Wpływ katalizatora nukleofilowego

Kataliza nukleofilowa jest procesem dwustopniowym i obejmuje najpierw generowanie reaktywnego związku pośredniego z substratu i katalizatora nukleofilowego, a następnie jego reakcję z drugim substratem (nukleofilem), tworząc finalny produkt. Aby związek działał jako katalizator nukleofilowy energie aktywacji tworzenia związku pośredniego i jego reakcji z nukleofilem muszą być niższe niż energia aktywacji bezpośredniego ataku nukleofila na substrat. Szukając optymalnego katalizatora nukleofilowego należy brać pod uwagę dwa aspekty, tzn. (i) nukleofilowość katalizatora – zastosowany reagent musi być na tyle dobrym nukleofilem, by móc efektywnie generować reaktywny związek pośredni z substratem; (ii) jego zdolność jako grupy odchodzącej – katalizator nukleofilowy musi być lepszą grupą odchodzącą, niż ta, obecna w substracie, aby zapewnić efektywne podstawienie nukleofilem stosowanym w konkretnej reakcji. Wybór właściwego katalizatora nukleofilowego wymaga wypośrodkowania tych dwóch (często sprzecznych) właściwości.

Powszechnie stosowanym rozpuszczalnikiem w reakcjach utleniania i oksydatywnej kondensacji H-fosfonianów jodem jest pirydyna pełniąca również rolę katalizatora nukleofilowego. Reaguje ona natychmiast z wytworzonym in situ jodofosforanem prowadząc do generowania reaktywnego pirydyniofosforanu (P-Py,

Schemat 40).

Schemat 40. Schemat ogólny generowania pirydyniofosforanu (P-Py) z H-fosfonianomonoestru, z zastosowaniem przejściowego sililowania.

Prowadząc badania metodyczne postanowiłam sprawdzić możliwość wykorzystania innych zasad heterocyklicznych (pochodnych pirydyny), jako potencjalnych katalizatorów nukleofilowych dla tej reakcji. I tak, oprócz powszechnie stosowanej pirydyny, użyłam również: 2,6-lutydynę, 4-cyjanopirydynę, 4-metoksypirydynę oraz 4-N,N-dimetyloaminopirydynę (Rys. 32, A).

Rys. 32. Zasady heterocykliczne (A) oraz aminy trzeciorzędowe (B) stosowane w badaniach metodycznych.

Ze względu na różnice w zawadzie przestrzennej, występowaniu podstawników elektronodonorowych i elektronoakceptorowych, spodziewałam się różnic w ich nukleofilowości względem centrum fosforowego oraz reaktywności generowanego pirydyniofosforanu. W związku z tym, że metafosforany mogą tworzyć stabilne addukty również z aminami trzeciorzędowymi,135 do badań włączyłam także zasady alifatyczne: trietyloaminę (TEA) oraz 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), przedstawione w punkcie B na Rys. 32, chcąc porównać ich reaktywność z pochodnymi zasad

czynnik sililujący, np. TMSCl

heterocyklicznych. Wybrane aminy alifatyczne różnią się zawadą przestrzenną, co może mieć wpływ na możliwość ich podstawienia przez nukleofile w generowanych adduktach.

Jako standardowy układ reakcyjny do badań metodycznych wykorzystałam ponownie 5′-H-fosfonian AZT (HPAZT), TMSCl jako czynnik sililujący (2 ekw.), jod jako utleniacz (1,5 ekw.) oraz 10 ekw. katalizatora nukleofilowego (kolejno: Py, Lu, 4-CN, 4-OMe, 4-N,N-Me2N, TEA, DABCO) w acetonitrylu. We wszystkich reakcjach użyty katalizator nukleofilowy pełnił również funkcję zasady neutralizującej powstające kwasowe produkty (HCl).

Eksperymenty wykazały, że wszystkie z badanych amin charakteryzowały się odpowiednimi właściwościami nukleofilowym, umożliwiającymi generowanie adduktów analogicznych do P-Py, o charakterystycznych przesunięciach chemicznych δP = -4,8 do - 6,2 ppm dla pirydyniofosforanów (Rys. 33, A-E) oraz δP = 2 - 2,5 ppm dla pochodnych trzeciorzędowych amin alifatycznych (Rys. 33, F-G). 4-Metoksypirydyna oraz 4-N,N-dimetyloaminopirydyna, ze względu na silnie elektronodonorowy charakter podstawników w pozycji para pierścienia aromatycznego, wzmagający nukleofilowość atomu azotu pirydynowego, efektywnie tworzyły odpowiednie fosfobetainy, P-4-OMe i P-4-N,N-Me2N. Interesującym był fakt, że również 2,6-lutydyna, pomimo znacznej zawady przestrzennej, okazała się działać jako nukleofil w tej reakcji, tworząc addukt P-Lu. Dla 4-cyjanopirydyny, prawdopodobnie w związku z elektronoakceptorowymi właściwościami grupy nitrylowej i związaną z tym zmniejszoną nukleofilowością (i zasadowością) atomu azotu pirydynowego, w widmie fosforowym 31P NMR reakcji zaobserwować można było, obok sygnału pochodzącego od adduktu P-4-CN, drugi sygnał przy δP = -8 ppm. Powstawanie dwóch związków w reakcji z tą pochodną pirydyny przypisałam tworzeniu się w tym przypadku dodatkowo adduktu typu nitrylowego metafosforanu (Rys. 33, C). Można to tłumaczyć z jednej strony, zmniejszeniem gęstości elektronowej na endocyklicznym atomie azotu zasady heterocyklicznej i obniżeniem jego nukleofilowości, z drugiej zaś – obecnością nukleofilowego azotu egzocyklicznego grupy nitrylowej. W literaturze nie znalazłam jednak informacji na temat przesunięć chemicznych dla adduktów typu nitrylowego, przez co nie udało mi się uprawdopodobnić postulowanej struktury związku rezonującego przy -8 ppm. Aminy 3°, niezależnie od występującej zawady sterycznej (TEA vs DABCO) prowadziły do

wydajnego generowania fosfobetainy (P-TEA i P-DABCO) o odmiennych przesunięciach chemicznych w widmach 31P NMR niż te powstałe w reakcji z zasadami heterocyklicznymi. Może to być spowodowane większą zasadowością amin alifatycznych i w konsekwencji odsłanianiem (ang. deshielding) jądra fosforu.

Rys. 33. Widma 31P NMR generowanych fosfobetain w układach modelowych z użyciem 10 ekw. badanego katalizatora nukleofilowego: A-E – zasady heterocyklicznej oraz F-G – zasady

alifatycznej.

Po stwierdzeniu odpowiednich właściwości nukleofilowych wszystkich badanych zasad, przeprowadziłam eksperymenty sprawdzające reaktywność wygenerowanych fosfobetain w reakcjach z różnymi nukleofilami. Pierwszym etapem badań była reakcja z n-butyloaminą, bardzo efektywnym nukleofilem w stosunku do elektrofilowego centrum P(V). Okazało się, że dodanie 3 ekw. n-butyloaminy do wygenerowanych

(B) P-Lu (A) P-Py (C) P-4-CN (D) P-4-OMe (F) P-DABCO (E) P-4-N,N-Me2N (G) P-DABCO

fosfobetain prowadziło we wszystkich przypadkach do praktycznie ilościowego tworzenia się n-butylowego amidofosforanu AZT (widma 31P NMR). Dotyczyło to również mieszaniny adduktów P-4-CN, co świadczyło, że dodatkowy produkt obserwowany w widmach 31P NMR przy δP = -8 ppm podczas generowania tej betainy, również przekształcany był w oczekiwany produkt. Potwierdzało to przypisaną wcześniej temu związkowi możliwą strukturę adduktu typu nitrylowego.

Pewne różnice w reaktywności generowanych betain ujawniły się natomiast w reakcji ze słabszym nukleofilem, etanolem. W tym przypadku, dla większości betain wymagana była większa ilość dodanego nukleofila (>10 ekw.) aby reakcja prowadziła czysto do estru etylowego AZT. Natomiast substytucja na centrum fosforowym w betainie P-4-N,N-Me2N nie była obserwowana, co zgodne było z oczekiwaną wysoką stabilnością tej pochodnej pirydyniofoforanu, a wiec niską reaktywnością wobec słabych nukleofili.

Podsumowując tę część badań metodycznych należy stwierdzić, że zmieniając rodzaj zasady w generowanej betainie, można modulować jej reaktywność. Dla silnych nukleofili (np. n-butyloaminy), różnice te były niezauważalne i zaczęły się ujawniać dopiero w reakcjach ze słabszymi nukleofilami (np. etanolem). Ponieważ najbardziej interesujące dla mnie były nukleofile fosforanowe, które należą do słabych nukleofili o zdelokalizowanym ładunku przypuszczałam, że różnice w reaktywności między poszczególnymi adduktami będą tu jeszcze bardziej wyraźne. Z tych powodów wszystkie wygenerowane przeze mnie betainy poddałam reakcjom z wybranymi P(V) nukleofilami, co opisane będzie w następnym podrozdziale.