Original paper
Genotyp apolipoprotein E (APOE) jest jedynym dobrze udokumentowanym i wielokrotnie weryfikowanym gene-tycznym czynnikiem ryzyka sporadycznej postaci choroby Alzheimera (AD) [1]. Wykazano ponadto, ¿e na ryzyko roz-woju choroby oraz na wiek zachorowania wp³ywa nie tylko obecnoæ allelu g4, ale tak¿e liczba jego kopii [2]. Te ob-serwacje potwierdzono w populacjach o ró¿nym sk³addzie etnicznym, w tym tak¿e wród pacjentów polskich [3, 4, 5]. W szeregu badañ wskazywano na wp³yw obecnoci allelu g4 na obraz neuropatologiczny AD (tempo odk³adania siê z³ogów amyloidu, liczbê zmian typu zwyrodnienia
w³ókien-kowego, zmiany w markerach cholinergicznych) oraz nasi-lenie zmian zanikowych w mózgu oceniane metodami neuro-obrazowania [6, 7]. Zwi¹zki miêdzy genotypem APOE a ni¿szym wiekiem zachorowania oraz wiêkszym nasile-niem patologii (ocenianej zarówno badaniami neuropatolo-gicznymi, jak i neuroobrazowaniem) spowodowa³y sformu-³owanie hipotezy, ¿e obecnoæ allelu g4 mo¿e wp³ywaæ na obraz kliniczny otêpienia w przebiegu AD. Niestety, wyniki w zakresie wp³ywu na zaburzenia poznawcze s¹, jak dot¹d, rozczarowuj¹ce. Wiêkszoæ badañ nie potwierdzi³a bowiem znaczenia obecnoci allelu g4 (ani, zw³aszcza, liczby jego
Genotyp apolipoproteiny E a zaburzenia zachowania
i objawy psychotyczne w chorobie Alzheimera
Apoliprotein E genotype and its relation to behavioral and psychological symptoms in Alzheimers disease
TOMASZ SOBÓW1, IWONA K£OSZEWSKA1, MARCIN FLIRSKI1,
EWA GOLAÑSKA2, PAWE£ P. LIBERSKI2
Z: 1. Kliniki Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego w £odzi 2. Zak³adu Patologii Molekularnej i Neuropatologii Katedry Onkologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi
STRESZCZENIE
Cel. Przeprowadzone dot¹d badania nad zwi¹zkiem genotypu apolipoprotein E z ryzykiem wyst¹pienia objawów psychiatrycznych i zaburzeñ zachowania (BPSD) w chorobie Alzheimera przynios³y sprzeczne wyniki. Wiele z nich wskazuje jednak na mo¿liwy zwi¹zek genotypu APOE z objawami psychotycznymi, zw³aszcza urojeniami. Celem badania by³a ocena czêstoci i nasilenia BPSD w zale¿noci od genotypu APOE.
Metoda. Badaniu poddano grupê 54 wysoko wyselekcjonowanych chorych z otêpieniem w chorobie Alzheimera o nasileniu lekkim i umiarkowanym. Ocenê zaburzeñ funkcji poznawczych przeprowadzono w oparciu o Clinical Dementia Rating (CDR, dla zaawansowa-nia otêpiezaawansowa-nia) oraz dwie skale psychometryczne (ADAS-cog i MMSE). BPSD ocezaawansowa-niano za pomoc¹ 10-punktowej wersji Inwentarza Neuro-psychiatrycznego (NPI). Genotyp APOE ustalono w oparciu o standardowy protokó³ u 44 pacjentów sporód 54 w³¹czonych do badania. Wyniki. Obecnoæ choæby jednego allelu g4 (genotyp APOE g4+) podwy¿sza³a ryzyko wyst¹pienia objawów psychotycznych (zw³aszcza urojeñ, ale nie oddzielnie analizowanych omamów) oraz pobudzenia/agresji w badanej kohorcie, szczególnie w grupie chorych o wiêkszym nasileniu otêpienia. Nie potwierdzono zwi¹zku genotypu APOE z innymi objawami towarzysz¹cymi otêpieniu, zw³aszcza apati¹ i depresj¹.
Wnioski. Ryzyko wyst¹pienia urojeñ i omamów u chorych z chorob¹ Alzheimera mo¿e byæ niezale¿nie modulowane genetycznie poprzez polimorfizm w genie dla apolipoprotein E. Znaczenie polimorfizmów innych genów wymaga dalszych badañ.
SUMMARY
Objectives. Inconclusive results have been obtained so far in the research into the apolipoprotein E (APOE) genotype association with either behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) or psychotic symptoms in Alzheimers disease (AD). However, many studies suggest a possible relationship between psychotic symptoms, especially delusions, and the presence of at least one g4 allele. The aim of the study was to assess the prevalence and severity of BPSD in relation to the APOE genotype.
Method. A cohort of 54 highly selected AD patients was included in the study. The patients were evaluated using the Clinical Dementia Rating scale (CDR; for dementia severity), two psychometric scales (ADAS-cog and MMSE; for the cognitive dysfunction profile), and the Neuropsychiatric Inventory (NPI; for the presence and severity of BPSD). APOE genotyping was performed using the standardized protocol. Results. APOE g4 allele carriers were at a substantially higher risk of exhibitng psychotic symptoms (particularly delusions, but not hallucinations analyzed separately), as well as agitation/aggression. This association was more pronounced in moderately than in mildly demented subjects. No association between the APOE genotype and other behavioral or psychological symptoms was noted.
Conclusions. The risk of developing delusions or hallucinations might be differentially modulated by the presence of APOE g4 allele. Further research is needed to evaluate the significance of other genetic polymorphisms for the risk of BPSD.
S³owa kluczowe: choroba Alzheimera / psychoza / urojenia / apolipoprotein E / genotyp Key words: Alzheimers disease / psychosis / delusions / apolipoprotein E / genotype
kopii) dla tempa progresji deficytu funkcji poznawczych, czy pogarszania siê funkcjonowania w zakresie czynnoci codziennych w AD [8, 9, 10]. Podobnie, wyniki badañ po-równawczych wzorca neuropsychologicznego (a tak¿e czê-stoci wystêpowania niektórych takich objawów korowych, jak afazja, apraksja i agnozja) w grupach z i bez allelu g4 wskazuj¹ na ró¿nice niewielkie i s³abo powtarzalne w po-szczególnych pracach [5, 11, 12].
W szeregu prac podjêto próbê oceny zwi¹zku miêdzy genotypem APOE a wystêpowaniem objawów psychiatrycz-nych i zaburzeñ zachowania towarzysz¹cych AD. Najlicz-niejsze prace dotycz¹ podwy¿szania ryzyka wystêpowania objawów psychotycznych w AD u chorych posiadaj¹cych choæby jedn¹ kopiê allelu g4 [13, 14, 15, 16, 17, 18], choæ, co warto podkreliæ, publikowano równie¿ prace niepo-twierdzaj¹ce takiego zwi¹zku [19, 20, 21]. W pojedynczych pracach raportowano zwi¹zki genotypu APOE z ryzykiem wyst¹pienia innych objawów, takich jak apatia [22], agre-sja [23], czy depreagre-sja [24, 25].
Jednym z istotnych problemów natury metodologicznej, który ogranicza jednoznaczn¹ interpretacjê wyników opisa-nych powy¿ej prac jest wybór narzêdzi do oceny zaburzeñ zachowania i objawów psychiatrycznych. Prawie we wszyst-kich pracach pos³ugiwano siê kwestionariuszami opracowa-nymi g³ównie na podstawie teoretycznych rozwa¿añ i ob-serwacji klinicznych obejmuj¹cych relatywnie nieliczne grupy pacjentów. St¹d celowe jest podjêcie próby analiz czynnikowych stosowanych narzêdzi tak, aby wyodrêbniæ grupy objawów, które wystêpuj¹ zwykle jednoczenie. Taka redukcja liczby analizowanych objawów do kilku kom-ponentów (czynników) mo¿e dawaæ cenne wskazówki co do neurobiologii poszczególnych objawów oraz, co pewnie nawet istotniejsze, mo¿e byæ pomocna dla klinicystów przy wyborze metod leczenia, jako ¿e prawdopodobne jest, ¿e objawy nale¿¹ce do jednej grupy bêd¹ odpowiadaæ na ten sam rodzaj interwencji.
W pracy podjêto próbê oceny zale¿noci genotypu APOE z wystêpowaniem zaburzeñ zachowania i objawów psychia-trycznych towarzysz¹cych otêpieniu pogrupowanych w kom-ponenty wy³onione na podstawie formalnej analizê czynni-kow¹. Dodatkowo oceniano zale¿noci miêdzy genotypem APOE a niektórymi charakterystykami demograficznymi i klinicznymi badanych pacjentów.
BADANE OSOBY
Badaniem objêto 54 pacjentów ze sporadyczn¹ postaci¹ AD o pónym pocz¹tku. Wszyscy pacjenci oraz ich opie-kunowie wyrazili zgodê na udzia³ w badaniu po zapoznaniu siê z warunkami udzia³u i procedurami. Chorzy musieli spe³-niaæ kryteria NINCDS-ADRDA dla prawdopodobnej AD (n = 132) a, w trosce o maksymalnie mo¿liw¹ homogennoæ grupy badanej, nie mogli spe³niaæ kryteriów dla miesza-nej postaci AD (ICD-10), otêpienia z cia³ami Lewyego, otêpienia czo³owo-skroniowego, ani innej szczególnej po-staci otêpienia. Ponadto, z pocz¹tkowo rozpatrywanej grupy 132 chorych, wy³¹czono pacjentów z d³ugoletnim wywia-dem uzale¿nienia oraz pacjentów po ciê¿kich urazach g³o-wy (z utrat¹ przytomnoci) i d³ugoletnim g³o-wywiadem napa-dów padaczkowych.
METODY
Do oceny nasilenia otêpienia wykorzystano skalê do oceny globalnej (Clinical Dementia Rating, CDR; w wyniku kryteriów w³¹czenia w badaniu znajduj¹ siê pacjenci wy-³¹cznie w stadium lekkim CDR = 1 lub umiarkowanym CDR = 2, otêpienia) oraz dwa narzêdzia ilociowe MMSE i ADAS-cog. Dla oceny czêstoci wystêpowania i nasilenia zaburzeñ zachowania i objawów psychiatrycznych towarzy-sz¹cych otêpieniu u¿yto 10-punktowej wersji skali NPI. Ge-notyp APOE by³ badany przy u¿yciu wystandaryzowanego protoko³u; na badanie genetyczne wymagano oddzielnej zgo-dy i przeprowadzono je nie u wszystkich chorych (n = 44).
W wykonanej analizie czynnikowej uzyskanych wyni-ków skali NPI pos³u¿ono siê metod¹ wyodrêbniania g³ów-nych sk³adowych (principal component analysis, PCA) w³¹czaj¹c do analizy te komponenty, których wartoci w³as-ne (eigenvalues) by³y wy¿sze od 1 oraz znajdowa³y siê powy¿ej tzw. ³okcia linii osypiska. Wykorzystano rotacjê prostopad³¹ VARIMAX z normalizacj¹ Kaisera (inne rota-cje QUARTIMAX, EQUAMAX i PROMAX wykorzy-stano jako kontrolê istotnoci uzyskanych wyników). Jako wartoci istotne dla uzyskanych ³adunków czynnikowych przyjêto a priori 0,6. Wybór tej wartoci jest celowo kon-serwatywny ze wzglêdu na relatywnie nieliczn¹ dla tego typu analizy grupê badan¹.
Wyodrêbnione na podstawie analizy czynnikowej kom-ponenty analizowano w zale¿noci od genotypu apolipopro-tein E. Oceniano sam¹ obecnoæ objawów z danego kompo-nentu (test dok³adny Fishera), jak i jego relatywne nasilenie (test nieparametryczny Manna-Whitneya, U) w grupach z alle-lem g4 i bez niego. Uzyskane wyniki porównano z rozk³adami poszczególnych zmiennych surowych wyników skali NPI. WYNIKI
Charakterystykê demograficzn¹, podstawowe zmienne kliniczne oraz globalne wyniki w skali NPI wraz z podzia-³em na grupê APOE g4+ (obecny choæby jeden allel g4) i APOE g4 (brak allelu g4) zestawiono w tabl. 1.
Wiek (w latach) 77,6±4,4 78,4±4,9 77,3±3,7 0,2 P³eæ (frakcja kobiet) 0,68 0,74 0,67 0,7 Edukacja (w latach) 7,2±2,9 6,8±2,8 6,9±2,5 0,8 Wiek zachorowania 72,8±4,1 73,6±4,6 72,7±3,8 0,5 Czas trwania choroby
(w latach) 4,8±2,5 4,9±2,6 4,6±2,2 0,8 Wskanik tempa progresji choroby 3,4±2,3 3,1±1,6 3,6±2,3 0,6 (punkty MMSE/rok) ADAS-cog (ca³kowity) 34,1±9,0 35,3±8,6 34,3±9,6 0,8 MMSE (ca³kowity) 17,7±3,3 17,9±3,3 17,0±3,2 0,4 NPI (ca³kowity) 14,4±8,1 15,7±6,9 14,1±9,3 0,4 Tablica 1. Charakterystyka demograficzna i kliniczna badanych
pa-cjentów z uwzglêdnieniem genotypu APOE Cecha demograficzna/ kliniczna Ca³a badana grupa (n=54) Grupa APOE g4+ (n=23) Grupa APOE g4 (n=21) Ró¿nica miêdzy grupami p*
* Dla wszystkich porównañ test nieparametryczny (dwustronny) Mann-Whitney U, z wyj¹tkiem porównania rozk³adu p³ci (test dok³adny Fishera)
Jak wynika z tabl. 1 nie obserwowano wp³ywu obecno-ci allelu g4 na ¿adn¹ z analizowanych cech demograficz-nych. Nie potwierdzono równie¿ czêci doniesieñ z litera-tury o wp³ywie obecnoci allelu g4 na przebieg choroby mierzony takimi parametrami jak wiek zachorowania czy tempo progresji choroby. Zaburzenia zachowania i objawy psychopatologiczne towarzysz¹ce otêpieniu (BPSD) oce-niane skal¹ NPI by³y w badanej grupie bardzo czêste. Naj-czêciej obserwowano apatiê (43 z 54 chorych, frakcja 0,8), depresjê i dysforiê (34 z 54 chorych, frakcja 0,63) oraz ob-jawy lêkowe (29 z 54 chorych, frakcja 0,54). Genotyp APOE nie wp³ywa³ na ca³kowity wynik w skali NPI. Ob-serwowano jednak ró¿nice w czêstoci wystêpowania po-szczególnych objawów mierzonych t¹ skal¹ (tabl. 2).
Urojenia 0,9 0,0 0,1 Rozhamowanie 0,8 0,0 0,1 Omamy 0,8 0,3 0,1 Agresja/pobudzenie ruchowe 0,7 0,1 0,3 Depresja 0,1 0,8 0,3 Labilnoæ emocjonalna 0,2 0,7 0,2 Lêk 0,2 0,6 0,1 Apatia 0,0 0,1 0,95
Tablica 3. Wyniki analizy czynnikowej metod¹ analizy g³ównych komponentów (rotacja VARIMAX z normalizacj¹ Kaise-ra); podano wartoci ³adunków czynnikowych, wyt³usz-czone wartoci powy¿ej 0,6 (istotne)
Objawy (psychoza)Czynnik 1 (zaburzeniaCzynnik 2 afektywne)
Czynnik 3 (apatia)
Urojenia oraz pobudzenie/agresja spotykano czêciej w grupie chorych APOE g4+ (co najmniej jeden allel g4) w porównaniu do chorych APOE g4 (brak allelu g4). Skal-kulowany wskanik szans dla urojeñ wyniós³ 7,2 (95% CI = 1,927,5), a dla pobudzenia/agresji 4,6 (95% CI = 1,316,3). Ze wzglêdu na ma³¹ liczbê chorych posiadaj¹-cych genotyp APOE g4/g4 formalna ocena zale¿noci wy-st¹pienia objawów behawioralnych mierzonych NPI od liczby kopii allelu g4 nie by³a mo¿liwa do przeprowadze-nia. Nie potwierdzono zale¿noci miêdzy genotypem APOE a ciê¿koci¹ ¿adnego z objawów ze skali NPI (wskanik uzyskiwany przez pomno¿enie wartoci nasilenie /od 1 = ³agodne do 3 = znaczne/ przez czêstoæ /od 1 = czasami, rzadziej ni¿ raz na tydzieñ; do 4 = bardzo czêsto, codziennie/ zakres wartoci u chorych, u których objaw jest obecny 112 i 0, u chorych, u których dany objaw jest nieobecny), za wy-j¹tkiem urojeñ, które by³y znaczniej nasilone w grupie APOE g4+ (2,0 ± 1,4 vs 1,1 ± 2,0, Mann-Whitney U, p = 0,02).
Analiza eksploracyjna zwi¹zku genotypu APOE z wy-stêpowaniem urojeñ i agresji/pobudzenia z uwzglêdnieniem stopnia nasilenia otêpienia (mierzonego skal¹ CDR) wyka-za³a, ¿e jest on wyranie silniejszy w grupie o nasileniu umiarkowanym ni¿ lekkim.
W celu redukcji liczby zmiennych oraz analizy wspó³-zale¿noci (korelacji polichorycznych) miêdzy zmiennymi i zgrupowanie razem tych, które zachowuj¹ siê w podobny sposób, przeprowadzono analizê czynnikow¹ danych
zebra-nych w kwestionariuszach NPI. Analiza PCA pozwoli³a na wyodrêbnienie 3 czynników, które objaniaj¹ ³¹cznie bli-sko 70% wariancji zmiennych (tabl. 3).
Czynnik pierwszy (psychoza; 31,5% ca³kowitej warian-cji) obejmuje zmienne urojenia, halucynacje, rozhamowa-nie oraz agresjê/pobudzerozhamowa-nie), czynnik drugi (zaburzenia afektywne; 19,5% ca³kowitej wariancji) obejmuje depresjê, lêk i labilnoæ emocjonaln¹ oraz czynnik trzeci (apatia; 15,3% ca³kowitej wariancji) obejmuj¹cy tylko jedn¹ zmien-n¹ (apatia/wycofanie). Wybór metody rotacji (jako kontro-le dla wybranej rotacji prostopad³ej VARIMAX, zastoso-wano rotacje EQUAMAX, QUARTIMAX oraz PROMAX /kappa = 4/) nie wp³yn¹³ w ¿adnym stopniu na liczbê wy-odrêbnionych czynników, ich sk³adowe, ani na wartoci ³adunków czynnikowych. Warto podkreliæ, ¿e 3 wyodrêb-nione czynniki wyjaniaj¹ a¿ 66,3% ca³kowitej wariancji, pomimo ¿e dwie zmienne (euforia z powodu niewyst¹-pienia u ¿adnego pacjenta oraz nieprawid³owe zachowania ruchowe nie wchodzi³a do ¿adnego wy³onionego kompo-nentu) zosta³y wy³¹czone z ostatecznej analizy.
Analizê zale¿noci pomiêdzy wy³onionymi trzema czynnikami a genotypem APOE4 przeprowadzono dwoja-ko: porównuj¹c rednie surowe sumy zmiennych wchodz¹-cych do ka¿dego z czynników oraz porównuj¹c wartoci skorygowane o uzyskane wartoci ³adunków czynnikowych (czynniki wa¿one). Ten ostatni zabieg pozwala uwzglêdniæ w czynnikach nie tylko rodzaj objawów, ale tak¿e ich wzglêdne znaczenie.
Czynnik psychoza (zarówno surowy jak i skorygowa-ny) okaza³ siê czêciej przyjmowaæ wartoæ ró¿n¹ od zera w grupie APOE g4+ (18 z 23 chorych) ni¿ w grupie APOE g4 (11 z 21 chorych); ró¿nica miêdzy tymi czêstociami nie osi¹ga³a jednak poziomu istotnoci statystycznej (test dok³adny Fishera; p = 0,06); pozosta³e dwa czynniki nie ró¿ni³y siê w obu podgrupach. Porównanie wartoci czyn-ników (zarówno surowych, jak i skorygowanych) nie wy-kaza³o ¿adnych ró¿nic w podgrupach wg genotypu APOE (tabl. 4), co potwierdza obserwacjê dokonan¹ na pojedyn-czych objawach ze skali NPI, wskazuj¹c¹ na brak zale¿-noci miêdzy genotypem apolipoprotein E a nasileniem objawów. Nie zaobserwowano równie¿ ¿adnych zale¿noci miêdzy liczb¹ kopii allelu g4 a rednimi wartociami (suro-wymi i skorygowanymi) poszczególnych czynników.
Urojenia 18 / 23 7 / 21 0,005 Halucynacje 7 / 23 5 / 21 0,7 Pobudzenie/agresja 16 / 23 7 / 21 0,03 Depresja 11 / 23 14 / 21 0,2 Lêk 11 / 23 12 / 21 0,6 Euforia 0 / 23 0 / 21 N/A Apatia 18 / 23 16 / 21 1,0 Rozhamowanie 5 / 23 6 / 21 0,7 Labilnoæ/dra¿liwoæ 13 / 23 10 / 21 0,8 Nieprawid³owe zachowania ruchowe 6 / 23 6 / 21 1,0
Tablica 2. Rozk³ad wystêpowania poszczególnych objawów ze skali NPI w zale¿noci od genotypu APOE
Objaw APOE g4+Grupa APOE g4Grupa Ró¿nicap*
DYSKUSJA
W ostatnich latach obserwujemy prawdziwy rozkwit badañ kliniczno-genetycznych w psychiatrii. Ich wyniki zmieni³y w sposób istotny perspektywê patrzenia na po-szczególne konstrukty kliniczne, zw³aszcza w kontekcie wewnêtrznej spójnoci obecnie stosowanych systemów no-zologicznych. Wielokrotnie bowiem potwierdzono, ¿e geno-typ koreluje raczej z pojedynczymi objawami lub zespo³ami objawów ni¿ z powszechnie akceptowanymi jednostkami nozologicznymi. Najwiêcej tego typu badañ prowadzono nad genami wi¹zanymi z tradycyjnie rozumianymi psycho-zami funkcjonalnymi: schizofreni¹ i chorob¹ afektywna dwubiegunow¹. Wynika z nich, ¿e przynajmniej niektóre geny, w przypadku których raportowano zwi¹zek ze schi-zofreni¹ (zw³aszcza dysbindyna, w mniejszym stopniu tak-¿e neuregulina 1 i DISC1) koreluj¹ raczej z fenotypem psychozy (bez wzglêdu na rozpoznanie wg obecnych sys-temów klasyfikacyjnych) ni¿ z diagnoz¹ schizofrenii, pod-czas gdy inne (np. DAOA(G72) czy BDNF) z fenotypem zaburzenia nastroju [25].
Podobnie myli wiêkszoæ badaczy zajmuj¹cych siê fe-nomenologi¹ otêpieñ. Wzglêdnie rzadko badaj¹ oni teore-tyczne (choæ oparte na rzetelnych obserwacjach klinicz-nych) konstrukty fenomenologiczne (takie jak zaburzenia zachowania i objawy psychologiczne towarzysz¹ce otê-pieniu /BPSD/ jako ca³oæ [26], psychoza w chorobie Alzheimera [27], czy depresja w chorobie Alzheimera [28]), raczej skupiaj¹ siê na pojedynczych objawach lub ich zespo³ach.
Wyniki badañ nad zwi¹zkami polimorfizmu APOE z to-warzysz¹cymi chorobie Alzheimera objawami psychia-trycznymi i zaburzeniami zachowania wskazuj¹ w wiêk-szoci prac na istnienie takiego zwi¹zku tylko z objawami psychotycznymi. Zwi¹zek taki potwierdzono zarówno w pracach, w których oceny stanu psychiatrycznego doko-nywano jednorazowo (lub retrospektywnie) [13, 14, 15, 16, 18 oraz wyniki niniejszego raportu], a tak¿e w jednym badaniu prospektywnym [17]; w kilku badaniach
poprzecz-nych [19, 20, 21] oraz jednym prospektywnym, w którym oceniano jednak nie tyle ryzyko wyst¹pienia objawów psy-chotycznych, co szybkoæ ich pojawiania siê [29], takiego zwi¹zku jednak nie zaobserwowano. W niektórych bada-niach obserwowany zwi¹zek dotyczy³ w sposób specyficz-ny tylko urojeñ [17, 18, niniejszy raport], w inspecyficz-nych bar-dziej ogólnie zdefiniowanej psychozy.
W naszej kohorcie genotyp APOE g4+ by³ zwi¹zany z ok. 7-krotnie wy¿sz¹ czêstoci¹ wystêpowania urojeñ oraz ponad 4-krotnie wy¿sz¹ czêstoci¹ agresji/pobudzenia ru-chowego i jest to wynik zbli¿ony do publikowanych nie-dawno dwu innych badañ pos³uguj¹cych siê Inwentarzem Neuropsychiatrycznym (NPI) jako narzêdziem do oceny obecnoci i nasilenia objawów towarzysz¹cych otêpieniu [18, 30] oraz wykorzystuj¹cego tê sam¹ metodê du¿ego badania prospektywnego [17]. Nie potwierdzilimy nato-miast zwi¹zku miêdzy genotypem APOE a psychoz¹, za-równo ocenian¹ jako surowy sk³adany wynik poszczegól-nych zmienposzczegól-nych z NPI (urojenia + omamy), jak i jako wyodrêbniony analiz¹ czynnikow¹ komponent tego kwe-stionariusza. Taki wynik sk³ania do rozwa¿añ nad etiologi¹ urojeñ, omamów oraz pobudzenia i agresji u chorych z AD, sugeruj¹c, ¿e wbrew tradycyjnemu (i intuicyjnemu) rozu-mieniu psychozy (jako zespo³u objawów zawieraj¹cego urojenia i omamy), w AD urojenia i omamy mog¹ stanowiæ odrêbne etiopatogenetycznie byty. Takie mylenie wspie-raj¹ wyniki niektórych badañ lekowych jak i obserwacje kliniczne. Dowiadczenie klinicystów, jak i wyniki kilku dobrze zaplanowanych badañ klinicznych wskazuj¹, ¿e inhi-bitory cholinesterazy wydaj¹ siê silniej dzia³aæ na omamy ni¿ urojenia [31, 32], podczas gdy zespó³ z dominacj¹ uro-jeñ, zw³aszcza przewlek³y, zwykle wymaga podania blokera receptorów dopaminergicznych (leku przeciwpsychotycz-nego) [33]. Konkluzj¹ takiego sposobu mylenia mog³aby byæ rezygnacja z terminu psychoza w chorobie Alzhei-mera na rzecz bardziej etiopatogenetycznego postrzegania omamów jako zaburzenia transmisji cholinergicznej [31, 32], za urojeñ jako konsekwencji dysregulacji dopaminer-gicznej i/lub serotoninerdopaminer-gicznej [33].
Podsumowuj¹c, wyniki naszego badania wspieraj¹ hi-potezê, ¿e nosiciele co najmniej jednego allelu g4+ w ge-nie dla apolipoprotein E maj¹ wiêksze ni¿ osoby bez ta-kiego allelu ryzyko wyst¹pienia objawów psychotycznych (zw³aszcza urojeñ) w przebiegu choroby Alzheimera. Ten efekt wydaje siê byæ szczególnie wyrany w bardziej za-awansowanych stadiach choroby, na co zwracaj¹ równie¿ uwagê autorzy dwóch niedawno publikowanych prac [18, 30]. Do tego ostatniego wyniku naszego opracowania na-le¿y jednak, ze wzglêdu na niewielk¹ liczebnoæ podgrup i wynikaj¹ce z niej trudnoci analizy statystycznej, pod-chodziæ z du¿¹ doz¹ ostro¿noci. Opisywana w naszym badaniu grupa chorych jest obserwowana pod³u¿nie, co umo¿liwi ocenê zwi¹zku genotypu APOE z wyst¹pieniem nowych objawów neuropsychiatrycznych, a tak¿e z wa¿-nym, w aspekcie praktyczwa¿-nym, zagadnieniem odpowiedzi na stosowane leczenie.
Ryzyko wyst¹pienia urojeñ i omamów mo¿e byæ zatem niezale¿nie modulowane przez genotyp APOE. Znaczenie polimorfizmów dla innych genów, miêdzy innymi dla trans-porterów monoamin i receptorów serotoninowych i dopa-minowych, wymaga dalszych badañ.
* Test Mann-Whitney U dla prób niezale¿nych
Psychoza g4 21 2,9±4,7 0,1 (skorygowany) g4+ 23 3,7±3,0 Zaburzenia afektywne g4 21 4,1±3,2 0,8 (skorygowany) g4+ 23 4,3±3,5 Apatia g4 21 3,8±3,3 0,8 (skorygowany) g4+ 23 4,1±3,5 Psychoza g4 21 3,7±5,9 0,1 (surowy) g4+ 23 4,6±3,7 Zaburzenia afektywne g4 21 5,8±4,7 0,9 (surowy) g4+ 23 6,2±5,0 Apatia g4 21 4,0±3,5 0,8 (surowy) g4+ 23 4,3±3,7
Tablica 4. Porównanie rednich wartoci czynników (surowych i skorygowanych) wyodrêbnionych analiz¹ czynnikow¹ w grupach APOE g4+ i APOE g4
Warto wreszcie podkreliæ, ¿e wyniki co najmniej dwóch niedawno publikowanych badañ wskazuj¹ na mo¿liwoæ, ¿e obserwowane zale¿noci s¹ s³abe albo wrêcz przypadko-we [18, 34]. W pracy Zdanys i wsp. (2007) analiza danych metod¹ wielokrotnej logistycznej regresji (z dychotomizacj¹ danych na system zero-jedynkowy) wykaza³a, ¿e zwi¹zek miêdzy genotypem APOE a obecnoci¹ urojeñ przestaje byæ istotny statystycznie przy korekcie uwzglêdniaj¹cej p³eæ i poziom wykszta³cenia. Ponadto, podobnie do wyni-ków naszego badania, zwi¹zek ten nie osi¹ga³ istotnoci sta-tystycznej w grupie chorych o ³agodnym nasileniu otêpienia [18]. W pracy Pritchard i wsp. (2007) opisano kilka istot-nych zale¿noci miêdzy genotypem APOE (badano kilka ró¿nych polimorfizmów) a wyst¹pieniem objawów psycho-tycznych i lêku (g4+), dra¿liwoci¹ (polimorfizm A-491T), pobudzeniem/agresj¹ (polimorfizm T-427C) i depresj¹ (po-limorfizm T-219C). Wszystkie te zale¿noci przestawa³y byæ jednak istotne statystycznie gdy wprowadzano korektê na wielokrotne testowanie, co sk³oni³o badaczy do konklu-zji, ¿e mog¹ one w istocie byæ przypadkowe [34].
PIMIENNICTWO
1. Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, George-Hyslop PH, Pericak-Vance MA, Joo SH, Rosi BL, Gusella JF, Crapper-MacLachlan DR, Alberts MJ, Hulette C, Crain B, Goldgaber G, Ross AD. Association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late-onset familial and sporadic Alzheimers disease. Neurology 1993; 43: 146772.
2. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, Roses AD, Haines JL, Pericak-Vance MA. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimers disease in late onset families. Science 1993; 261: 9213.
3. Kieszek S, Lalowski M, Bratosiewicz J, Czyzewski K, Pfeffer A, Sobow T, Kloszewska I, Liberski PP, Barcikowska M. Apolipoprotein E genotypes in Alzheimers disease in central Poland. Alzheimers Rep 1999; 2: 1558.
4. Paradowski B, Szczepaniak M, Dobosz T, Sasiadek M. Apoli-poproteina E i bia³ko tau w otêpieniu typu Alzheimera. Pol Merk Lek 2000; 9: 7589.
5. £uczywek E, Pfeffer A, Nowicka A, Czy¿ewski K, £a³owski M, Styczyñska M, Barcikowska M. Wzorce aktywnoci po-znawczej a polimorfizm apoliproteiny E w chorobie Alzhei-mera. Neurol Neurochir Pol 2001; 35: 103345.
6. Bales KR, Dodart JC, DeMattos RB, Holtzman DM, Paul SM. Apolipoprotein E, amyloid and Alzheimers disease. Mol Interv 2002; 2: 36375.
7. Lehtovirta M, Laakso MP, Frisoni GB, Soininen H. How does the apolipoprotein E genotype modulate the brain in aging and in Alzheimers disease? A review of neuroimaging studies. Neurobiol Aging 2000; 21: 293300.
8. Aerssens J, Raeymaekers P, Lilienfeld S, Geerts H, Konings F, Parys W. APOE genotype: no influence on galantamine treat-ment efficacy nor on rate of decline in Alzheimers disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2001; 12: 6977.
9. Hoyt BD, Massman PJ, Schatschneider C, Cooke N, Doody RS. Individual growth curve analysis of APOE epsilon 4-associa-ted cognitive decline in Alzheimer disease. Arch Neurol 2005; 62: 4549.
10. Kleiman T, Zdanys K, Black B, Rightmer T, Grey M, Garman K, Macavoy M, Gelernter J, van Dyck C. Apolipoprotein E ep-silon4 allele is unrelated to cognitive or functional decline in
Alzheimers disease: retrospective and prospective analysis. Dement Geriatr Cogn Disord 2006; 22: 7382.
11. Lehtovirta M, Soininen H, Helisalmi S, Mannermaa A, Helkala EL, Hartikainen P, Hanninen T, Ryynanen M, Riekkinen PJ. Clinical and neuropsychological characteristics in familial and sporadic Alzheimers disease: relation to apolipoprotein E poly-morphism. Neurology 1996; 46: 4139.
12. Marra C, Bizzarro A, Daniele A, De Luca L, Ferraccioli M, Valenza A, Brahe C, Tiziano FD, Gainotti G, Masullo C. Apolipoprotein E epsilon4 allele differently affects the patterns of neuropsychological presentation in early- and late-onset Alz-heimers disease patients. Dement Geriatr Cogn Disord 2004; 18: 12531.
13. Ramachandran G, Marder K, Tang M, Schofield PW, Chun MR, Devanand DP, Stern Y, Mayeux R. A preliminary study of apo-lipoprotein E genotype and psychiatric manifestations of Alz-heimers disease. Neurology 1996; 47: 2569.
14. Ballard C, Massey H, Lamb H, Morris C. Apolipoprotein E: non-cognitive symptoms and cognitive decline in late onset Alzheimers disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63: 2734.
15. Weiner MF, Vega G, Risser RC, Honig LS, Cullum CM, Crum-packer D, Rosenberg RN. Apolipoprotein E epsilon4, other risk factors, and course of Alzheimers disease. Biol Psychiatry 1999; 45: 6338.
16. Harwood DG, Barker WW, Ownby RL, St George-Hyslop P, Duara R. Apolipoprotein-E (APO-E) genotype and symptoms of psychosis in Alzheimers disease. Am J Geriatr Psychiatry 1999; 7: 11923.
17. Scarmeas N, Brandt J, Albert M, Devanand DP, Marder K, Bell K, Ciappa A, Tycko B, Stern Y. Association between the APOE genotype and psychopathologic symptoms in Alzhei-mers disease. Neurology 2002; 58: 11828.
18. Zdanys KF, Kleiman TG, MacAvoy MG, Black BT, Rightmer TE, Grey M, Garman KS, van Dyck CH. Apolipoprotein E epsilon4 allele increases risk for psychotic symptoms in Alzhei-mers disease. Neuropsychopharmacology 2007; 32: 1719. 19. Hirono N, Mori E, Yasuda M, Imamura T, Shimomura T,
Hashimoto M, Yamashita H. Lack of effect of apolipoprotein E E4 allele on neuropsychiatric manifestations in Alzheimers disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1999; 11: 6670. 20. Levy ML, Cummings JL, Fairbanks LA, Small GW.
Apolipo-protein E genotype and noncognitive symptoms in Alzheimers disease. Biol Psychiatry 1999; 45: 4225.
21. Gabryelewicz T, Religa D, Styczynska M, Peplonska B, Pfeffer A, Wasiak B, Luczywek E, Golebiowski M, Andro-siuk W, Czyzewski K, Przekop I, Barcikowska M. Behavioural pathology in Alzheimers disease with special reference to apo-lipoprotein E genotype. Dement Geriatr Cogn Disord 2002; 14: 20812.
22. Monastero R, Mariani E, Camarda C, Ingegni T, Averna MR, Senin U, Camarda R, Mecocci P. Association between apolipo-protein E epsilon4 allele and apathy in probable Alzheimers disease. Acta Psychiatr Scand 2006; 113: 5963.
23. Craig D, Hart DJ, McCool K, McIlroy SP, Passmore AP. Apo-lipoprotein E e4 allele influences aggressive behaviour in Alzheimers disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 132730.
24. Muller-Thomsen T, Arlt S, Ganzer S, Mann U, Mass R, Naber D, Beisiegel U. Depression in Alzheimers disease might be associated with apolipoprotein E e4 allele frequency in women but not in men. Dement Geriatr Cogn Disord 2002; 14: 5963. 25. Craddock N, ODonovan MC, Owen MJ. Genes for schizo-phrenia and bipolar disorder? Implications for psychiatric noso-logy. Schizophr Bull 2006; 32: 916.
26. Finkel SI, Costa e Silva J, Cohen G, Miller S, Sartorius N. Behavioral and psychological signs and symptoms of dementia:
a consensus statement on current knowledge and implications for research and treatment. Int Psychogeriatr 1996; 8 (supl 3): 497500.
27. Jeste DV, Finkel SI. Psychosis of Alzheimers disease and rela-ted dementias. Diagnostic criteria for a distinct syndrome. Am J Geriatr Psychiatry 2000; 8: 2934.
28. Lee HB, Lyketsos CG. Depression in Alzheimers disease: hete-rogeneity and related issues. Biol Psychiatry 2003; 54: 35362. 29. Sweet RA, Kamboh MI, Wisniewski SR, Lopez OL, Klunk WE, Kaufer DI, DeKosky ST. Apolipoprotein E and alpha-1-anti-chymotrypsin genotypes do not predict time to psychosis in Alz-heimers disease. J Geriatr Psychiatry Neurol 2002; 15: 2430. 30. van der Flier WM, Staekenborg S, Pijnenburg YA, Gillissen F,
Romkes R, Kok A, Bouwman FH, Scheltens P. Apolipoprotein E genotype influences presence and severity of delusions and aggressive behavior in Alzheimer disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23: 426.
31. Cummings JL, McRae T, Zhang R. Donepezil-Sertraline Study Group. Effects of donepezil on neuropsychiatric symptoms in patients with dementia and severe behavioral disorders. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14: 60512.
32. Cummings JL, Koumaras B, Chen M, Mirski D. Effects of rivastigmine treatment on the neuropsychiatric and behavioral disturbances of nursing home residents with moderate to severe probable Alzheimers disease: a 26-week, multicenter, open-label study. Am J Geriatr Pharmacother 2005; 3: 13748. 33. Tariot PN, Profenno LA, Ismail MS. Efficacy of atypical
anti-psychotics in elderly patients with dementia. J Clin Psychiatry 2004; 65 (supl 11): 115.
34. Pritchard AL, Harris J, Pritchard CW, Coates J, Haque S, Holder R, Bentham P, Lendon CL. The effect of the apolipo-protein E gene polymorphisms and haplotypes on behavioural and psychological symptoms in probable Alzheimers disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 1236.
Adres: Dr Tomasz Sobów, Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych Uniwersytetu Medycznego, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ód, e-mail: tmsobow@csk.umed.lodz.pl