Synthese van een reeks aan equilenine structureel verwante verbindingen

SYNTHESE VAN EEN REEKS AAN

EQUILENINE STRUCTUREEL

VERWANTE VERBINDINGEN

PROEFSCHRIFT

TER VERKRIJGING VAN DE GRAAD VAN DOCTOR IN DE TECHNISCHE WETENSCHAP AAN DE TECHNISCHE HOGESCHOOL TE D E L F T , O P G E Z A G VAN D E R E C T O R MAGNIFICUS DR O. BOTTEMA, HOOGLERAAR IN DE AFDELING DER ALGEMENE WETEN-SCHAPPEN, VOOR EEN COMMISSIE UIT DE SENAAT TE VERDEDIGEN OP WOENSDAG 19 DECEMBER 1951, DES NAMIDDAGS TE

2 UUR DOOR ROBERT RADEMAKER S C H E I K U N D I G I N G E N I E U R G E B O R E N T E L E I D E N D R U K K E R I J I I E N S K E S , D O R D R E C H T / 1/^ f/

Biz. HOOFDSTUK I Inleiding en Probleemstelling 9 HOOFDSTUK II Literatuuronderzoek 15 HOOFDSTUK III

Synthese van (naphthyl-2')cyclopentanonen uitgaande van

naphthacylbromide en //-keto-esters 18 § 1. 3-(naphthyI-2')cyclopentanon-l 18 § 2. Verbindingen van het type

3-(naphthyl-2')-2-.alkyl-cyclopentanon-1 32 § 3. Verbindingen van het type

3-(naphthyl-2')-2,2-di-alkylcyclopentanon-1 40 HOOFDSTUK IV

Synthese van (6'-methoxynaphthyl-2')cyclopcntanonen uit-gaande van

(5''broom--6'-methoxynaphthyl-2')'broommethyl-keton en /?-keto-esters 44 § 1. 3-(6'-methoxynaphthyl-2') cyclopentanon-1 . . . . 44

§ 2. Verbindingen van het type

3-(6'-methoxynaphthyl-2')-2-alkylcyclopentanon-l 48 § 3. Verbindingen van het type

3-(6'-methoxynaphthyl-2')-2,2-dialkylcyclopcntanon-l 56 HOOFDSTUK V

Synthese van (naphthyl-2')cyclopentanonen uitgaande van /J-naphthoylazijnzurc aethylester en

broommethyl-alkylketo-nen 59 HOOFDSTUK VI

Bereiding van enkele furan-derivaten door ringsluiting in zuur milieu van j/-diketocarbonzure esters en /-dikctonen . . 64 HOOFDSTUK VII Pharmacologisch onderzoek 72 § 1. Oestrogene werkzaamheid 72 § 2. Anti-oestrogene werkzaamheid 73 HOOFDSTUK VIII Samenvatting 75 LITERATUURVERWIJZINGEN 11 FORMULEBLAD

HOOFDSTUK I.

I N L E I D I N G E N P R O B L E E M S T E L L I N G .

Gedurende de laatste decennia hebben talrijke onderzoekers zich beziggehouden met de studie van het verband tussen physiologische werkzaamheid en constitutie van organische verbindingen.

Dit geldt ook voor de verbindingen met oestrogene werkzaamheid; deze stoffen, kortweg oestrogenen genaamd, zijn in staat bij bepaalde proefdieren verschijnselen te voorschijn te roepen, die identiek zijn aan die van de natuurlijke bronst. Deze stoffen oefenen ook in het menselijk organisme een grote invloed uit op het endocrine evenwicht; hun werking op de uterus, de melkklieren en de hypophyse en hun invloed op de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken zijn uitvoerig bestu-deerd en beschreven.

De ontdekking, isolering en bepaling van de structuur der in het dierlijk organisme aangetroffen oestrogenen, zoals bijvoorbeeld oestron, oestradiol en equilenine, zijn gevolgd door pogingen om deze verbindin-gen te bereiden langs synthetische weg, respectievelijk door poginverbindin-gen om te geraken tot eenvoudiger gebouwde of althans vlotter toegankelijke verbindingen met eenzelfde werkzaamheid. Het doel van dergelijke onderzoekingen was tweeledig. Enerzijds is de isolering van de natuur-lijke oestrogenen uit dierlijk materiaal veelal een omvangrijke en kostbare onderneming, terwijl het uitgangsmateriaal vaak slechts in beperkte mate ter beschikking staat; deze bezwaren zouden door een synthetische bereiding van de stoffen in kwestie of van verbindingen met analoge werkzaamheid ondervangen kunnen worden. Anderzijds hoopte men als gevolg van dit werk zich een beter inzicht te verschaffen omtrent het zoeven aangeduide probleem van de betrekking tussen structuur en activiteit.

Dat deze pogingen in tal van gevallen met succes zijn bekroond, moge blijken uit een aanzienlijk aantal, in de organisch-chemische literatuur beschreven synthesen van oestrogenen, alsmede uit de algemene toe-passing van enkele dezer langs synthetische weg verkregen verbindingen op medisch en biologisch gebied.

W a a r de medicus ongetwijfeld in het bezit gesteld is van een grotere schakering van oestrogene stoffen en mede daardoor zijn kennis van de endocrine functies van dergelijke verbindingen heeft kunnen verdiepen. ziet de organicus zich gesteld voor een zo talrijke en op het oog zo heterogene verzameling van verbindingen, dat het a priori schier onmogelijk lijkt aan de hand van dit materiaal tot enig inzicht in het verband tussen de moleculaire structuur en de werkzaamheid in vivo te geraken.

Deze opgave is evenwel allerminst hopeloos. In de loop der jaren hebben verschillende onderzoekers getracht, bepaalde eigenschappen van het oestrogene molecuul, zoals bijvoorbeeld de afmetingen en de ruimtelijke bouw van het koolstofskelet, in verband te brengen met de physiologische werkzaamheid. Uitgaande van de hier bedoelde

opvat-tingen, hypothesen of speculaties, zijn vele verbindingen gesynthetiseerd, die in structureel opzicht in meerdere of mindere mate overeenkomst vertonen met de natuurlijke oestrogenen en zeer dikwijls bleek het ver-moeden, dat die verbindingen oestrogene activiteit zouden bezitten, gerechtvaardigd,

Het is dan ook allerminst een toeval, dat men het leeuwendeel van de tot nu toe op oestrogene werkzaamheid onderzochte verbindingen — enkele honderdtallen — op grond van hun koolstofskelet kan indelen in een klein aantal groepen van sterk verwante stoffen. De belangrijkste vier groepen wil ik in het volgende kort bespreken; daartoe zijn hier-onder de structuurformules van een of meer zeer bekende vertegen-woordigers van ieder der te beschouwen groepen aangegeven. De ver-bindingen. die tot één bepaalde groep behoren, verschillen onderling slechts voor wat betreft de graad van verzadiging, de aard en het aantal der substituenten en de sterische configuratie van het koolstofskelet. Zoals uit het volgende zal blijken, bestaat er tussen deze groepen onderling een frappante overeenkomst in structuur,

CGOH

Oestron Ia en equilenine Ib behoren tot een eerste groep, welke de oestrogenen omvat die uit dierlijk materiaal kunnen worden geïsoleerd, alsmede een aantal langs synthetische weg verkregen verbindingen, die structureel verwant zijn aan de natuurlijke oestrogenen. Al deze verbindingen bevatten het cyclopentanopolyhydrophenanthreen-skelet. Binnen deze groep betreffen de structurele variaties in hoofdzaak de graad van verzadiging van de B-ring, de aard van de functionele groep aan het koolstofatoom op de 17-plaats (een hydroxyl- of een keto-groep) en de sterische configuratie van het molecuul,

Zodanige variaties gaan gepaard met verschillen in de oestrogene activiteit. Zo bezit bijvoorbeeld (—)-lumioestron — dat uit ( + )-oestron door bestraling van deze stof ontstaat — geen oestrogene werkzaamheid; het ( + )-oestron is daarentegen een van de meest actieve oestrogenen.

Quantitatieve gegevens omtrent de werkzaamheid van verschillende tot deze groep behorende verbindingen worden o.a. geciteerd door Miescheri) en Strain^).

Bisdehydrodoisynolzuur Ila en bisdehydromarrianolzuur lib maken deel uit van een tweede groep van verbindingen, die gedurende de

laatste jaren door Miescheri)^) en medewerkers in synthetisch opzicht uitermate zorgvuldig bewerkt en door hen tevens op oestrogene werk-zaamheid is onderzocht. De verbindingen van deze groep verschillen alle van die der groep van oestron c a , in zoverre, dat de D-ring hier geopend is. Binnen deze groep heeft men onderzocht, in welke mate de physiologische werkzaamheid beïnvloed wordt door variatie van de substituenten aan de koolstofatomen op de 3- en de 13-plaats, van de alkylgroep aan het koolstofatoom op de 14-plaats en van de graad van verzadiging van het koolstofskelet,

Minder omvangrijk is een derde groep, die door Horeau en Jacques*) is onderzocht. Hiervan maakt a,a-dimethyl-/J-aethylallenolzuur III deel uit. Verandering van de a- en /?-standige alkylsubstituenten heeft een belangrijke invloed op de werkzaamheid. Deze verbindingen zijn naph-thaleen-derivaten, die men afgeleid kan denken van equilenine Ib door opening van de ringen C en D.

Een vierde groep is die der stilbeen-derivatcn, in het bijzonder door DoddsS) en medewerkers bestudeerd, trans-Stilboestrol IV is eén van de bekendste verbindingen van deze groep. Ook hier heeft men na-gegaan, welke invloed kleine variaties van de structuur, bijvoorbeeld wijziging van de alkylsubstituenten aan de aetheenbinding, op de physiologische activiteit hebben. Nauw verwant met deze groep van stilbeen-derivaten zijn de diphenylaethaan-derivaten, waarvan er vele eveneens oestrogene werkzaamheid bezitten; zij kunnen worden ver-kregen, uitgaande van de overeenkomstige stilbeen-derivaten, door hydrogenering van de aetheenbinding. Op zulke wijze ontstaat bijvoor-beeld uit het stilboestrol de zeer actieve verbinding hexoestrol.

Alle tot deze vierde groep behorende verbindingen worden geken-merkt door het feit, dat de B- en de C-ring van het cyclopentanopoly-hydrophenanthreen-skelet geopend zijn,

Ter oriëntatie zijn in de onderstaande tabel de minimum-doses ver-meld, waarin enkele van de zoeven genoemde oestrogenen werkzaam zijn bij subcutane toediening aan gecastreerde, vrouwelijke ratten; deze waarden zijn bepaald volgens de techniek van Allen-Doisy,

Verbinding (-}-)-oestron . . . (-j-j-equilenine . . . {~t~)-marrianolzuur (—)-a-bisdehydrodoisynolzuur ( + )-bisdehydromarrianolzuur a,a-dimethyl-|S-aethylallenolzuur ( r a c ) trans-stilbocstrol Minimum-dosis in y 0,7 0,3-0,4 30 0,7—1,0 1000 0,05 1000 :i,o 0,2—0,3 0,2

De in de tabel vermelde activiteiten, die ontleend zijn aan een artikel van ShoppeeG), zijn geen absolute maatstaf voor een beoordeling van de werkzaamheid der genoemde verbindingen. Zoals bekend, bestaat er een aanmerkelijk verschil tussen de werkzaamheid bij orale respec-tievelijk bij parenterale toediening van een oestrogene stof, althans in het merendeel der gevallen. Voorts zijn de aard van het proefdier, de vorm waarin de te onderzoeken stof wordt toegediend en nog vele andere factoren van invloed op het resultaat van een dergelijk pharmaco-logisch onderzoek en het is dan ook alleen mogelijk activiteiten van verschillende verbindingen nauwkeurig te vergelijken, indien de stoffen in kwestie tegelijkertijd en onder identieke proefomstandigheden zijn onderzocht.

In qualitatief opzicht zijn alle bekende oestrogenen identiek; met andere woorden, onder vergelijkbare omstandigheden zijn zij in staat eenzelfde complex van voor de oestrogene werkzaamheid karakteristieke verschijnselen te voorschijn te roepen. Zoals wij reeds schreven, is de werking van deze stoffen niet beperkt tot het veroorzaken van bronst bij proefdieren; Parkes'''), daarbij naderhand gesteund door Dodds^), heeft daarom voorgesteld de uitdrukking ,,oestrogenen" te vervangen door ,,gynaecogenen", teneinde de naam van de verbindingen in kwestie in overeenstemming te brengen met het voor hen zo karakteristieke complex van physiologische eigenschappen. Dodds is de overtuiging toegedaan, dat het niet mogelijk is stoffen te synthetiseren die één van de specifieke werkingen der oestrogenen uitoefenen, zonder ook de andere werkingen te bezitten; deze onderzoeker formuleert zijn mening als volgt:

,,Experience suggests that these compounds act in their entirety, and that it is not possible to segregate or separate the various actions. In other words, the results are due to oestrogenic activity per se."

Emmens*') heeft, op grond van de opmerkelijke overeenkomst in pharmacologische activiteit van de verschillende oestrogenen, gewezen op de sterke analogie welke er bestaat tussen hun koolstofskeletten. Wij hebben dit feit reeds in het voorgaande aan de hand van de vier besproken groepen toegelicht. Ongetwijfeld is de op de constatering van dit feit gebaseerde werkhypothese, welke door vele onderzoekers gebruikt is bij de synthese van andere oestrogenen dan die welke uit dierlijk materiaal kunnen worden geïsoleerd, van grote v.'aarde gebleken. Overigens dient men er zich steeds rekenschap van te geven, dat het gebruik van structuurformules, die verkregen zijn door de werkelijke structuur in een plat vlak te brengen, een gebrekkig hulpmiddel is om zich een voorstelling te maken van de constitutie ener organische verbinding. Zeer zeker schiet deze methode tekort — en zij kan daarom zeer misleidend zijn — indien men deze vlakke structuurformules ge-bruikt voor het opstellen van een wetmatigheid omtrent het verband tussen physiologische werkzaamheid en constitutie.

Schueler") heeft een hypothese opgesteld omtrent het verband tussen de oestrogene werkzaamheid van bepaalde verbindingen enerzijds en de lengte van de moleculen dezer stoffen anderzijds. Hij gaat uit van de kristallografische onderzoekingen van Giacomello en Bianchiio), die vonden dat oestron en trans-stilboestrol moleculen van identieke lengte zijn, namelijk van 8,55 A. Dit zou volgens de opvattingen van Schueler de afstand zijn tussen twee plaatsen in het oestrogene molecuul waar gemakkelijk waterstofbruggen kunnen worden gevormd, Af\i/ijking van deze optimale afstand zou gepaard gaan met een vermindering van de activiteit. Deze onderzoeker licht zijn hypothese toe aan de hand van een aantal voorbeelden, waartoe o a. behoren oestron, trans-stilboestrol, trans-4,4'-dihydroxyazobenzeen en triphenylchlooraetheen. In het eerste drietal gevallen zouden het de eindstandige. zuurstofbevattende functio-nele groepen, in het geval van triphenylchlooraetheen de door het chlooratoom geactiveerde, para-standige waterstofatomen zijn, die aan de gestelde voorwaarde voldoen, Schueler legt de nadruk op het feit, dat het 4,4'-dihydroxyazobenzeen en het triphenylchlooraetheen beide oestrogenen zijn, hoewel zij zowel in physisch als in chemisch opzicht sterk afwijken van de in het voorgaande beschreven natuurlijke en synthetische oestrogenen. Hij formuleert, op grond van dergelijke be-schouwingen, zijn hypothese als volgt:

,,A given substance may be estrogenic if it consists of a rather large, rigid, and inert molecular structure with two active hydrogen bond-forming groups (e.g. phenolic hydroxyl groups) located at £in optimum distance of 8,55 A from one another,"

In een meer recente publicatie van dezelfde onderzoekerii) wordt medegedeeld, dat de bewuste afstanden bepaald zijn door meting aan Fisher-Hirschfelder-Taylor atoommodellen. In dit artikel schrijft Schueler dat de optimale afstand 14,5 A bedraagt, doch hij licht zijn gewijzigd standpunt in het geheel niet toe en verzwijgt de eerder ge-noemde afstand van 8,55 A.

Er zijn verschillende bedenkingen tegen deze hypothese van Schueler aan te voeren. Hoewel het hier niet de plaats is hierop uit\oerig in te gaan, wil ik niet nalaten te wijzen op het bestaan van talloze verbindin-gen, die aan de eisen van Schueler's regel voldoen en desalniettemin geen oestrogene werkzaamheid bezitten. Voorts kan ook het door Schueler zelf aangevoerde bewijsmateriaal de toets der critiek niet geheel doorstaan.

Een van de redenen, waarom de pogingen om een universeel geldig verband te leggen tussen structuur en oestrogene werkzaamheid op niets zijn uitgelopen, is ongetwijfeld de omstandigheid, dat onze kennis omtrent de stofwisseling van de oestrogenen zeer beperkt is. Wij verkeren immers nog practisch geheel in het duister omtrent het lot van de aan het organisme toegediende, respectievelijk de door het organisme zelf gevormde oestrogenen. De feitelijke veroorzakers van de oestrus, de aard van de stoffen welke een zo karakteristieke werking uitoefenen

op de uterus, de hypophyse en nog vele andere organen, zijn niet met enige zekerheid bekend; onze kennis omtrent het werkingsmechanisme van deze stoffen is nihil. In dit verband dienen de proefnemingen van Emmens genoemd te worden. Deze onderzoeker onderscheidt oestro-genen van pro-oestrooestro-genen; de eerstgenoemde stoffen zijn bij intravagi-nale toediening in veel geringere dosis werkzaam in de Allen-Doisy test dan bij subcutane toediening, omdat zij direct op het vagina-epitheel werken. De pro-oestrogenen daarentegen zijn bij intravaginale respec-tievelijk subcutane applicatie in practisch gelijke doses actief, aangezien in beide gevallen het pro-oestrogeen in de bloedbaan moet worden opgenomen en in een oestrogeen moet worden omgezet, alvorens zich een oestrogene werkzaamheid ter plaatse van het vagina-epitheel kan manifesteren. Langs deze weg kan men inderdaad tot enig inzicht omtrent de verbindingen, die vermoedelijk de facto werkzaam zijn, geraken.

Het in dit proefschrift beschreven onderzoek is bedoeld als bijdrage tot de studie van de in dit hoofdstuk beschreven problemen. Het omvat de synthese van een reeks aan equilenine structureel verwante verbin-dingen, met het doel de eventuele oestrogene werkzaamheid dezer stoffen te doen onderzoeken. In 1946—1947 had ik het voorrecht als assistent van Prof. R. Courrier (College de France) te mogen samenwerken met A. Horeau en J. Jacques aan de synthese van de reeks van allenolzuren. Tijdens een voortgezette studie van de literatuur betreffende de synthese en het pharmacologische onderzoek van oestrogene verbindingen, viel het mij op dat wel verbindingen van het

cyclopentanopolyhydrophenan-threen-type met geopende D-ring (Ila, Ilb) en met geopende C- en D-ring (III) goed waren onderzocht, doch dat die met alleen een geopende C-ring nauwelijks waren bestudeerd. Deze laatste groep zou met het eerstgenoemde tweetal een afgerond geheel kunnen vormen.

Daarom begon ik in September 1947*) onder leiding van Prof. Dr P. E. Verkade het onderzoek van zulke verbindingen, afgeleid van het 3-(6'-methoxynaphthyl-2')cyclopentanon-l, waarbij in eerste instantie gedacht werd aan de mono- en dialkyl-derivaten van type V en daar-naast aan de analoge verbindingen zonder 6'-methoxygroep van type VI.

*) Gedurende het cursusjaar 1947—'48 werd het onderzoek gesubsidieerd uit het Delfts

Hogeschoolfonds. De Commissie van Uitvoering van dit Fonds wil ik hierbij dank

HOOFDSTUK II.

LITERATUURONDERZOEK.

Bij het literatuuronderzoek, dat ik naar verbindingen van de types V en V I instelde, bleek dat enkele hiervan reeds waren bereid en wel langs twee verschillende wegen, welke ik in het volgende wil aangeven: Methode I. Chang-Kong Chuang c,s,i^) en ook Bachmann en Morini4) gaan uit van een 2-aroylpropionzure aethylester, w^aarop zij een Reformatzky-synthese met broomazijnzure aethylester toepassen. Hierdoor ontstaat een 2-aryl-2-hydroxyadipinezure diaethylester VII of het lacton VIII, hetwelk door partiële verzeping en waterafsplitsing uit VII kan worden gevormd. Beide verbindingen kunnen via het onver-zadigde dicarbonzuur IX omgezet worden in een 2-aryladipinezuur X. De ester hiervan kan vervolgens gecycliseerd worden tot een 3-aryl-cyclopentanon-1 XI. Het bleek ook mogelijk IX eerst te veresteren, de ester te cycliseren tot een 3-arylcyclopenteen-2-on-l XII en deze laatste stof door hydrogenering in XI over te voeren.

CH2Br~COOC2H5 CH2—COOC2H5 CH2—COOC2H5

" I ^OH ' I P 1

^ ^ C O J : H 2 - C O O C 2 H , ^ ^ C ^ ^ ^ C H 2 - C O O C 2 H , ^ . C ^ ^ . C H 2 - C O

R = aryl VII VIII

CHo-COOH I ^ / ,CH J:H2—cooH CH2 X CH-CGOH ^ CH5-CO CH CHo n IX \ y^ XI ^ CH-CO / II I Cv -CH2 R" CH2 XII

Op deze wijze werd door Chang-Kong Chuang c.s. bereid het 3-(naphthyl-2')cyclopentanon-l V l a * ) , door Bachmann en Morin het 3-(6'-hydroxynaphthyl-2')cyclopentanon-1 (Va is de methylaether van deze stof) en het 3-(5',6',7',8'-tetrahydronaphthyl-2')cyclopentanon-1

(afgeleid van V l a door gedeeltelijke hydrogenering van de B-ring). *) Zie formuleblad achterin dit proefschrift.

Bij mijn w e t e n is nimmer een o p d e 2 - p l a a t s g e a l k y l e e r d d e r i v a a t v a n een 3 - a r y l c y c l o p e n t a n o n - l v o l g e n s deze m e t h o d e bereid.*)

M e t h o d e I I . E e n geheel a n d e r e w e g om tot deze a r y l g e s u b s t i t u e e r d e c v c l o p e n t a n o n e n te g e r a k e n , w e r d d o o r P a a U ^ ) in 1884 a a n g e g e v e n ; zij w e r d d o o r B o r s c h e c . s . i 6 ) i 7 ) v e r d e r o n t w i k k e l d en in r e c e n t e j a r e n t o e g e p a s t d o o r W e i d l i c h c . s . i s ) i 9 ) gn d o o r W i l d s en JohnsonSO). D e z e o n d e r z o e k e r s k o p p e l e n een a r y l - h a l o g e e n m e t h y l k e t o n met d e m o n o n a t r i u m v e r b i n d i n g v a n een /3ketoester, w a a r d o o r d e d i k e t o -c a r b o n z u r e ester X I I I o n t s t a a t ; deze is d o o r v e r z e p i n g en d -c -c a r b o x y l e r i n g om t e z e t t e n in het j ' - d i k e t o n X I V . D o o r deze l a a t s t e b i n d i n g met alkali te b e h a n d e l e n o n t s t a a t het c y c l o p e n t e n o n - d e r i v a a t X V , h e t w e l k d o o r h y d r o g e n e r i n g o v e r g a a t in het o v e r e e n k o m s t i g e c y c l o p e n t a n o n - d e r i v a a t X V I . R2 R2 C H ^ C O CHj-CO ( i H T - C O O C , H . " CO < ; H - C O O C 2 H 5 Rl CH2Hal XIII R2 R2 R2 C H ^ C O C — C O CH-CO . 2 I , II I . I I CO C H . Cx ,-CH2 CH CH2 R f "CH2 ^' ^ " 2 R i " "CH2 XIV XV XVI Rl = aryl R2 = alkyl L a n g s deze w e g w e r d e n v a n d e o n s t h a n s i n t e r e s s e r e n d e v e r b i n d i n g e n bereid het 3 ( n a p h t h y l 2 ' ) c y c l o p e n t a n o n 1 V l a , h e t 3 ( n a p h t h y l 2 ' ) 2 m e t h y l c y c l o p e n t a n o n l V I b en het 3 ( 6 ' m e t h o x y n a p h t h y l 2 ' ) 2 -m e t h y l c y c l o p c n t a n o n - 1 V b , allen d o o r W e i d l i c h en -m e d e w e r k e r s . O p d e z o e v e n b e s c h r e v e n m e t h o d e is een v a r i a n t mogelijk; B o r s c h e c.s.'if') g a a n in één g e v a l uit v a n d e m o n o n a t r i u m v e r b i n d i n g v a n b e n z o y l -azijnester, w a a r o p zij j o o d a c e t o n laten i n w e r k e n . H i e r d o o r o n t s t a a t een d i k e t o c a r b o n z u r e ester v a n het t y p e X V I I ( R j = C n H s , Ro = H ) , die isomeer is met de h i e r b o v e n g e n o e m d e ester X I I I . D o o r v e r z e p i n g en d e c a r b o x y l e r i n g v a n X V I I o n t s t a a t het ;'-diketon X I V , h e t w e l k o o k v o l g e n s d e z o e v e n a a n g e g e v e n m e t h o d e ^werd v e r k r e g e n . D e z e reacties k u n n e n met het v o l g e n d e , a l g e m e e n g e h o u d e n r e a c t i e s c h e m a w o r d e n a a n g e g e v e n : R^ R^ CH2-CO CH2-CO ^ Q CHjHal • c o CH^ ^ >;IV Ri^ ^CHj Rl'' ^CH COOC2H5 COOC2H5 XVII

*) Sedert geruime tijd zijn in het Laboratorium voor Organische Chemie der Technische Hogeschool te Delft onderzoekingen gaande, teneinde verbindingen van de types V en VI op de wijze in kwestie te synthetiseren.

Uit het voorgaande blijkt dus, dat een viertal verbindingen van type V of VI is beschreven (namelijk Va, Vb, V l a en V I b ) , Slechts één daar-van is op oestrogene werkzaamheid onderzocht, t,w, het 3-(6'-methoxy-naphthyl-2')-2-methylcyclopentanon-l Vb, dat volgens Dodds-') in een dosis van 10 mg actief is in de Allen-Doisy test (gegevens omtrent de herkomst van het onderzochte preparaat worden door Dodds in zijn publicatie niet verstrekt; evenmin vermeldt hij of de verbinding in haar optische isomeren was gesplitst of niet),

Het kwam ons daarom nuttig voor meerdere naphthyl-monoalkylcyclo-pentanonen van types V en VI (Rj = H, R.j = alkyl) te syathetiseren en ik heb daarvoor in de eerste plaats de door Weidlich c.s. summier beschreven methode gekozen. Het lag verder voor de hand het onder-zoek uit te breiden tot de naphthyl-dialkylcyclopentanonen van tyj^es V en VI (R, en R2 beide alkylgroepen), omdat deze verbindmgen meer overeenkomst vertonen met de natuurlijke oestrogenen dan de mono-alkylverbindingen en dientengevolge a priori uit pharmacologisch stand-punt interessanter zijn. Bovendien zou daardoor, naar mocht worden gehoopt, onze kennis van de ringsluiting van j'-diketocarbonzure esters in alkalisch milieu kunnen worden vergroot,

Tot nu toe is hier slechts sprake geweest van ringsluiting in alkalisch milieu. Aangezien Borsche c.s.i") in één geval een cyclopentenon-derivaat konden bereiden door een j'-diketocarbonzure ester met verdund mineraalzuur te koken en volgens de genoemde onderzoekers hierbij intermediair een ;/-diketon optrad, werd in de loop van ons onderzoek getracht in zuur milieu ringsluiting van enkele ons thans interesserende J'-diketocarbonzure esters en v-diketonen te bewerkstelligen. Op deze wijze konden door mij geen cyclopentenonen, doch wel furan-derivaten worden bereid. Dit deel van het onderzoek zal in een afzonderlijk hoofdstuk worden beschreven.

HOOFDSTUK III.

S Y N T H E S E V A N ( N A P H T H Y L - 2 ' ) C Y C L O P E N T A N O N E N V A N T Y P E VI, U I T G A A N D E V A N N A P H T H A C Y L B R O M I D E

E N / ^ K E T O - E S T E R S . § 1. 3-(naphthyl-2') cyclopentanon-1.

De bereiding van 3-(naphthyl-2')cyclopentanon-l V l a werd door mij als model gekozen, teneinde vertrouwd te raken met de techniek van deze synthese.

De bereiding van deze stof is op onvolledige en zelfs gedeeltelijk onjuiste wijze beschreven door Weidlich en Danielsi"). Deze onder-zoekers koppelden (naphthyl-2')-broommethylketon met de mono-natriumverbinding van acetylazijnzure aethylester in absoluut actherisch milieu, waardoor de ester XVIIIa, smpt 65°, werd verkregen. Door behandeling met warme 2'^f-ige waterige natronloog kon deze ester verzeept en gedecarboxyleerd worden, waarbij tevens voor een deel cyclisering optrad. Naast het ,,cyclopentanonol" van smpt 83—84" — dat de structuur van deze stof een andere is dan de genoemde onder-zoekers zich voorstelden, zal in het volgende worden aangetoond — kon het cyclopentenon-derivaat XXa, smpt 126—127°, worden geïso-leerd. De laatstgenoemde verbinding werd gekarakteriseerd door de bereiding van een semicarbazon, smpt 244° (ontl.). Door het cyclo-pentenon-derivaat te hydrogeneren met behulp van waterstof en een palladium/bariumsulfaat-katalysator kon het cyclopentanon-derivaat V l a , smpt 59—61°, worden bereid; van deze stof werd een semicarba-zon, smpt 196—197°, alsmede een dibenzalverbinding, smpt 211—212°, bereid.

Bij het duphceren van deze synthese ondervond ik enige hinder van de geringe oplosbaarheid van de mononatriumacetylazijnester in aether, tengevolge waarvan het gebruikte natriumdraad ingesloten en aan de reactie onttrokken werd. Door de stijve kristalbrij met aether dunvloei-baar te maken, kon dit euvel verholpen worden. De opbrengst aan ester, smpt 65—66°, bedroeg 7 7 % . Uitvoering van de koppeling in alcoholisch milieu onder toevoeging van het natrium in de vorm van natriumalcoho-laat bleek ongeschikt; zowel bij gebruik van methylalcohol als van aethylalcohol was de opbrengst aan zuivere ester gering. Naar ons later bleek, ontleedt de diketocarbonzure ester XVIIIa onder invloed van natriumalcoholaat; aan het einde van deze paragraaf zal ik op deze kwestie dieper ingaan.

Aangezien het a priori niet geheel uitgesloten mocht worden geacht, dat tijdens deze koppeling onder invloed van sporen loog ringsluiting van de aanvankelijk gevormde ester had plaatsgevonden, en het reactie-product dus in plaats van de open keten-structuur XVIIIa het karakter van een cyclopentanonolcarbonzure ester zou bezitten — zulks in

analo-gie met de door Weidlich en Daniels veronderstelde vorming van een cyclopentanonol in een latere phase der synthese, zoals reeds werd aangeduid — heb ik de verkregen ester nader gekarakteriseerd.

Behandeling met hydroxylamine leverde een di-oxime, smpt 185° (ontl.), waarmede de aanwezigheid van twee keto-groepen, en dus van een open keten-structuur, was bewezen,

De ester in kwestie kon echter niet in een di-semicarbazon worden omgezet. Bij behandeling met semicarbazide ontstond een verbinding met smpt 259—260° (ontl.); uit de analyseresultaten viel op te maken, dat deze stof onder afsplitsing van twee mol. water uit één mol. ester en één mol. semicarbazide was ontstaan. Indien de primair gevormde ester XVIIIa een ringsluiting zou hebben ondergaan en dus het karakter van een cyclopentanonolcarbonzure ester zou bezitten, ware niet in te zien op welke wijze één mol. semicarbazide onder afsplitsing van twee mol. water met de ester zou hebben kunnen reageren. Kent men de ester echter de open keten-structuur toe, dan is een reactie op de genoemde wijze begrijpelijk; het verkregen product kan hetzij een pyrrool-derivaat, hetzij een dihydropyridazine-derivaat zijn,

CH2-CH-COOC2H5 H G — C - C O O C j H .

pyrrool-derivaat dihydropyrizadine-derivaat

Analoge ervaringen hebben Borsche c.s.i') en Blaise^-) opgedaan. Borsche c.s. lieten semicarbazide inwerken op phenacylacetylazijnzure aethylester (aethylester van l-phenylpcntaandion-l,4-carbonzuur-3), welke van de door ons gebruikte ester XVIIIa uitsluitend in de aard der aryl-groep verschilt. Op grond van de elementairanalyse van het verkregen semicarbazide-derivaat, brachten deze onderzoekers reeds de hierboven aangegeven structuren naar voren; zij onderzochten de ver-binding in kwestie evenwel niet verder.

Blaise vond, dat het di-semicarbazon van een 7-diketon bij inwerking van 100%-ig mierenzuur onder afsplitsing van één mol. semicarbazide overging in een pyrrool-derivaat. De structuur van de aldus gevormde verbinding kon door hem ondubbelzinnig werden vastgesteld. Diacetyl-barnsteenzure diaethylester, een j^-diketocarbonzure ester, leverde met hydroxylamine onder gematigde omstandigheden een N-hydroxypyrrool-derivaat en met hydrazine een mengsel van pyrrool- en dihydropyri-dazine-derivaten.

van het reactieproduct van de ester XVIIIa met semicarbazide op te helderen; de open keten-structuur van de ester was door de genoemde reactie met semicarbazide bevestigd en kon bovendien nog op een derde, thans te bespreken wijze worden vastgesteld.

Bij inwerking van 2%-ige waterige natronloog op de ester op de door Weidlich en Daniels aangegeven wijze kon ik inderdaad het mengsel van de beide door hen beschreven verbindingen isoleren; de door hen zonder enige argumentatie als het ,,cyclopentanonol" beschouwde stof, smpt 89—89,5°, leverde bij inwerking van hydroxylamine een di-oxime, smpt 152—153°, waaruit dus volgt, dat wij hier zonder enige twijfel met het diketon XlXa te doen hebben. Hieruit mag wel met stelligheid worden afgeleid, dat ook in het uitgangsmateriaal, dus in de ester in kwestie, twee keto-groepen aanwezig zijn.

Met semicarbazide en met phenylhydrazine leverde het diketon vlot in de koude een semicarbazon, smpt 189—190°, en een mono-phenylhydrazon, smpt 125—126°; deze verbindingen zijn zeer slecht oplosbaar in verdunde aethylalcohol en onttrokken zich dientengevolge aan een verdere inwerking van het reagens, zodat de vorming van di-derivaten in deze gevallen practisch uitbleef. Door semicarbazide toe toe voegen aan een alcoholische oplossing van het mono-semicarbazon en dit mengsel enige uren te koken, kon evenwel het di-semicarbazon, smpt 195—196°, worden verkregen.

De door Weidlich en Daniels geuite, doch niet door experimentele gegevens gestaafde bewering, dat zij het veronderstelde ,,cyclopentano-nol" door waterafsplitsing in het cyclopentenon-derivaat XXa konden overvoeren, betreft vermoedelijk een reactie onder invloed van alkali en niet een echte dehydratatie; bij mijn pogingen om met behulp van gebruikelijke dehydratatiemiddelen zoals jodium, zinkchloride, gecon-centreerd zwavelzuur of oxaalzuur een dehydratatie te bewerkstelligen, bleek namelijk, dat de verbinding in kwestie hetzij onveranderd bleef, hetzij overging in een furan-derivaat, zoals in hoofdstuk VI uitvoerig beschreven zal worden. Daarentegen kon met behulp van waterige, nog beter van alcoholische loog het diketon tot een cyclopentenon-derivaat worden gecycliseerd.

Het rendement van de cyclisering in alkalisch milieu wordt goeddeels bepaald door de mate van verharsing; deze laatste treedt steeds op, indien men de diketocarbonzure ester met alkali behandelt. Naarmate de reactietemperatuur hoger is, neemt de vorming van donkergekleurde bijproducten toe; dit is ook bij verlenging van de reactieduur en bij verhoging van de loogconcentratie het geval. Teneinde een zo groot mogelijke opbrengst aan cyclopentenon-derivaat te bewerkstelligen, bleek het noodzakelijk de ester eerst door verwarmen met 2%-ige waterige natronloog in het diketon om te zetten en vervolgens dit door koken met 5—10%-ige alcoholische natronloog te cycliseren. De op-brengst aan cyclopentenon-derivaat, smpt 128—129°, kon aldus tot omtrent 70% van de theoretische opgevoerd worden. Het semicarbazon van deze verbinding smolt bij 252°.

Door Borsche c.s.i'5)i7) gn Weidlich c.s.i^)'*') wordt zonder enigerlei argumentatie aangenomen, dat bij de ringsluiting van het diketon XIX

uiteindelijk een cyclopenteen-2-on-l-derivaat XX ontstaat; met andere woorden, dat de dubbele binding komt te liggen tussen de koolstof-atomen op de 2- en de 3-plaats van de cyclopentaanring.

. Het bij de ringsluiting ongetwijfeld intermediair optredende, doch labiele cyclopentanonol-derivaat kan in principe op tweeërlei wijze water afsplitsen, namelijk onder vorming van een cyclopenteen-2-on-l-derivaat of een cyclopenteen-3-on-l-cyclopenteen-2-on-l-derivaat.

R C H - C O .C'5"^CH2 / CH2 ^ cyclopenta-nonol - H , 0 R C CO , II I of

/-CH?^

Op grond van het ervaringsfeit, dat bij een reactie als de onderhavige een tertiair waterstofatoom reactiever is dan een secundair waterstof-atoom, lijkt hier de vorming van een cyclopenteen-2-on-l-derivaat het meest waarschijnlijk. Een ander argument voor deze opvatting is het feit, dat in het algemeen het hier beschouwde type van /?,;'-onverzadigde ketonen onder invloed van alkali vlot isomeriseert onder vorming van de overeenkomstige a,/?-onverzadigde ketonen; eventueel gevormd penteen-3-on-l-derivaat zou dus toch overgaan in het stabielere cyclo-penteen-2-on-l -derivaat.

Teneinde de constitutie van de verbindingen in kwestie op te helderen, hebben wij van enkele hunner het ultravioletspectrum bepaald.

In de volgende grafiek zijn de U.V.-spectra afgebeeld van 3-(naph-thyl-2')cyclopenteen-2-on-l XXa en van 3-(naphthyl-2')-2-aethylcyclo-penteen-2-on-l XXc, alsmede die \-an ^'i'-naphthylideenaceton en 3'-keto-3,4-dihydro-l ,2-cyclopentenophcnanthreen; de spectra van de laatst-genoemde twee verbindingen zijn ontleend aan een publicatie van

W i l d s C.S.33). H C — C O II I CH CH3 /3-naphthalideen-aceton H C — C O II I JC\^xCH2 CH2 (2) 3-(naphthyl-2') cyclo-penteen-2-on-l X X a 3-(naphthyl-2')-2-acthyl-cyclopenteen-2-on-l XXc (4) 3'-kcto-3,4-dihydro-1,2-cyclopentanophenanthrcen

200 210 220 250 2^0 350 260 270 280 390 3 0 0 310 520 SiO M O 350 A (rriAA) > . (1): /3-naphthalideenaceton (2): 3-(naphthyl-2')cyclopentecn-2-on-l . _ (3): 3-(naphthyl-2')-2-aethylcyclopenteen-2-on-l (4): 3'-keto-3,4-dihydro-l,2-cyclopentenophenanthreen

Uit de grote overeenkomst, welke tussen de spectra van de vier zojuist genoemde verbindingen bestaat, valt af te leiden dat de structuur van de door ons bereide verbindingen XXa (2) en XXc (3) analoog aan die van de door Wilds c.s. onderzochte stoffen (1) en (4) moet zijn, met andere woorden, dat de eerstgenoemde inderdaad a,/3-onver-zadigde ketonen zijn, zoals in de voor deze stoffen gebruikte structuur-formules tot uitdrukking is gebracht. Daarmee kwam dus de plaats van de dubbele binding van de vijfring van alle andere, door ons bereide cyclopentenonen vast te staan, aangezien deze op soortgelijke wijze als de verbindingen XXa en /CXc werden verkregen.

In het volgende willen wij de afgebeelde spectra aan een andere beschouwing onderwerpen, teneinde aan te tonen dat inderdaad een analogie tussen de spectra van de vier verbindingen in kwestie bestaat. In dit verband is het eerder genoemde onderzoek van Wilds c.s. van belang. Deze onderzoekers vonden, dat de U.V.-spectra van /5-naph-thylideenaceton en een achttal andere a,^-onverzadigde ketonen met de groepering

allen een drietal maxima bezitten, namelijk: a) een maximum in de buurt van 220 m;<;

b) een dubbelmaximum in het gclflengtegebied van 265—280 mii, waarbij het hoofdmaximum zich bevindt tussen 275 en 250 m;,'; c) een maximum in het gebied van 310—315 m/i.

W i l d s c.s. beschouwen het dubbele maximum — dat ook in het spectrum van benzylideenaceton (286 m_//) v/ordt waargenomen — als karakteristiek voor de groepering

~ R ,C = C - C = 0

De beide toppen zijn het duidelijkst waarneembaar in het spectrum van 3'-keto-3,4-dihydro-l ,2-cyclopcntenonphenanthreen (4), veel min-der in dat van /?-naphthylideenaceton ( 1 ) .

De genoemde onderzoekers achten het mogelijk, dat het maximum in het gebied van 310—320 m» veroorzaakt wordt door het geconjugeerde systeem

R

^c=c-c=o

daar dit maximum ook aanwezig is in het spectrum van cinnamylideen-aceton (319

m«)-Het aantal en de aard van substituenten aan de C = C binding (in het ahphatische of alicyclische deel) zijn van invloed op de hgging van de verschillende maxima. Over het algemeen zijn de tengevolge van deze substitutie optredende verschuivingen der toppen echter gering.

In de volgende tabel zijn de maxima en minima van de spectra der stoffen (1), (2), (3) en (4) vermeld. Daaruit blijkt, dat deze verbin-dingen zeer analoge spectra bezitten en dat die van de door ons bereide verbindingen beantwoorden aan de door Wilds c.s. geformuleerde regels, die wij onder a ) , b) en c) hebben samengevat. Hierbij dient evenwel te worden opgemerkt, dat het maximum van (2) in het gebied van 265—280 m/l niet dubbel is, zoals bij (3) en (4) wel het geval is; aangezien in het spectrum van /j-naphthylideenaceton (1) in dit golf-lengtegebied ook nauwelijks gesproken kan worden van een tweetal, duidelijk te onderscheiden toppen, wordt dit dubbelmaximum blijkbaar eerst duidelijk waarneembaar bij substitutie van het, ten opzichte van de ketogroep a-standige koolstofatoom.

Maximum 1° 2° 3° 4° 5° Minimum 1° 2° 30 40 Log fin en ^. (m/() log .'m log fm !. log fm X log fm A log fm (1) 4,36 214 4,15 237 4,42 265 4,48 273 4,43 310 (2) 4,70 215 4,36 244 4,63 264 4,63 270 4,36 301-304 (3) 4,46 212 4,25 244 4,47 264 4,50 273 4,38 310-313 (1) 4,58 219 3,82 241 4,58 270 4,67 280 4,15 324 log fm A log fm ;. log fm log fm l 4,04 226 4,13 242-247 4,07 284 4,32 234-242 4,34 246 4,25 284 4,19 226-228 4,18 248 4,43 267-268 4,05 282-284 3,79 237 3,76 246 4,45 274 3,62 292

De voor de stoffen 1 en 4 gemeten waarden zijn ontleend aan het reeds genoemde artikel van Wilds en medewerkers'''').

Voorts zien wij in het U.V. spectrum van de vier stoffen in kwestie nog een maximum in het gebied van 235—245 m«, welk maximum overigens niet zeer duidelijk is en door Wilds e s , niet wordt be-sproken.

De veranderingen in het spectrum van (1) door substitutie van het /?-standige koolstofatoom — (2) — of door substitutie van het a- én het y?-standige waterstofatoom — (3) — zijn niet zeer groot. Zeer frappant is evenwel de invloed van een ,.sluiting" van ring C op het spectrum van (3): blijkbaar is de overgang van een vrij draaibaar systeem op een structuur met een zeer beperkte bewegelijkheid ver-antwoordelijk voor het optreden van de grote verschillen tussen de spectra van (3) en (4),

Een aanzienlijk deel van de ester XVIIIa, gemiddeld omtrent 20%, onderging tijdens de behandeling met waterige loog een zuursplitsing, waarbij azijnzuur en 2-(naphthoyl-2')propionzuur XXI, smpt 175—176°, gevormd werden. De laatstgenoemde verbinding kon geïsoleerd worden, door de waterige cycliseringsloog, nadat het diketon XlXa en het cyclopentenon-derivaat XXa door extractie met aether of chloroform waren verwijderd, aan te zuren met verdund mineraalzuur en het ge-vormde neerslag af te filtreren,

De ester XVIIIa kon uitsluitend met behulp van waterige loog verzeept en gedecarboxyleerd worden. Bij pogingen om deze reacties met alcoholische loog te bewerkstelligen, trad een geheel ander type ringsluiting op dan het gewenste. Een aanwijzing omtrent de aard van deze reactie leverden mij de onderzoekingen van Paalis):-') en van Borsche c.s.i''). Deze onderzoekers behandelden phenacylazijnzure aethylester met kokende waterig-alcoholische loog respectievelijk met een oplossing van natriumalcoholaat in absolute alcohol. Zij verkregen aldus een verbinding, waaraan zij op grond van de analyseresultaten de structuur XXII toekenden. Volgens hen zou de gebruikte diketocarbon-zure ester dus een molecuul aethylalcohol intramoleculair hebben af-gesplitst.

OH CHy-CH-COCH3 HC—CH-COCH3 H C — C = C - C H 3

phenacylacetyl- XXII (keto-vorm) XXII (enol-vorm) azijnzure aethylester

Volgens Borsche c.s. loste het lacton XXII vlot op in verdunde loog en in een verdunde oplossing van alkalicarbonaat en zij kenden daarom aan deze verbinding een enol-structuur toe. Naar hun mening zou zowel de carbonyl-groep in de lactonring als die in die aliphatische zijketen voor enolisatie in aanmerking komen. Teneinde meer inzicht in de constitutie dezer verbinding te verkrijgen, werd het lacton door de genoemde onder-zoekers gebenzoyleerd. Het bleek hun, dat het benzoaat bij inwerking van phenylhydrazine onder afsplitsing van benzoëzuur een

hydrazon vormde, hetwelk identiek bleek te zijn met het door directe inwerking van phenylhydrazine op het lacton XXII verkregen phenyl-hydrazon. Op grond van deze gegevens werd aangenomen, dat de keto-groep in de zijketen geënoliseerd was; met andere woorden, dat het lacton de structuur XXII (enol-vorm) zou bezitten. Borsche c.s. bepaalden het moleculairgewicht van het verkregen lacton evenwel niet. A priori mag niet worden uitgesloten, dat phenacylacetylazijn-zure ester onder invloed van natriumalcoholaat intermoleculair aethyl-alcohol afsplitst; indien bijvoorbeeld twee mol. van de ester op deze wijze met elkander zouden reageren, zou een verbinding van de onder-staande structuur XXIVa ontstaan kunnen zijn,

.OC2H5 HO., „O.

R2-co^co ^-R2 _ ^^_^^^có Y R 2

COCH2 C2H5O c o ^CH2CO COCH2^CÓ '~CH2CO.

Rf Rl Rl'' R

X X I V a : R, = / 3 - ( C I O H T ) - , R 2 = C H 3 - .

XXIVb: Ri = /?-(CioH7)-, R2 = C2H5-.

Tot deze gedachtengang werden wij gebracht door de ervaringen van Weidlich en Daniels^s); deze onderzoekers isoleerden namelijk bij de bereiding van de in § 2 te beschrijven j'-diketocarbonzure ester XVIIIb een geringe hoeveelheid van een bijproduct, waaraan met name op grond van het moleculair gev/icht de bovenstaande structuur XXIVb werd toegekend. Deze stof zou tengevolge van intcrmoleculaire afsplitsing van aethylalcohol zijn ontstaan uit twee mol. ester, in analogie met de vorming van dehydraceetzuur uit twee mol. acetylazijnester.

Bij inwerking van alcoholische natronloog op de ester XVIIIa werd door ons een lichtgeel gekleurde verbinding verkregen, die bij verhitting op omtrent 200° snel verkleurde zonder daarbij te smelten. Bij omkris-tallisatie uit ijsazijn ging de verbinding in kwestie over in een lichtpaars gekleurde stof van smpt 163—164°. Deze laatste stof kon eveneens verkregen worden door het product van de behandeling met alcoholische loog op te lossen in hete aethylalcohol, deze oplossing met verdund zoutzuur zwak zuur te maken en het mengsel vervolgens af te laten koelen; daarbij kristalliseerde dan een lichtpaars gekleurde verbinding uit, die bij 161—162° smolt en geen smeltpuntsdepressie vertoonde met het door omkristallisatie uit ijsazijn verkregen preparaat. De verbinding was goed oplosbaar in verdunde alkalicarbonaat-oplossing. Gezien de analogie met de door Paal en Borsche c.s. beschreven experimenten èn de resultaten van een elementairanalyse respectievelijk een bepaling van het moleculairgewicht dezer stof, kenden wij haar de onderstaande structuur XXIII toe,

HC—CH-COCH3

Hiermede was voldoende aannemelijk gemaakt, dat de y-diketo-carbonzure ester XVIIIa onder invloed van alcoholische loog een intra-moleculaire ringsluiting ondergaat en dat voor de bereiding van de ons interesserende cyclopentenon-derivaten uitgaande van esters van type XVIII alcoholische loog niet het geschikte cycliseringsmiddel is,

E x p e r i m e n t e e l g e d e e l t e . * )

Aethylester van l-(naphthyl-2')pentaandion-l,4-carbonzuur-3 XVIIIa. In een driehalskolf van 3 I, voorzien van een goede mechanische roerder, terugvloeikoeler en thermometer, werd een mengsel van 54,6 g vers gedestilleerde acetylazijnester en 1800 ml droge aether gebracht. Hieraan werd in kleine porties 9,66 g fijn natriumdraad in de loop van

10 minuten toegevoegd. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur had het merendeel van het natriummetaal gereageerd, waardoor een dikke, doch goed te roeren kristalbrij was ontstaan. Vervolgens werd het mengsel nog gedurende 23/2 "ur in een waterbad van 40—45° verwarmd. Nadat het waterbad was verwijderd, werd in één keer 100,0 g (naphthyl-2')-broommethylketon toegevoegd. De massa werd geleidelijk minder dik en natriumbromide begon zich af te zetten; tengevolge van de optredende reactiewarmte bleef het mengsel enige tijd koken zonder dat uitwendig ver'warmd behoefde te worden. Toen het koken ophield, werd het waterbad wederom rond de kolf gebracht; onder voortdurend goed roeren werd nog gedurende 3 uren verwarmd, waarbij tijdens het laatste uur omtrent 1000 ml aether werd afgedestilleerd. Na afkoelen werd water toegevoegd en de aetherische laag afgescheiden; de aetherische oplossing werd met water gewassen, op natriumsulfaat. gedroogd en geconcentreerd. Bij afkoelen kristalliseerde de ruwe ester voor een deel uit. Door telkens de moederloog verder in te dam.pen en deze vervolgens gedurende 24 uren in de ijskast te plaatsen, werden in totaal vier fracties met een gezamenlijk gewicht van 109 g, elk met een smpt van omtrent 60°, verkregen. Door eenmaal omkristalliseren uit 96'^r-igc aethylalcohol onder gebruik van norit kon 93.5 g {11%) zuivere ester XVIIIa, smpt 65—66°, geïsoleerd worden. De eindloog leverde na afdestilleren van het oplosmiddel 16,2 gram ener donkerbruine olie. welke niet tot kristallisatie kon worden gebracht, terwijl zich ook bij afkoelen van de aetherische of alcoholische oplossing geen ester meer afscheidde.

Ester XVIIIa:

CisHifjO^ (298,32). Berekend: C 72,47%, H 6,08%. Gevonden: C 72,3 %, H 6,1 %.

*) De in de verschillende experimentele gedeelten vermelde smeltpuntcn zijn gecorri-geerd. Meestal waren de geïsoleerde verbindingen kleurloos; indien dit niet het geval was, is de kleur van de verbinding vermeld. De elementairanalysen werden door de Heer M. van Leeuwen (Laboratorium voor Organische Chemie der Technische

Di-oxime, smpt 185° (ontl.):

C1SH00O4N., (328,36). Berekend: N 8,54%. Gevonden: N 8,6 % .

Pyrrool- of dihydropyridazine-derivaat!

0,300 g ester XVIIIa werd met 0.300 g semicarbazide-hydrochloride en 0,450 g natriumacetaat opgelost in 7 ml 96%-ige aethylalcohol, waarna tot omtrent 75° werd opgewarmd. Na enkele uren staan was 0,335 g stof, smpt omtrent 255° ( o n t l ) , afgescheiden. Dit product werd uit 35 ml aethylalcohol omgekristalliseerd en smolt daarna bij 259—260°

(ontl.).

1 mol. ester en 1 mol. semicarbazide minus 1 mol. water:

Cic,Hoi04N;; (355,38). Berekend: C 64,21%, H 5,96%. N 11,83%. 1 mol. ester en 1 mol. semicarbazide minus 2 mol. water:

CioHigOoN.. (337,37). Berekend: C 67.6-Kf, H 5,68%, N 12,46%. Gevonden: C 67,4 %, H 5,6 %, N 12,5 % . l-(naphthyl-2')pentaandion-l,4 XlXa en 3-(naphthyl-2')cyclopenteen-2-on-l XXa.

10,0 g ester XVIIIa werd gedurende 4 uren met 400 ml 2%-ige waterige natronloog bij 40—50° geroerd. Allengs werd de kleur don-kerder en toen tenslotte het mengsel gedurende 5 minuten gekookt werd, scheidde zich een hoeveelheid donkerbruine olie af. Na afkoelen en decanteren werd deze olie opgenomen in aether en de aetherische op-lossing met water gewassen. De gedecanteerde waterige vloeistof, werd met een weinig aether uitgetrokken; dit extract werd met water ge-wassen en bij de reeds eerder verkregen aetherische oplossing gevoegd. De oplossing werd gedroogd met natriumsulfaat, met norit gekookt en gefiltreerd, waarna de aether afgedestilleerd werd. Aldus werd omtrent 6 g ruw product verkregen, hetwelk bruin van kleur was. Door om-kristalliseren uit een mengsel van gelijke volumina aether en petroleum-aether (kpt 60—80°) werd 5,43 g van een lichtgeel gekleurd mengsel van diketon en cyclopentenon-derivaat verkregen. Dit werd behandeld met hete petroleumaether van kpt 60—80°. waarbij in hoofdzaak het diketon oploste. Door zorgvuldig omkristalliseren van het na afdestil-leren van de petroleumaether verkregen residu uit aethylalcohol kon de zuivere stof XlXa, smpt 89—89,5°, worden verkjegen. Het residu van de extractie met petroleumaether bestond in hoofdzaak uit cyclopentenon-derivaat XXa, hetwelk gezuiverd werd door tweemaal omkristalliseren uit aethylalcohol en daarna een smpt van 128—129° had. Door het op analoge wijze opwerken der diverse moederlogen kon in totaal 3.20 g (42%) diketon en 1,91 g (27%) cyclopentenon-derivaat worden ge-isoleerd.

Diketon XlXa:

C,,-,H,40., (226,26), Berekend: C 79,62%, H 6.24%. Gevonden: C 79,6 %, H 6,2 %.

Di-oxime van XlXa:

0,200 g diketon werd met 0,500 g hydroxylamine-hydrochloride opge-lost in een mengsel van 4 ml 1 N natronloog en 5 ml aethylalcohol. De oplossing werd gedurende 1 uur gekookt en na afkoelen in de ijskast geplaatst. Na een dag staan had zich 0,180 g di-oxime van smpt 150— 151° afgescheiden, hetwelk uit aethylalcohol werd omgekristalliseerd en toen bij 152—153° smolt.

CisHiüO-^N., (256,29). Berekend: N 10,93%. Gevonden: N 10,9 % .

Mono-semicarbazon van XlXa:

0,300 g diketon werd met 0,300 g semicarbazide-hydrochloride en 0,450 g natriumacetaat opgelost in een mengsel van 14 ml aethylalcohol en 2 ml water. De oplossing werd even opgewarmd tot omtrent 75° en na afkoelen in de ijskast geplaatst. Na een dag staan had zich 0.355 g mono-semicarbazon van smpt 188—189° (ontl.) gevormd. Na omkris-talliseren uit 40 ml aethylalcohol bedroeg het smpt 189—190° ( o n t l ) . C i o H n O o N a (283,32). Berekend: N 14,83%.

Gevonden: N 14,8 % .

Di-semicarbazon van XlXa:

0,150 g mono-semicarbazon werd met 0,300 g semicarba:nde hydro-chloride en 0,300 g natriumacetaat opgelost in 35 ml aethylalcohol. Deze oplossing werd gedurende 2 j ^ uur gekookt en allengs ingedampt tot een uiteindelijk volume van 5 ml. Bij afkoelen kristalliseerde het di-semi-carbazon uit. De zuivere stof werd verkregen door omkristalliseren uit aethylalcohol en smolt bij 195—196°.

Ci^HooOoN,; (340,38). Berekend: N 24,69%. Gevonden: N 24,6 %'.

Mono-phenylhydrazon van XlXa:

0,200 g diketon werd met 0,400 g phenylhydrazine opgelost in 10 ml aethylalcohol. Na toevoeging van een druppel ijsazijn werd het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geschud. Er was toen 0,135 g stof met smpt 125—128° (ontl.) neergeslagen. Na omkristalliseren uit aethylalcohol smolt het derivaat bij 125—126° ( o n t l ) .

CoiHooON.. (316.39). Berekend: N 8,85%. Gevonden: N 9,0 % .

Cyclopentenon-derivaat X X a :

C13H10O (208,25). Berekend: C 86,51%, H 5,81%. Gevonden: C 86,5 %, H 5,8 % . Semicarbazon van XXa:

0,300 g stof werd met 0,300 g semicarbazide-hydrochloride en 0,450 g natriumacetaat opgelost in 18 ml aethylalcohol. De oplossing werd even opgewarmd tot omtrent 75°. Na enige tijd staan had zich 0,295 g product van smpt 242—245° (ontl.) afgescheiden. Na enkele malen omkristalli-seren uit aethylalcohol smolt de verbinding bij 252° ( o n t l ) ,

C1GH15ON3 (265,30). Berekend: N 15,84%. Gevonden: N 15,8 %.

Uit de met aether geextraheerde* cycliseringsloog werd door aanzurcn 1,54 g ruw 2-(naphthoyl-2')propionzuur XXI, smpt omtrent 170°, ge-wonnen. Hieruit bleek, dat omtrent 20% van het uitgangsmateriaal een zuursplitsing had ondergaan. Na omkristalliseren uit aethylalcohol smolt het zuivere zuur bij 175—176°.

C14H10O3 (228,24). Berekend: C 73,67%, H 5,30%. Gevonden; C 73,6 %, H 5,3 % .

Bij een andere proef werd de cyclisering in twee trappen uitgevoerd en wel door eerst de ester XVIIIa te verzepen en te decarboxyleren met behulp van 2%-ige waterige natronloog, en vervolgens het verkregen mengsel van diketon en cyclopentenon-derivaat met behulp van alcoho-lische loog geheel in de laatstgenoemde' verbinding om te zetten.

5,00 g ester XVIIIa werd gedurende IY2 uur bij 40—50° geroerd met 200 ml 2%-ige waterige natronloog, nadat aanvankelijk het mengsel op omtrent 60° was gebracht om de ester te doen smelten en zodoende een emulsie te verkrijgen. Na afkoelen werd het reactiemengscl met aether uitgeschud. De aetherische oplossing van diketon en cyclopentenon-deri-vaat werd met water gewassen en drooggedampt. Het residu werd opge-nomen in 100 ml 5%-ige waterig-alcoholische loog (5 g natriumhydro-xyde, 50 ml v,fater en 50 ml aethylalcohol) en gedurende 1 V2 uur ge-kookt. Na neutralisatie met verdund zoutzuur werd de oplossing in-gedampt tot het merendeel van de alcohol was verwijderd. Bij afkoelen kristalliseerde 2.58 g (74%) cyclopentenon-derivaat van smpt 120— 125° uit. Uit de moederloog kon nog enig minder zuiver materiaal worden verkregen, hetwelk na omkristalliseren uit aethylalcohol even-eens bij omtrent 125° smolt. Deze laatste fractie werd samen met de hoofdfractie nogmaals uit aethylalcohol omgekristalliseerd, ditmaal onder gebruik van norit; de opbrengst aan zuiver product bedroeg 2,43 g ( 6 9 % ) , smpt 127—128°,

In dit geval trad in iets mindere mate, namelijk voor omtrent 15%, zuursplitsing op.

Ringsluiting van XVIIIa met behulp van alcoholische loog,

6.50 g ester XVIIIa werd, opgelost in een mengsel van 5,2 g natrium-hydroxyde en 160 ml 96%-ige aethylalcohol. Het mengsel werd ge-durende 4 uren op 40—50° verhit en na afkoelen gefiltreerd. Hierbij resulteerde 5,55 g van een lichtgeel gekleurde stof, die bij verhitting op omtrent 200° snel ontleedde zonder te smelten. Door omkristallisatie uit ijsazijn of uit aethylalcohol (waarbij in het laatste geval de oplossing zwakzuur werd gemaakt met behulp van verdund zoutzuur) werd een lichtpaars gekleurde stof van smpt 163—164° verkregen, waaraan de structuur XXIIl werd toegekend, zoals in het voorgaande is aangegeven. Ci,iH,o03 (252,26). Berekend: C 76,189^, H 4,80%.

Gevonden: C 75,9 %>, H 4,7 %. Moleculairgewichtsbepaling(Rast)

Berekend: M = 252.3. Gevonden: M = 233.4.

3- (napIithyl-2')cyclopentanon-l Vla.

1,04 g cyclopentenon-derivaat XXa werd in 30 ml absolute aethyl-alcohol opgelost en na toevoeging van 1 g palladium/bariumsulfaat-katalysator gehydrogeneerd bij 50°. Na 1 uur was de theoretische hoeveelheid waterstof opgenomen, waarna het waterstofgebruik tot stilstand kwam. Na filtreren werd de alcoholische oplossing onder ver-minderde druk drooggedampt. Het residu kon niet tot kristallisatie gebracht worden en werd daarom opgelost in 20 ml aethylalcohol en met semicarbazide, onder toevoeging van natriumacetaat, behandeld, Op deze wijze werd 1,265 g (95/f ) semicarbazon van smpt 207—208°

(ontl.) verkregen. Door eenmaal omkristalliseren uit aethylalcohol werd 1,21 g van smpt 209—209,5° (ontl.) geïsoleerd.

Semicarbazon van V l a :

C H ; H , - O N . . (267,32). Berekend: N 15,72%. Gevonden: N 15,6 %.

1,035 g semicarbazon werd bij kamertemperatuur ontleed door de stof op te lossen in geconcentreerd zoutzuur en deze oplossing gedurende 1 uur te schudden. Na afloop van de reactie werd de oplossing met veel water verdund, waardoor het cyclopentanon-derivaat zich als een olie afscheidde. Deze olie werd in aether opgenomen, de aether werd afgedestilleerd en het residu in een ijs-zout mengsel afgekoeld. Hierdoor kristalliseerde 0,745 g (92% berekend op semicarbazon) V l a van smpt 70—71° uit.

Cyclopentanon-derivaat Vla:

C j 5 H , 4 0 (210,26). Berekend: C 85,68%, H 6,71%. Gevonden: C 85,7 %, H 6,8 %.

De bij de hydrogenering gebruikte palladium/bariumsulfaat-katalysa,-tor werd bereid volgens het voorschrift van Schmidt-^), Daartoe werd 12,5 g bariumchloride.2 aq onder verwarmen opgelost in 150 ml ge-destilleerd water. Aan de hete oplossing werd 20 ml 15%-ig zwavelzuur toegevoegd. Het neerslag van bariumsulfaat werd afgefiltrcerd, goed met water gewassen en vervolgens nog enkele malen in water opgeroerd en gefiltreerd. Aan een suspensie van dit neerslag in 250 ml water werd, onder goed roeren, in de hitte eerst een oplossing van 1,0 g palladium-chloride in 50 ml 0,04 N zoutzuur en vervolgens 2 ml 40%-ige form-aldehydc-oplossing toegevoegd. Bij zwak alkalisch maken van het mengsel met behulp van 2 N natronloog ontstond een zwart neerslag, hetwelk zich vlot op de bodem afscheidde, nadat het mengsel was gekookt. Het neerslag werd afgefiltrcerd, met heet water gewassen en in vacuum boven vast kaliumhydroxyde gedroogd. Na enkele dagen was de katalysator, waarvan omtrent 12 g werd verkregen, droog en voor gebruik gereed. Bij bewaren in vacuum blijft volgens onze ervaring de activiteit tenminste een half jaar behouden.

§ 2. Verbindingen van het type 3-(naphthyI-2')-2-aIkylcyclopentanon-l.

Volgens de in § 1 besproken methode werd een drietal verbindingen bereid, welke van het als modelstof gebezigde 3-(naphthyl-2')cyclo-pentanon-1 V l a afgeleid gedacht kunnen worden door op de 2-plaats van de cyclopentaan-ring een alkylgroep in te voeren. Het betreft hier het 2-methyl-, 2-aethyl- en 2-isopropyl-derivaat. Uitgegaan werd dus van (naphthyl-2')-broommethylketon en de betreffende /5-keto-ester.

Z o leverde propionylazijnzure aethylester de diketocarbonzure ester XVIIIb van smpt 72—73°; na omkristalliseren uit aether smolt de stof bij 93—94°. Dit grote verschil in smeltpunt kon niet verklaard worden door een verschil in zuiverheid, zoals uit analyseresultaten viel op te maken; vermoedelijk gaat het hier om een geval van dimorfie, Weidlich c,s,i^) beschreven de bereiding van deze ester en vonden als smpt 70—71°.

Tijdens het opwerken van de diketocarbonzure ester werd een in aether onoplosbaar bijproduct XXIVb van smpt 215,5—216,5° geïso-leerd. Deze stof is uit de genoemde ester ontstaan door afsplitsing van 2 mol. aethylalcohol uit 2 mol. ester. Weidlich c.s.i^) geven als smpt voor deze stof 209—214° aan.

Cyclisering van de ester door middel van verdunde waterige loog gaf vlot een cyclopentenon-derivaat XXb, smpt 128,5—129,5°; hiernaast werd geen diketon aangetroffen, hetgeen dus in tegenstelling is tot het in § 1 van dit hoofdstuk beschrevene. Uit het rendement (86%) blijkt, dat de ringsluiting hier uitstekend verliep. De verkregen verbinding leverde een semicarbazon. smpt 256—257°, en een oxime, smpt 186— 187°.

Bij het merendeel van de tijdens dit onderzoek verrichte cycliserings-proeven kon het cyclopentenon-derivaat geïsoleerd worden door de cycliseringsloog met chloroform of met aether uit te trekken en het extract in te dampen, In de geëxtraheerde loog bleef dan gewoonlijk nog slechts een zekere hoeveelheid van het door zuursplitsing gevormde gesubstitueerde propionzuur, bijvoorbeeld het in de vorige § besproken 2-(naphthoyl-2')propionzuur XXI, achter. Bij de ringsluiting van XVIIIb evenwel gaf de geëxtraheerde cycliseringsloog bij aanzurcn, gevolgd door kortstondig koken, een neerslag, hetwelk slechts gedeeltelijk in 2 N natriumcarbonaat-oplossing oploste; het residu bleek bij onderzoek het ruwe cyclopentenon-derivaat XXb te zijn. Aangezien deze ver-binding practisch onoplosbaar is in 2%-ige natronloog, is zij vermoedelijk ontstaan uit het gesubstitueerde cyclopentenoncarbonzuur XXXIb van onderstaande structuur, hetwelk eerst bij aanzuren en koken volledig decarboxyleerde,

CH3 CH3 CH3 CH^CO C—CO C—CO

'-'^2 V ^ II I II I

C p C H - C O O C 2 H s ^ ^ Cx -.CH-COOH Cx X H , CH2 f^r^< ^^2 f^r^<^ CH2

Daar de ringsluiting van de diketocarbonzure ester XVIIIb bij een lagere reactietemperatuur (50—70°) werd uitgevoerd dan gebruikelijk was — in de meeste gevallen werd het reactiemengsel enige tijd gekookt — is het wel begrijpelijk, dat wij alleen in dit geval met een onvolledige decarboxylering van het gesubstitueerde cyclopentenoncarbonzuur te maken kregen,

Katalytische hydrogenering van XXb met behulp van een palladium/ bariumsulfaat-katalysator leverde het overeenkomstige cyclopentanon-derivaat V I b van smpt 85—85,5°. Het semicarbazon hiervan smolt bij 219—220°.

Soortgelijke ervaringen werden opgedaan bij de bereiding van 3-(naphthyl-2')-2-aethylcyclopentanon-l VIc. Het uitgangsmateriaal de ester XVIIIc van smpt 83—84°, kon gemakkelijk en in goede opbrengst gecycliseerd worden tot het cyclopentenon-derivaat XXc, smpt 78—79°, zonder dat uit het reactiemengsel tevens diketon kon worden geïsoleerd; in ieder geval kon deze laatste stof slechts in geringe hoeveelheid ge-vormd zijn. Het semicarbazon van XXc smolt bij 227—228°, het oxime bij 142—142,5°,

Door katalytische hydrogenering werd XXc in het overeenkomstige cyclopentanon-derivaat VIc, kpt 220—221°,/13 mm, overgevoerd; deze stof kristalliseerde bij kamertemperatuur niet. Zij leverde een semi-carbazon van smpt 205—206°, alsmede een oxime van smpt 123—124°.

Koppeling van isovaleroylazijnzure aethylester met (naphthyl-2')-broommethylketon leverde de ester XVIIId. smpt 88—89°, die bij be-handeling met verdunde waterige natronloog een moeilijk tz scheiden mengsel van diketon XlXd, smpt 68—69°, en cyclopentenon-derivaat XXd, smpt 83—84°, gaf. Het di-semicarbazon van XlXd smolt bij 200—201°.

Bij een andere proef werd het mengsel van diketon en cyclopentenon-derivaat niet gescheiden, doch direct geheel omgezet in de laatst-genoemde verbinding door het te onderwerpen aan de inwerking van kokende alcoholische loog.

Het 3-(naphthyl-2')-2-isopropyIcyclopentanon-l VId, smpt 69—70°, werd door katalytische hydrogenering van XXd bereid. Deze stof gaf een semicarbazon van smpt 212—215°.

De rendementen van de verschillende trappen bij de bereiding van VIb, VIc en VId waren bevredigend. De opbrengst van de koppeling was 75—80%, van de ringsluiting 75—85%' en van de hydrogenering 80—85%. In dit drietal gevallen was het totale rendement 50—53%. In de zoeven beschreven gevallen trad tijdens de ringsluitingsreactic steeds voor omtrent 10% zuursplitsing van de ester XVIII op; deze onvermijdelijke bijreactie drukte uiteraard het rendement van de cycli-sering.

Bij de katalytische hydrogenering van de cyclopentenon-derivaten XXb, XXc en XXd werd steeds slechts één van de beide mogelijke cis-trans isomeren van het overeenkomstige cyclopentanon-derivaat gevonden. Dit is in overeenstemming met de ervaringen van Weidlich

c.s.is), die bijvoorbeeld bij de bereiding van VIb ook slechts één van de beide mogelijke vormen isoleerden. Wij hebben niet onderzocht welke vorm van respectievelijk VIb, VIc en V I d wij in handen ge-kregen hebben,

E x p e r i m e n t e e l g e d e e l t e .

Aethylester van l-(naphthyl-2')hexaandion-l,4-carbonzuur-3 XVIIIb. Uitgaande van 16,0 g propionylazijnzure aethylester, 2,56 g natrium-draad en 200 ml droge aether werd de mononatriumverbinding van de ^-keto-ester bereid. Hieraan werd 27,7 g (naphthyl-2')-broommethyl-keton in één keer toegevoegd. Na een half uur bij kamertemperatuur en 23^2 uur onder koken gereageerd te hebben, werd het reactiemengsel op de gebruikelijke wijze opgewerkt. Hierbij resulteerde 33,3 g (ber. 34,7 g) ruwe ester XVIIIb. Door omkristalliseren uit aether werd een fractie van smpt 72—73° verkregen, welke na een tweede maal om-kristalliseren uit hetzelfde oplosmiddel bij 93—94° smolt. De producten gaven practisch identieke analyseresultaten. De opbrengst aan zuivere ester van smpt 93—94° bedroeg 26,0 g ( 7 5 % ) .

C19H00O4 (312,35). Berekend: C 73,06%, H 6,45%.

Gevonden: C 72,5 %, H 6,3 % (smpt 72-73°), C 7 2 , 7 % , H 6 , 4 %. (smpt 93-94°), Bij het uitgieten van het reactieproduct in water, scheidde zich op de grens van de aether- en de waterlaag een vaste stof af, waarvan 1,40 g door filtratie kon worden geïsoleerd. Na omkristalliseren uit chloroform smolt de verbinding bij 215,5—216,5°. Zoals in § 1 van dit hoofdstuk werd uiteengezet, werd aan deze stof door Weidlich en Danielsis) de structuur XXIVb toegekend. De genoemde onderzoekers vonden als smpt 209—214°.

C34H08O,; (532,56). Berekend: C 76,67%, H 5,30%. Gevonden: C 76,7 %, H 5,3 %. 3-(naphthyl-2')-2-methylcyclopentcen-2-on-l XXb.

10,5 g ester XVIIIb werd gedurende 4 uren bij 50—70° geroerd met 400 ml 2%-ige waterige natronloog. De kleur van het reagerende mengsel veranderde via geel in muisgrijs. Na afkoelen werd enkele malen met aether uitgetrokken, het aetherische extract met water ge-wassen, op natriumsulfaat gedroogd en tot een klein volume ingedampt. Bij afkoelen kristalliseerde 4,77 g cyclopentenon-derivaat van smpt 127—129° uit. Na eenmaal omkristalliseren uit aethylalcohol bedroeg het smpt 128,5—129,5°.

Cyclopentenon-derivaat X X b :

C i , j H i 4 0 (222,27). Berekend: C 86,50%, H 6,35%. Gevonden: C 86,2 %, H 6,4 % .

Semicarbazon van X X b :

stof loste zeer slecht in aethylalcohol op. Een weinig van de verbinding werd uit dit oplosmiddel omgekristalliseerd en smolt daarna bij 256— 257°. Bij verhitting tot omtrent 100° verdwijnt de Hchtgele kleur van het preparaat; bij afkoelen keert deze weer terug.

C17H17ON0, (279.33). Berekend: N 15.04%. Gevonden: N 15,0 %.

Oxime van X X b :

0.200 g XXb leverde 0,180 g oxime van smpt 183—186°. Na om-kristalliseren uit aethylalcohol was het smpt 186—187°. Het oxime was lichtgeel gekleurd.

C16H15ON (237.29). Berekend; N 5,90%. Gevonden: N 5,8 % .

Bij aanzuren van de met aether uitgetrokken waterige cycliseringsloog werd een neerslag verkregen, hetwelk in 2 N soda-oplossing slechts gedeeltelijk oploste. Het residu, hetwelk na omkristalliseren uit aethyl-alcohol 1,67 g woog en bij 127,5—129,5° smolt, bleek het cyclopentenon-derivaat te zijn, waardoor het totale rendement aan deze stof op 8 6 % gebracht werd. Het in soda-oplossing oplosbare deel werd door aan-zuren geprecipiteerd, waardoor 0,51 g ( 9 % ) 2-(naphthoyl-2')propion-zuur XXI verkregen werd.

3-(naphthyl-2 )-2-methylcycIopentanon-l VIb.

1,40 g cyclopentenon-derivaat XXb werd, opgelost in 30 ml 96%-ige aethylalcohol, met behulp van 1,0 g palladium/bariumsulfaat-katalysator bij 47° gehydrogeneerd, In ruim 1 uur werd 141 ml (ber. 152 ml) water-stof opgenomen, waarna de hydrogenering tot stilstand kwam. De alcoholische oplossing werd gefiltreerd en tot een volume van 10 ml ingedampt; na een dag staan had zich 0,10 g ( 7 % ) onveranderd XXb afgezet. Blijkbaar was in dit geval de katalysator tegen het einde van de reactie vergiftigd. Uit de moederloog kon, door deze enige tijd bij omtrent 0° te laten staan en het daarbij gevormde neerslag af te filtreren.

1,20 g (83%) cyclopentanon-derivaat VIb, smpt 85—85,5°, verkregen worden.

Cyclopentanon-derivaat VIb:

C]|,H,,;0 (224,29). Berekend: C 85,67%, H 7,19%. Gevonden: C 85,6 %, H 7,1 %.

Semicarbazon van VIb:

0,200 g VIb leverde 0,230 g semicarbazon van smpt 213—216° ( o n t l ) . Na tweemaal omkristalliseren uit aethylalcohol smolt de verbinding bij 219—220° ( o n t l ) .

C | ; H , 9 0 N o (281,35). Berekend: N 14,94%. Gevonden: N 14,7 % .

Aethylester van 1-(naphthyl-2')heptaandion-l,4-carbonzuur-3 XVIIIc. Uitgaande van 15,8 g butyroylazijnzure aethylester, 2,30 g

natrium-draad en 200 ml droge aether werd de mononatriumverbinding van de /3-keto-ester bereid. Bij een reactietemperatuur van omtrent 40° vergde dit 2 uren. Na toevoeging van 24,9 g (naphthyl-2')-broommethylketon in 300 ml droge aether werd het reagerende mengsel gedurende 1^/2 uur bij 40° geroerd. Door filtreren van het reactiemengsel werd 10,3 g (ber. 10,3 g) natriumbromide verkregen. Het fikraat werd drooggedampt; het residu woog 31,9 g (ber, 32,6 g) en smolt bij 74—77°. De ruwe ester werd gezuiverd door omkristallisatie uit aether. De opbrengst was 26,1 g (807r) met smpt 83—84°.

C2oHo.,04 (326,38), Berekend: C 73,60%, H 6,79%. Gevonden: C 73,3 %, H 6,7 %. 3- ( naphthyl-2') -2-aethylcyclopenteen-2-on-1 XXc,

15,0 g ester XVIIIc werd gedurende 2J/^ uur bij een temperatuur van 50—70° en vervolgens nog 1 uur bij omtrent 100° met 750 ml 2%-ige natronloog geroerd. Bij afkoelen kristalliseerde een deel van het ruwe cyclopentenon-derivaat uit. Het filtraat werd enkele malen uitgeaetherd, het aetherische extract met water gewassen, gedroogd en ingedampt. Hierbij kristalliseerde een tweede hoeveelheid ruw XXc uit; in totaal werd 9,20 g ruw product verkregen. Door vacuumdestillatie werd 8,25 g

(76%) zuiver product van kpt 225—230°/10 mm en smpt 78—79° verkregen.

Cyclopentenon-derivaat XXc:

C I T H H J O (236,30), Berekend; C 86,40%, H 6,83%. Gevonden: C 86,2 %, H 6,7 %. Semicarbazon van XXct

0,215 g XXc leverde 0,261 g semicarbazon, smpt 220—222°. Door omkristalliseren uit aethylalcohol steeg het smpt tot 227—228°. De kleur-loze verbinding kleurde zich geel aan het daghcht.

CigHigONg (293,36). Berekend: N 14,33%. Gevonden; N 14,3 %.

Oxime van XXc:

0,130 g XXc leverde 0,120 g oxime van smpt 135—140°. Na om-kristalhseren uit aether bedroeg het smpt 142—142,5°,

C17H1-ON (252,31). Berekend: N 5,55%. Gevonden: N 5,6 % .

Het residu van de destillatie van XXc (1,42 g) werd in alcohol opgenomen en met norit behandeld, waarna de alcoholische oplossing gefiltreerd en ingedampt werd. Bij afkoelen kristalliseerde een geringe hoeveelheid van een stof met smpt 172—174° uit; de elementairanalyse wees op een verhoudingsformule C07H22O0, doch dit gegeven was onvoldoende om een aanwijzing omtrent de mogelijke constitutie van de verbinding in kwestie te zijn. De stof was onoplosbaar in 2 N natrium-carbonaat-oplossing en gaf een duidelijke smeltpuntsdepressie met het

2-(naphthoyl-2')propionzuur XXI van smpt 175—176°. De onbekende stof kon niet verder worden onderzocht, aangezien ons slechts enkele mg ervan resteerden.

COTHOOOO? (378,45), Berekend; C 85,68%, H 5,86%. Gevonden; C 85,7 %, H 5,9 % .

Uit de met aether geëxtraheerde cycliseringsloog werd door aanzuren met mineraalzuur, kortstondig koken en filtreren 0,96 g (9/'f) 2-(naph-thoyl-2')propionzuur XXI van smpt 172—174° verkregen.

3-(naphthyl-2')-2-aethylcyclopentanon-l VIc.

1,18 g XXc werd in 45 ml absolute aethylalcohol opgelost en met behulp van 0,100 g palladium/bariumsulfaat-katalysator bij 50° ge-hydrogeneerd, Nadat in omtrent 2 uren de theoretische hoeveelheid waterstof was opgenomen, stopte de hydrogenering. Het ruwe product was niet tot kristallisatie te brengen en werd daarom in het oxime omgezet, hetwelk bij 123—124° smolt,

Oxime van VIc:

C i ^ H i o O N (253,33). Berekend: N 5,53%. Gevonden: N 5.5 %.

Bij een andere proef werd 2.50 g XXc met behulp van een minder actieve katalysator van het bovenstaande type gehydrogeneerd. Bij een reactietemperatuur van 50° en onder gebruik van 1,50 g katalysator duurde de reactie nu 5 uren. Het ruwe reactieproduct woog 2,47 g, v/aaruit bij destillatie 2,11 g (84%) van de gezochte verbinding van kpt 220—221°/13 mm v/erd verkregen.

Cyclopentanon-derivaat VIc:

C , 7 H , s O (238,31). Berekend: C 85,68%, H 7,61%. Gevonden: C 85,3 %, H 1,1 %.

Semicarbazon van VIc:

0,200 g VIc leverde 0,210 g semicarbazon van smpt 202—204°. Na omkristalliseren uit aethylalcohol smolt de stof bij 205—206°.

CisH^iONo (295,37). Berekend: N 14.23%. Gevonden: N 13,9 %.

Door hydrolyse van het oxime of van het semicarbazon met behulp van geconcentreerd zoutzuur kon de verbinding VIc wederom als een lichtgeel geklemde olie vv-orden verkregen.

Aethylester van 1-(naphthyl-2')-6-roethylhcptaandion-l,4-carbonzuur-3 XVIIId.