jeden z typów reakcji substytucji, która dotyczy związków aromatycznych. Czynnikiem atakującym jest elektrofil, czyli cząsteczka (bądź grupa funkcyjna), która ze względu na niedomiar elektronów może je w określonych warunkach przyjąć i pełnić funkcję akceptora elektronów. Wszystkie kwasy Lewisa są zaliczane do elektrofilów. Reakcja acylowania Friedela – Craftsa prowadzi do otrzymywania produktów monoacylowanych. W niniejszej pracy rozważany jest tylko mechanizm reakcji acylowania Friedela – Craftsa związków aromatycznych z wykorzystaniem chlorków kwasowych (Schemat 5), z pominięciem rozważań dotyczących reakcji, gdzie zamiast chlorków kwasowych jako czynniki acylujące wykorzystywane są bezwodniki kwasowe.

Pierwszy etap reakcji obejmuje wytworzenie karbokationu - jonu acyliowego (RCO+) w wyniku reakcji pomiędzy chlorkiem kwasowym, a katalizatorem (kwasem Lewisa) (1). W dalszej kolejności następuje atak jonu acyliowego przez układ aromatyczny

(2), w wyniku czego powstaje nowy karbokation (3). Powstały sprzężony aromatyczny

keton charakteryzuje się znacznie mniejszą reaktywnością niż wyjściowy związek aromatyczny co wyklucza wielokrotne podstawienie pierścienia aromatycznego – jest to powód, dla którego w wyniku reakcji acylowania Friedela – Craftsa otrzymywane są jedynie monoacylowane produkty. W kolejnym etapie następuje ponowna aromatyzacja układu w wyniku eliminacji protonu przez anion tetrachloroglinianowy ([AlCl4]^-) (4). Prowadzi to do otrzymania produktu reakcji i jednocześnie do odzyskania katalizatora i wydzielenia chlorowodoru.²⁴⁹

64

Jednym ze wspomnianych wcześniej problemów dotyczących reakcji acylowania Friedela – Craftsa jest tworzenie związków kompleksowych pomiędzy otrzymanym produktem a kwasem Lewisa pełniącym funkcję katalizatora. Wymusza to użycie kwasu Lewisa w ilości większej niż wynikałoby to ze stechiometrii reakcji (ilość przekraczająca jeden mol kwasu Lewisa w przeliczeniu na jeden mol związku karbonylowego). Powstawanie związku kompleksowego (5) jest zwykle procesem nieodwracalnym (gdy rozpatrujemy przypadek reakcji acylowania Friedela – Craftsa katalizowanej typowymi kwasami Lewisa jak np. AlCl3prowadzonej w typowych rozpuszczalnikach organicznych). Obróbka mieszaniny reakcyjnej, po zakończeniu reakcji, wymaga użycia wody w celu wydzielenia produktu reakcji (6) – powstały kompleks ulega hydrolizie, prowadzącą do utraty katalizatora, co sprawia, że nie może on zostać odzyskany i ponownie wykorzystany w kolejnym cyklu reakcji.^244,249

Mechanizm reakcji acylowania Friedela – Craftsa nieco różni się w przypadku zastosowania cieczy jonowych o właściwościach kwasowych jako katalizatorów tego procesu chemicznego, bądź gdy ciecze jonowe stanowią nośnik dla wybranego halogenku metalu. W 1986 roku Boon i in.²⁵⁰ opisali mechanizm reakcji acylowania Friedela – Craftsa benzenu z wykorzystaniem układu katalitycznego opartego na cieczy jonowej: [EMIM]Cl-AlCl3 (układ zawierający odpowiedni ułamek molowy chlorku glinu X(AlCl3) = 0,67). Badania te pozwoliły na zidentyfikowanie jako właściwego katalizatora jonu [Al2Cl7]-. Za pomocą in situ spektroskopii w podczerwieni (in situ IR) Csihony i in.251 badali mechanizm reakcji acylowania Friedela – Craftsa benzenu w układach katalitycznych opartych o ciecz jonową [BMIM][Cl] oraz odpowiednie halogenki metali: [BMIM]Cl-MCl3 (gdzie M = Al lub Fe). Potwierdzili oni, że to sprzężony kation acetylowy ([RCO][MCl4]) jest kluczowym związkiem pośrednim. Zastąpienie rozpuszczalnika organicznego cieczami jonowymi nie zmieniło mechanizmu reakcji. Biorąc pod uwagę zebrane dane dotyczące badań mechanizmu reakcji acylowania, Liu i in.²⁵² zaproponowali dwa mechanizmy reakcji (Schemat 6 i Schemat 7), gdzie jako (a) oznaczono mechanizm reakcji z wykorzystaniem cieczy jonowych o właściwościach kwasu Lewisa jako katalizatorów oraz jako (b) oznaczono mechanizm reakcji, gdzie ciecz jonowa stanowiła rozpuszczalnik dla halogenku metalu MCl3 (gdzie M = Al lub Fe). W przypadku braku oznaczenia są to reakcje wspólne dla obu wymienionych typów układów katalitycznych.

W mechanizmie A, kompleks MCl3 i środka acylującego ulega dysocjacji, tworząc zdysocjowane jony karbonylowe. Związek kompleksowy utworzony przez MCl3 i produkt aryloketonowy powstaje w momencie wytworzenia aryloketonów. W przypadku gdy

65

kompleks MCl3 i atom tlenu pochodzący z grupy karbonylowej czynnika acylującego charakteryzuje się dużą trwałością, nie może on ulec łatwej dysocjacji. Wówczas reakcja przebiega zgodnie z mechanizmem B. To, zgodnie z którym mechanizmem będzie przebiegała reakcja acylowania Friedela - Craftsa jest silnie zależne od tego czy ciecz jonowa sama w sobie ma właściwości kwasu Lewisa i stanowi układ katalityczny (oznaczone jako (a)) czy jest nośnikiem dla halogenku metalu (oznaczone jako (b)). Właściwości cieczy jonowych i halogenków metali mogą mieć wpływ na trwałość powstającego związku kompleksowego pomiędzy produktem reakcji a katalizatorem, co również ma wpływ na rodzaj mechanizmu zgodnie z którą przebiega reakcja (mechanizm B).

66

Schemat 6. Mechanizm reakcji acylowania z wykorzystaniem cieczy jonowych o

67

Schemat 7. Mechanizm reakcji acylowania, gdzie ciecz jonowa stanowiła rozpuszczalnik dla halogenku metalu MCl3, M = Al lub Fe (mechanizm B).

68