CHLORHEKSYDYNA I JEJ ZNACZENIE W PROFILAKTYCE ZAKAŻEŃ
ZWIĄZANYCH Z OPIEKĄ ZDROWOTNĄ
THE IMPORTANCE OF CHLORHEXIDINE USE IN THE PREVENTION OF HEALTHCARE-ASSOCIATED
INFECTIONS
STRESZCZENIE: Chlorheksydyna (CHX) jest jednym z najczęściej stosowanych środków antysep-tycznych z uwagi na swoje właściwości: szerokie spektrum aktywności, dopuszczalną tolerancję oraz bezpieczeństwo stosowania. Antyseptyk ten charakteryzuje się dobrą aktywnością wobec bakterii Gram-dodatnich, ale jest także aktywny wobec bakterii Gram-ujemnych, bakterii beztle-nowych i niektórych wirusów osłonkowych. Chlorheksydyna jest wykorzystywana w chirurgicz-nej dezynfekcji rąk i do odkażania skóry przed zabiegami chirurgicznymi, a także w profilaktyce zakażeń krwi związanych z cewnikiem naczyniowym i respiratorowych zapaleń płuc. Antysep-tyk jest również polecany do kąpieli pacjentów poddawanych zabiegom eradykacji kolonizują-cych ich patogenów. Podrażnienia skóry i reakcje alergiczne w wyniku stosowania chlorheksydy-ny są stosunkowo rzadkie. Sporadycznie notowano poważne skutki uboczne, takie jak anafilak-sja. Stosowanie CHX u dzieci poniżej 2. miesiąca życia nie jest zalecane. W ostatnich latach poja-wia się coraz więcej badań dotyczących redukcji poziomu wrażliwości bakterii na chlorheksydy-nę, jednak brak jest wystandaryzowanych metod badawczych w tym zakresie i jednoznacznej de-finicji oporności na ten antyseptyk.
SŁOWA KLUCZOWE: antyseptyki, chlorheksydyna, kontrola zakażeń szpitalnych, oporność na chlorheksydynę
ABSTRACT: Chlorhexidine (CHX) is one of the most frequently used antiseptic agents due to its broad spectrum of activity, acceptable tolerability and good safety record. This antisep-tic has a good activity against Gram-positive bacteria, but also against Gram-negative bacteria, anaerobes, fungi and some enveloped viruses. Chlorhexidine has been used in surgical hand disinfection and for the skin disinfection prior to surgical procedures but also to prevent no-socomial infections, such as catheter-related bloodstream infections and ventilator-associated pneumonia. CHX is recommended for antiseptic-containing body wash in the decolonisation procedure. Skin irritation or allergic reactions, such as dermatitis, are relatively uncommon. In rare cases severe side effects, such as anaphylaxis, are observed. Chlorhexidine is not recom-mended below 2 months of age. In an increasing number of studies reduced susceptibility to chlorhexidine is reported, however, there is no standardized method to detect CHX resistan-ce or even clear definition of chlorhexidine resistanresistan-ce.
KEY WORDS: antiseptic, chlorhexidine, chlorhexidine resistance, nosocomial infection control
1 Katedra i Zakład Mikrobiologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
2 Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu } MAŁGORZATA FLEISCHER
Katedra i Zakład Mikrobiologii, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Chałubińskiego 4, 50-368 Wrocław, Tel.: (71) 784 12 80,
e-mail: malgorzata.fleischer@umed.wroc.pl Wpłynęło: 02.04.2015
Zaakceptowano: 18.04.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015021
OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA CHLORHEKSYDYNY
Chlorheksydyna (CHX) (1,6-bis(4'-chlorofenylbiguanid) heksan) jest kationowym biguanidem, który może wystę-pować w formie glukonianu, octanu lub chlorowodorków. Właściwości przeciwdrobnoustrojowe tego antyseptyku
opisano w 1954 roku, a od lat 70. XX wieku w antysepty-ce powszechnie stosowany jest glukonian chlorheksydyny (CHG), najczęściej w postaci 2% i 4% wodnych lub alkoho-lowych roztworów [1].
Mechanizm bójczego działania chlorheksydyny polega na przyłączeniu jej do ujemnie naładowanych cząsteczek
obecnych w błonie i ścianie komórkowej drobnoustrojów oraz zachwianiu równowagi osmotycznej w wyniku prze-mieszczania się stabilizujących błonę jonów wapnia i ma-gnezu, co w konsekwencji prowadzi do przerwania ciągłości błony cytoplazmatycznej drobnoustrojów [2].
Chlorheksydyna wykazuje bardzo dobrą aktywność wo-bec bakterii Gram-dodatnich, nieco słabszą w odniesieniu do bakterii Gram-ujemnych i grzybów, niewielką aktyw-ność przeciwprątkową i brak aktywności sporobójczej [1]. CHG jest skuteczny wobec osłonkowych wirusów, takich jak: HSV (ang. herpes simplex virus), HIV (ang. human im-munodeficiency virus), CMV (ang. cytomegalovirus), RSV (ang. respiratory syncytial virus) i wirus grypy; natomiast jego aktywność w odniesieniu do wirusów bezosłonkowych (w tym: rotawirusów, adenowirusów i enterowirusów) jest ograniczona [1]. Na efektywność działania CHG nie wpły-wa znacząco obecność substancji organicznych, w tym krwi. Redukcję aktywności glukonianu chlorheksydyny obserwo-wano w obecności: mydła, nieorganicznych anionów, niejo-nowych surfaktantów i kremów do pielęgnacji rąk zawiera-jących anionowe emulgatory [1, 3].
Chlorheksydyna znalazła zastosowanie zarówno w uni-wersalnych, jak i w ukierunkowanych procedurach ograni-czających ryzyko występowania zakażeń.
CHLORHEKSYDYNA W WYBRANYCH
SYTUACJACH KLINICZNYCH – PRZEGLĄD
BADAŃ
OGRANICZANIE WYSTĘPOWANIA WIELOOPORNYCH
BAKTERII
Chlorheksydyna jest wykorzystywana przede wszyst-kim w ograniczaniu rozprzestrzeniania się szczepów MRSA (ang. methicillin-resistant Staphylococcus aureus), co znaj-duje potwierdzenie w rekomendacjach zalecających stoso-wanie jej do tego celu [4, 5]. Badania przesiewowe w kierun-ku MRSA oraz eradykacja nosicielstwa są powszechnie sto-sowanymi metodami kontroli i zapobiegania rozprzestrze-nianiu się tych bakterii w warunkach szpitalnych. Erady-kacja opiera się najczęściej na aplikacji mupirocyny na bło-nę śluzową nozdrzy przednich oraz kąpieli pacjenta z uży-ciem płynu zawierającego ten antyseptyk [6]. Przykładem skuteczności chlorheksydyny w ograniczaniu transmisji metycylinoopornego Staphylococcus aureus w warunkach szpitalnych jest badanie prowadzone w latach 2004–2012 w Hong Kongu. W grupie zidentyfikowanych w tym czasie 4256 pacjentów z MRSA, 37% stanowiły osoby, które nabyły
S. aureus podczas hospitalizacji. W pierwszej (czteroletniej)
fazie badania stosowano standardowe środki ostrożności, w drugiej – dwuletniej – prowadzono intensywną kampanię
dotyczącą higieny rąk, a w trzeciej – trzyletniej fazie – do-datkowo wprowadzono codzienną kąpiel z 2% chlorheksy-dyną u pacjentów poddanych izolacji kontaktowej z powo-du MRSA. Wskaźnik występowania metycylinoopornego S. aureus na tysiąc przyjętych osób obniżył się o 36% w dru-giej fazie badań w porównaniu z pierwszą i o 27% w trze-cim etapie w porównaniu z drugim etapem badań. Redukcję uzyskano mimo wzrastającego zużycia szerokospektralnych antybiotyków [7]. Procedury ograniczające występowanie MRSA są wprowadzane także w ośrodkach opieki długo-terminowej. Dwuletnie prospektywne badanie wieloośrod-kowe – oceniające strategie ograniczania MRSA wśród re-zydentów trzech ośrodków opieki długoterminowej w Sta-nach Zjednoczonych – wykazało, że szybkie wykrywanie nosicielstwa nosowego (z wykorzystaniem metod opartych na technice PCR (ang. polymerase chain reaction)) i erady-kacja MRSA z zastosowaniem mupirocyny w formie ma-ści do nosa oraz kąpiel z użyciem preparatów zawierają-cych chlorheksydynę już w pierwszym roku badań pozwoli-ły obniżyć odsetek nosicieli z 16,6% do 11,6%. W ośrodkach niestosujących takiej procedury odsetek skolonizowanych MRSA kształtował się na poziomie 17,9% [8].
Czy chlorheksydyna może mieć znaczenie w ogranicza-niu rozprzestrzeniania się innych wieloopornych bakterii? W jednym z badań prowadzonych w Stanach Zjednoczonych wykazano, że codzienne mycie pacjentów oddziału inten-sywnej terapii (OIT) ściereczkami nasączonymi CHX zna-cząco ograniczyło występowanie szczepów VRE (ang. van-comycin-resistant Enterococcus) na skórze chorych, rękach personelu i często dotykanych powierzchniach, z jednocze-snym spadkiem wskaźnika kolonizacji hospitalizowanych osób z 26 do 9/1000 pacjentodni [9]. Badania prowadzo-ne w Izraelu w jednym z OIT z problemem endemiczprowadzo-nego występowania Acinetobacter baumannii wykazały, że szybka identyfikacja zakażonych i skolonizowanych pacjentów oraz wprowadzenie u nich codziennej kąpieli z użyciem 4% CHG pozwoliło zmniejszyć wskaźnik występowania zakażeń krwi z udziałem A. baumannii z 4,6 do 0,6/100 pacjentów oraz zredukować częstość izolacji tych bakterii u chorych leczo-nych w tym oddziale o 85%. Ponadto stwierdzono, że kąpie-le z chlorheksydyną już w ciągu 48 godzin skutecznie ogra-niczały liczbę pacjentów, u których stwierdzano kolonizację
A. baumannii przy przyjęciu (o 80%) [10]. W badaniu
wie-loośrodkowym prowadzonym w Stanach Zjednoczonych, w którym uczestniczyły cztery ośrodki opieki długotermi-nowej z wysokim wskaźnikiem występowania szczepów wy-twarzających karbapenemazy KPC (ang. Klebsiella
pneumo-niae carbapenemases), szybka identyfikacja osób
skolonizo-wanych lub zakażonych szczepami KPC(+), ich izolacja oraz stosowanie u nich kąpieli z użyciem chlorheksydyny dopro-wadziły do obniżenia odsetka zakażonych/skolonizowanych chorych z 46% do 34%. Występowanie szczepów KPC(+) w próbkach klinicznych zmniejszyło się z 3,7 do 2,5/1000
pacjentodni, w tym z 0,9 do 0,4/1000 pacjentodni w prób-kach krwi. Ponadto uzyskano ogólny spadek wskaźnika bak-teriemii z 11,2 do 7,6/1000 pacjentodni z jednoczesnym, sta-tystycznie istotnym, spadkiem wskaźnika skontaminowa-nych próbek krwi z 4,9 do 2,3/1000 pacjentodni [11]. Ponie-waż jednak wpływ chlorheksydyny na ograniczenie infekcji wywołanych wieloopornymi pałeczkami Gram-ujemnymi nie jest poparty wystarczającą liczbą badań, rekomendacje ESCMID (ang. European Society of Clinical Microbiology) nie uwzględniają CHX jako istotnego elementu programu ograniczającego występowanie tych drobnoustrojów w wa-runkach szpitalnych [12].
PRZEDOPERACYJNE PRZYGOTOWANIE PACJENTA
W profilaktyce zakażeń miejsca operowanego (ZMO, ang. surgical site infection – SSI) jednym z istotnych ele-mentów jest właściwe przygotowanie pacjenta, w tym przed-operacyjna kąpiel i skuteczna dekontaminacja skóry w miej-scu cięcia chirurgicznego. Kąpiel przedoperacyjna – zgod-nie z projektem rekomendacji CDC (ang. Centers for Di-sease Control and Prevention) dotyczącym zapobiegania ZMO – powinna być wykonana wieczorem przed zabie-giem, jednak może być przeprowadzona zarówno z użyciem mydła (zwykłego lub antybakteryjnego), jak i antyseptyku, bez wskazania przewagi którejkolwiek z proponowanych opcji, a także bez wskazania optymalnego antyseptyku [13]. Antyseptyki stosowane w kąpieli przedoperacyjnej były oce-niane w metaanalizie siedmiu badań o łącznej liczbie 10 157 pacjentów. W trzech badaniach obejmujących 7791 uczest-ników porównywano chlorheksydynę (4% CHG) z placebo, nie stwierdzając statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania SSI, zależnej od rodzaju zastosowanej kąpie-li. Podobne wyniki uzyskano w trzech badaniach (obejmu-jących ogółem 1443 osób), w których porównywano chlor-heksydynę z mydłem. W kolejnych trzech (1192 badanych) zestawiono kąpiel z chlorheksydyną z brakiem kąpieli, wy-kazując w jednym badaniu statystycznie istotną różnicę na korzyść CHX [14]. Opublikowana w ostatnim czasie me-taanaliza 23 badań dotyczących profilaktyki zakażeń zasta-wek komorowo-otrzewnowych odprowadzających nadmiar płynu mózgowo-rdzeniowego wykazała, że jednym z czyn-ników istotnie ograniczających ryzyko infekcji związanej z założeniem zastawki jest zastosowanie do mycia włosów 5% glukonianu chlorheksydyny [15].
W procedurach wysokoaseptycznych niekiedy stosowa-ne jest połączenie eradykacji nosicielstwa z przedsionków nosa z myciem preparatami zawierającymi antyseptyki. Jed-na z nowszych metod łączy mycie chorego ściereczkami Jed- na-sączonymi chlorheksydyną z przeciwbakteryjną donoso-wą fotodezynfekcją. W badaniu przeprowadzonym w Ka-nadzie z udziałem 3068 pacjentów kardiochirurgii, ortope-dii, chirurgii naczyniowej, torakochirurgii i neurochirurgii
taki sposób postępowania w okresie 24 godzin poprzedzają-cych zabieg istotnie zmniejszył częstość występowania zaka-żeń miejsca operowanego (z 2,7 do 1,6%) w ciągu roku [16]. Zgodnie z zaleceniami CDC, dekontaminacja skóry w miejscu cięcia chirurgicznego powinna być przeprowa-dzona z użyciem antyseptyku na bazie alkoholu (jeżeli nie ma przeciwwskazań do jego stosowania) [13]. W tym przy-padku istotne znaczenie ma szybkie działanie antyseptyku pozwalające na uzyskanie właściwej redukcji drobnoustrojów przed nacięciem skóry oraz jego przedłużona aktywność po-zwalająca na utrzymanie tego stanu przez czas zabiegu, któ-ry niekiedy trwa kilka godzin. Takie działanie może zapew-nić połączenie alkoholu z CHG lub np. jodopowidon (PVP). W pięciu randomizowanych badaniach klinicznych, w któ-rych porównywano skuteczność alkoholowych roztworów glukonianu chlorheksydyny w odniesieniu do wodnych roz-tworów PVP, wykazano przewagę CHG w ograniczaniu zaka-żeń miejsca operowanego (RR=0,65). Podobne wyniki uzy-skano, analizując 9 badań dotyczących wpływu chlorheksy-dyny i preparatów jodowych na redukcję drobnoustrojów obecnych na skórze i częstość SSI oraz w metaanalizie sześciu badań dotyczących wpływu CHX i PVP na częstość zakażeń miejsca operowanego po zabiegach czystych-skażonych [17]. Badania prowadzone w latach 2003–2012 w Stanach Zjedno-czonych, obejmujące 7908 pacjentów chirurgii naczyniowej w 91 szpitalach, dowiodły niższego odsetku ZMO w odniesie-niu do zabiegów czystych w grupie chorych, u których przed zabiegiem do przygotowania skóry stosowano chlorheksy-dynę (w porównaniu z preparatami jodowymi) (OR=0,53;
p=0,002) [18].
Antyseptyka z użyciem chlorheksydyny jest nie tylko skuteczna, lecz także tania. W dziewięciu randomizowa-nych badaniach z grupą kontrolną (obejmujących łącznie 3614 pacjentów) wykazano wyższą skuteczność chlorhek-sydyny (4% i 2% roztworu) w ograniczaniu zakażeń miej-sca operowanego i niższy koszt antyseptyki (o 16–26 USD na jednego chorego) [19].
Chlorheksydyna do dekontaminacji skóry przed nacię-ciem jest rekomendowana obok jodopowidonu, np. w zale-ceniach NICE (ang. National Institute for Health and Clini-cal Excellence) w Wielkiej Brytanii [20]. Najczęściej zaleca-ny jest 2% roztwór chlorheksydyzaleca-ny w 70% alkoholu izopro-pylowym [21]. W jednym randomizowanym badaniu z gru-pą kontrolną wykazano podobną skuteczność 0,5% alkoho-lowego roztworu CHG i PVP, jednak w celu oceny, czy takie stężenie może być rekomendowane, konieczne byłyby dal-sze badania [22].
ZAKŁADANIE I PIELĘGNACJA CEWNIKÓW
NACZYNIOWYCH
Zgodnie z rekomendacjami CDC, glukonian chlorhek-sydyny – obok preparatów jodowych i 70% alkoholu – jest
zalecany do dezynfekcji skóry przed założeniem obwodo-wego cewnika naczynioobwodo-wego z kategorią rekomendacji IB. W przypadku cewników centralnych (ang. central veno-us catheter – CVC) jednoznacznie rekomendowany (kate-goria IA) jest roztwór alkoholowy chlorheksydyny (>0,5% CHG), zarówno do przygotowania skóry przed wprowadze-niem cewnika, jak i do jej odkażania przy zmianie opatrun-ku osłaniającego miejsce wprowadzenia cewnika. Inne pre-paraty (jodowe, 70% alkohol) – zgodnie z tym zaleceniem – powinny być rozważane w przypadku, kiedy istnieją prze-ciwwskazania do stosowania chlorheksydyny. W rekomen-dacjach nierozwiązaną kwestią pozostaje bezpieczeństwo stosowania CHX u dzieci poniżej 2. miesiąca życia [23]. Pol-skie zalecenia, dedykowane oddziałom intensywnej tera-pii, wskazują na preparaty z chlorheksydyną jako antysep-tyki z wyboru do stosowania w celu dekontaminacji skó-ry przed założeniem cewnika centralnego i podczas zmia-ny opatrunków. Zalecane są alkoholowe roztwory chlorhek-sydyny w stężeniu 0,5–2%, natomiast roztwory wodne na-leży stosować przy zmianie opatrunków, w przypadku gdy producent cewników zabrania stosowania środków alkoho-lowych w kontakcie z cewnikiem [24].
Powyższe rekomendacje są oparte na wynikach badań naukowych, a zwłaszcza na opublikowanych metaanali-zach. Wykazano wysoką skuteczność dekontaminacji skó-ry z użyciem chlorheksydyny w ograniczaniu kolonizacji cewnika, bez lub z istotnym wpływem na redukcję zakażeń krwi związanych z dostępem naczyniowym [25]. Opubliko-wana w 2007 roku metaanaliza obejmująca osiem randomi-zowanych badań potwierdziła istotnie niższy wskaźnik od-cewnikowych zakażeń krwi u pacjentów, u których do za-kładania i opieki nad cewnikiem stosowano chlorheksydy-nę w formie 0,5% roztworu alkoholowego lub 2% roztworu wodnego w porównaniu z osobami, u których do tego celu wykorzystywano 10% roztwór jodopowidonu [26]. Roz-twory alkoholowe CHX wykazują wyższą skuteczność niż same alkohole, co jest związane m.in. z dłuższym działa-niem, zapobiegającym ponownej kolonizacji miejsca zało-żenia CVC [25]. Udowodniono, że chlorheksydyna pozwala zminimalizować ryzyko wystąpienia powikłań infekcyjnych związanych z dożylną terapią w grupie pacjentów z immu-nosupresją i u pacjentów pediatrycznych [27, 28].
W terapii infuzyjnej newralgicznym miejscem jest po-łączenie cewnika z zestawem do przetoczeń. W profilakty-ce zakażeń związanych z terapią infuzyjną zalecana jest de-zynfekcja przez przetarcie miejsca podłączenia zestawu al-koholem z lub bez dodatku chlorheksydyny. Przewagę pre-paratu alkoholowego z dodatkiem 2% chlorheksydyny nad środkiem alkoholowym wykazano w badaniu obserwacyj-nym [29]. W badaniu klinicznym, które ukierunkowano na poszukiwanie optymalnego postępowania z tunelizowa-nym cewnikiem centralz tunelizowa-nym, u pacjentów pediatrycznych poddawanych hemodializie porównywano skuteczność
chlorheksydyny i 5% jodopowidonu w ograniczaniu zaka-żeń miejsca wprowadzenia cewnika, tunelu i odcewniko-wych zakażeń krwi. W grupie, w której stosowano 0,5% roz-twór CHG w alkoholu izopropylowym do pielęgnacji miej-sca wprowadzenia cewnika i 2% alkoholowy roztwór chlor-heksydyny do dekontaminacji końcówek cewnika, stwier-dzono istotnie niższy wskaźnik zakażeń miejsca wprowa-dzenia cewnika (0,36 vs. 3,4/1000 dni z cewnikiem) i zaka-żeń krwi (0,36 vs. 1,7/1000 dni z CVC). U osób, u których stosowano chlorheksydynę, nie stwierdzono infekcji tune-lu cewnika, nie usuwano też cewników centralnych z powo-du zakażenia [30].
W ostatnich latach, w celu ograniczenia zakażeń zwią-zanych z obecnością cewnika naczyniowego, proponowa-ne są rozwiązania oparte na stosowaniu cewników impre-gnowanych substancjami o aktywności przeciwbakteryj-nej, a w miejscu założenia dostępu naczyniowego – opa-trunków z dodatkiem środków antyseptycznych. W bada-niach doświadczalnych i klinicznych wykazano, że – w po-równaniu ze zwykłymi – cewniki impregnowane chlorhek-sydyną i sulfadiazyną srebra mogą zmniejszać ryzyko kolo-nizacji powierzchni cewnika, jednak nie redukują liczby in-fekcji związanych z dostępem naczyniowym [31]. Cewniki impregnowane chlorheksydyną/minocykliną/rifampicyną – w porównaniu z impregnowanymi chlorheksydyną/sulfa-diazyną srebra lub tylko minocykliną/rifampicyną – lepiej zapobiegają tworzeniu się na ich powierzchni biofilmu przez wielooporne Gram-ujemne pałeczki, w tym: Acinetobacter
baumannii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa i Stenotrophomonas maltophilia [32].
Opatrunki zawierające CHX są zalecane zwłaszcza u pa-cjentów, u których mimo przestrzegania zaleceń dotyczą-cych prawidłowego zakładania i utrzymywania cewników naczyniowych centralnych, wskaźnik zakażeń krwi zwią-zanych z dostępem naczyniowym utrzymuje się na wyso-kim poziomie [23]. W metaanalizie ośmiu badań wykazano zmniejszenie kolonizacji miejsca założenia CVC i tenden-cję do redukcji odcewnikowych infekcji krwi po zastosowa-niu opatrunków zawierających gąbki z chlorheksydyną [33]. W wieloośrodkowym badaniu randomizowanym po wpro-wadzeniu takich opatrunków wykazano zmniejszenie zapa-dalności na tego typu zakażenia krwi z 1,4 na 0,6/1000 dni z cewnikiem [34]. W badaniu obejmującym 601 pacjen-tów onkologicznych, u których wykorzystywano trójdroż-ne cewniki opłaszczotrójdroż-ne sulfadiazyną z chlorheksydyną, za-padalność na infekcje związane z dostępem naczyniowym w grupie chorych, u których zastosowano gąbkę z CHX, była istotnie niższa w porównaniu z grupą kontrolną (6,3%
vs. 11,3%) [35]. Skuteczność dostępnych w Polsce
opatrun-ków żelowych z chlorheksydyną została wykazana w bada-niach eksperymentalnych i klinicznych [36, 37]. W badaniu eksperymentalnym wykazano – w miejscu deponowania
opatrunku – stałe uwalnianie CHX przez siedem dni i inhibicję wzrostu drobnoustrojów testowych (MRSA i E. coli) [36]. W randomizowanym badaniu prowadzonym w dwunastu oddziałach intensywnej terapii we Francji w la-tach 2010–2011, do którego włączono ogółem 1879 pacjen-tów z CVC utrzymywanym powyżej 48 godzin, analizowano częstość zakażeń związanych z obecnością cewnika, stosując do osłonięcia miejsca wprowadzenia cewnika jeden z trzech typów opatrunku: standardowy, ściśle przylegający lub żelo-wy z chlorheksydyną. W grupie pacjentów, u których stoso-wano opatrunki z CHX, stwierdzono o 67% niższy ogólny wskaźnik zakażeń związanych z cewnikiem (0,7 vs. 2,1/1000 dni z cewnikiem) i o 60% niższy wskaźnik odcewnikowych zakażeń krwi (0,5 vs. 1,3/1000 dni z cewnikiem) [37].
W celu ograniczenia infekcji związanych z obecnością cewników naczyniowych, rozważana jest także kąpiel pa-cjenta z użyciem antyseptyków. Metaanaliza 12 badań, w tym jednego randomizowanego – z łączną grupą 291 pa-cjentów (67 775 dni z cewnikiem), u których stosowano kąpiele z chlorheksydyną i 557 osób (69 617 dni z cewni-kiem) w grupie kontrolnej – wykazała istotnie niższy wskaź-nik BSI (ang. bloodstream infection) u osób poddawanych dekontaminacji (OR=0,40) [38]. Pozytywne znaczenie ką-pieli z CHX potwierdziły opublikowane w ostatnim czasie wyniki badania prospektywnego, prowadzonego w latach 2011–2012 w Turcji, w którym porównywano częstość zaka-żeń krwi u pacjentów trzech oddziałów intensywnej terapii w trzech okresach czasowych: stosowania codziennej kąpie-li wodą i mydłem w łóżku chorego, stosowania cotygodnio-wej kąpieli z użyciem mydła pod prysznicem i cotygodnio-wej kąpieli z zastosowaniem żelu zawierającego chlorheksy-dynę. Wskaźnik infekcji krwi w czasie stosowania CHX ob-niżył się o 76% w porównaniu z pierwszym okresem, kie-dy przeprowadzano tylko kąpiel pacjenta w łóżku i o 58% w porównaniu z kąpielą pod prysznicem, ale tylko z uży-ciem mydła [39]. W 2015 roku opublikowano jednak wy-niki badań prowadzonych w pięciu OIT (Stany Zjednoczo-ne, lata 2012–2013), które nie potwierdziły wpływu kąpie-li z chlorheksydyną na ograniczenie zakażeń krwi związa-nych z obecnością cewnika i inzwiąza-nych infekcji, w tym: zakażeń układu moczowego, zapaleń płuc i biegunek poantybiotyko-wych. Badanie objęło łącznie 9340 pacjentów, u których cy-klicznie przez 10 tygodni stosowano codzienną kąpiel z uży-ciem jednorazowych ściereczek nasączonych CHX [40].
DEKONTAMINACJA SKÓRY PRZED POBRANIEM
PRÓBEK KRWI NA POSIEW
W rekomendacjach CLSI (ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) przed pobraniem próbki krwi zalecane jest stosowanie glukonianu chlorheksydyny do dezynfekcji skóry starszych niemowląt, dzieci i dorosłych [41]. Połącze-nie CHG z alkoholem skuteczPołącze-niej ogranicza ryzyko skażenia
pobranej próbki niż wodny roztwór jodopowidonu i jest po-dobnie skuteczne jak izopropanol [25]. W dużym rando-mizowanym badaniu prowadzonym w latach 2009–2011 w Stanach Zjednoczonych na 74 oddziałach zlokalizowa-nych w 43 szpitalach w grupie 9878 pacjentów wykazano, że kąpiel z zastosowaniem chlorheksydyny pozwoliła obni-żyć odsetek skażonych próbek krwi z 8,7% do 5,1% [42].
PROFILAKTYKA ZAPALEŃ PŁUC ZWIĄZANYCH
Z MECHANICZNĄ WENTYLACJĄ
Właściwa higiena jamy ustnej pacjentów intubowanych w OIT połączona z aplikacją antyseptyków na błony śluzo-we jest uznawana za metodę postępowania ograniczające-go ryzyko wystąpienia zapalenia płuc związaneograniczające-go z wenty-lacją (ang. ventilator-associated pneumonia – VAP). Najczę-ściej ocenianym w badaniach antyseptykiem jest chlorhek-sydyna w stężeniach 0,12–2%. Metaanaliza 14 badań ran-domizowanych wykazała skuteczność CHX w przeciwdzia-łaniu respiratorowym zapaleniom płuc (RR=0,72), przy czym najlepsze wyniki uzyskano w przypadku osób po za-biegach kardiochirurgicznych oraz w sytuacji, kiedy do de-kontaminacji jamy ustnej stosowano 2% roztwory chlorhek-sydyny [43]. Analiza 17 randomizowanych badań z grupą kontrolną, obejmujących łącznie 2402 badanych, wykazała 40% redukcję VAP u chorych, u których do dekontamina-cji jamy ustnej stosowano chlorheksydynę w postaci płynu lub żelu. Nie stwierdzono wpływu CHX na: śmiertelność, czas trwania mechanicznej wentylacji i czas pobytu pacjen-ta w OIT [44]. Opublikowana w 2015 roku analiza wyni-ków 28 randomizowanych badań z grupą kontrolną wyka-zała, że higiena jamy ustnej z zastosowaniem chlorheksydy-ny zmniejsza ryzyko zapaleń płuc u chorych sztucznie wen-tylowanych, natomiast skuteczność innych metod nie zosta-ła potwierdzona badaniami lub prowadzone w tym zakresie badania były niewłaściwe metodologicznie [45].
W randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kon-trolną oceniano wpływ dodatkowej, przedintubacyjnej aplikacji chlorheksydyny na redukcję ryzyka wystąpienia wczesnego VAP i kolonizacji rurki dotchawiczej. Ogółem badaniem objęto 314 intubowanych pacjentów z dwóch szpitali klinicznych w Stanach Zjednoczonych, w tym u 157 przed intubacją stosowano 0,12% roztwór CHX. U wszyst-kich w okresie utrzymywania intubacji do odkażania jamy ustnej stosowano chlorheksydynę (dwa razy dziennie). Wy-kazano, że dekontaminacja jamy ustnej przed intubacją nie wpływa znacząco na obniżenie częstości zakażeń ukła-du oddechowego i zmniejszenie kolonizacji rurki intuba-cyjnej, natomiast u wszystkich intubowanych zanotowano niską częstość występowania VAP i niski (<20%) odsetek skolonizowanych rurek intubacyjnych, co prawdopodob-nie wiązało się ze stosowania CHX w czasie trwania intu-bacji [46].
W polskich rekomendacjach dla OIT w profilaktyce VAP zalecane jest stosowanie 2% roztworów chlorheksydy-ny 2–4 razy dziennie u pacjentów wentylowachlorheksydy-nych mecha-nicznie po zabiegach kardiochirurgicznych. Rekomendu-je się rozważenie takiej profilaktyki u innych chorych z ry-zykiem zapalenia płuc związanego z wentylacją z zastrzeże-niem, że CHX nie należy stosować u dzieci poniżej 2. mie-siąca życia [24].
DEZYNFEKCJA RĄK
W ogólnym przekonaniu dodatek chlorheksydyny do preparatów alkoholowych zwiększa efektywność reduk-cji drobnoustrojów stanowiących florę skóry, co może mieć istotne znaczenie zwłaszcza w przygotowaniu rąk do wyko-nywania inwazyjnych procedur. Skuteczność CHX w chi-rurgicznej dezynfekcji rąk oceniono w metaanalizie dziesię-ciu badań [47]. W jednym badaniu wykazano, że 1% roz-twór glukonianu chlorheksydyny w 61% alkoholu etylo-wym wykazywał podobną skuteczność jak wodny roztwór jodopowidonu. W czterech badaniach stwierdzono wyższą efektywność w redukcji CFU (ang. colony forming unit) 4% CHG w porównaniu z roztworem chlorheksydyny w 70% alkoholu. W trzech badaniach porównywano skuteczność wodnych roztworów glukonianu chlorheksydyny z jodopo-widonem, wykazując wyższą skuteczność pierwszego z an-tyseptyków w ograniczaniu ZMO [47].
CHLORHEKSYDYNA W NEONATOLOGII
Stosowanie chlorheksydyny u dzieci do 2. miesiąca ży-cia nie jest zalecane z powodu obaw dotyczących wchłania-nia preparatu i jego potencjalnego działawchłania-nia neurotoksycz-nego [48]. Badania prowadzone w ramach National Heal-thcare Safety Network (NHSN) w Stanach Zjednoczonych, obejmujące 162 neonatologiczne oddziały intensywnej te-rapii, wykazały jednak, że CHG jest stosowany co najmniej w jednym wskazaniu (dekontaminacja skóry przed wpro-wadzeniem CVC, dezynfekcja przy zmianie opatrunku, de-zynfekcja portu). Dotyczyło to 82 (51%) neonatologicznych OIT, w tym w trzydziestu nie były przestrzegane zasady re-strykcji w odniesieniu do noworodków poniżej 2. miesią-ca życia [49]. Chlorheksydyna jest stosowana także na od-działach neonatologicznych w Kanadzie. W Uniwersytec-kim Szpitalu Dziecięcym w Montrealu, mimo wprowadze-nia rekomendowanych metod profilaktyki zakażeń związa-nych z obecnością centralzwiąza-nych cewników naczyniowych, wskaźnik tych infekcji utrzymywał się na wysokim pozio-mie, dlatego w 2012 roku podjęto decyzję o wprowadze-niu kąpieli noworodków z zastosowaniem ściereczek na-sączonych 2% glukonianem chlorheksydyny. Noworodki z wagą do 1000 g do 28. dnia życia były kąpane z użyciem
mydła. Ogółem badaniem objęto 790 noworodków z CVC. Wprowadzenie kąpieli z CHG pozwoliło obniżyć wskaź-nik zakażeń krwi związanych z obecnością cewwskaź-nika z 6,0 do 1,9/1000 dni z cewnikiem. W grupie, w której chlorhek-sydyna nie była stosowana, wskaźnik ten pozostał na wyso-kim poziomie (8,5 vs. 8,6/1000dni z cewnikiem). Ogółem kąpiel z CHG zastosowano u 195 noworodków o wadze po-wyżej 1000 g i u 24 noworodków o wadze 1000 g lub niższej. Nie zaobserwowano działań niepożądanych [50].
W dwóch badaniach oceniano wpływ na ograniczenie wczesnych zakażeń, w tym sepsy i zapalenia opon mózgo-wo-rdzeniowych wywołanych przez Streptococcus grupy B (ang. group B Streptococcus – GBS). W grupie 987 wcześnia-ków i noworodwcześnia-ków donoszonych nie wykazano statystycz-nie istotnych różnic zależnych od dopochwowego stosowa-nia przez matki kremu lub żelu z dodatkiem chlorheksydy-ny w porównaniu z grupą kontrolną, w której zastosowa-no placebo lub nie przeprowadzazastosowa-no żadnych zabiegów de-kontaminacji pochwy [51]. W podobnie skonstruowanych trzech badaniach (obejmujących ogółem 328 noworodków) oceniano wpływ CHX na kolonizację noworodka szczepa-mi GBS. Tylko w jednym badaniu, w którym uczestniczy-ło 79 noworodków, uzyskano redukcję kolonizacji. U kobiet stosujących chlorheksydynę istotnie częściej obserwowano podrażnienia błon śluzowych pochwy [51].
REAKCJE NIEPOŻĄDANE PO STOSOWANIU
CHLORHEKSYDYNY
Ze względu na potencjalne działanie neurotoksyczne, za-lecane jest unikanie ekspozycji na chlorheksydynę tkanki mózgowej i rdzenia. Ostrożność należy zachować w przy-padku kontaktu CHG w stężeniach ≥1% z tkankami oka (ryzyko zapalenia spojówek i uszkodzenia rogówki) i ucha (ototoksyczność) [3].
Chlorheksydyna nie jest rekomendowana na oddziałach neonatologicznych, mimo że wykazano jej wpływ na zmniej-szenie ryzyka zakażeń u pacjentów intensywnej terapii no-worodka [49]. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożą-danych u noworodków należą reakcje skórne, w tym opa-rzenia notowane po zastosowaniu alkoholowych roztworów chlorheksydyny, głównie u dzieci o wadze urodzeniowej po-niżej 1500 g i u wcześniaków urodzonych między 24. a 26. tygodniem ciąży [49]. W opublikowanym w 2014 roku ba-daniu obserwacyjnym, przeprowadzonym w Stanach Zjed-noczonych w grupie noworodków, nie odnotowano reakcji ogólnoustrojowych, które mogłyby wiązać się z potencjalną toksycznością CHX [49]. Nie obserwowano też kontaktowe-go zapalenia skóry u noworodków, u których stosowano ką-piele z użyciem preparatów z chlorheksydyną [50].
U dorosłych ekspozycja na CHX może powodować re-akcje niepożądane o różnym nasileniu: od łagodnego
kontaktowego zapalenia skóry do zagrażającego życiu wstrząsu anafilaktycznego [52]. Podrażnienia skóry po eks-pozycji na ten antyseptyk występują częściej u osób ze skłon-nością do atopowych zapaleń skóry (AZS). Badanie ocenia-jące na modelu mysim wpływ czterech różnych antysepty-ków na indukcję zmian skórnych wykazało, że w porówna-niu z 0,2% chlorkiem benzalkoniowym, 10% jodopowido-nem i 80% etanolem, 0,5% glukonian chlorheksydyny cha-rakteryzuje się najniższym ryzykiem wystąpienia podraż-nień skóry u osób ze skłonnością do AZS [53]. Częstość re-akcji skórnych na chlorheksydynę nie jest dokładnie oszaco-wana. W randomizowanym badaniu prowadzonym w dwu-nastu OIT we Francji, gdzie stosowano opatrunki z chlor-heksydyną, kontaktowe zapalenie skóry zanotowano u 1,1% osób eksponowanych na CHX i u 0,3% pacjentów, u których stosowano opatrunki bez CHX [37]. Opatrunki z tym anty-septykiem nie są zalecane u chorych z czynnikami ryzyka, takimi jak: zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej ne-krolizy naskórka, choroba przeszczep przeciwko gospoda-rzowi, oparzenia, puchlina, ponieważ w tej grupie chorych stała ekspozycja na chlorheksydynę może predysponować do powstania miejscowej nekrozy skóry [54].
Anafilaksja po ekspozycji na chlorheksydynę zosta-ła opisana po raz pierwszy w 1984 roku. Występuje rzad-ko, w większości dotyczy mężczyzn i jest związana głównie ze stosowaniem cewników impregnowanych CHX, a do-kładniej octanem chlorheksydyny [55–57]. Pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego wywołanego obecno-ścią takiego cewnika zanotowano między innymi u pacjen-tów onkologicznych i kardiochirurgicznych [56, 57]. Reak-cję anafilaksji opisano także u osoby poddanej zabiegowi ar-troplastyki biodra, u której zastosowano żel z chlorheksydy-ną do wprowadzenia cewnika moczowego [58].
Reakcje alergiczne na chlorheksydynę są trudne do oce-ny z powodu braku jednoznaczdo oce-nych kryteriów i standary-zacji testów pozwalających na ich identyfikację. Szczegóło-we badania prowadzone w Danii wykazały, że w grupie 228 pacjentów, u których w latach 2004–2012 stwierdzono oko-łooperacyjną reakcję alergiczną, u 22 (9,6%) osób dotyczyła ona nadwrażliwości na CHX [59].
OPORNOŚĆ NA CHLORHEKSYDYNĘ
Chlorheksydyna jest nieaktywna wobec przetrwalników bakterii i wykazuje niską skuteczność wobec prątków, po-nieważ nie penetruje przez ścianę komórkową tych bakte-rii [60]. Potencjalna oporność u wcześniej wrażliwych drob-noustrojów może rozwinąć się w wyniku nabycia genów od-powiedzialnych za aktywne usuwanie substancji toksycz-nych z komórki drobnoustroju. Pierwszym opisanym genem związanym z mechanizmem efluksu był gen qacA/B u S.
au-reus, kodujący PMF-zależny system zdolny do aktywnego
usuwania nie tylko antyseptyków, lecz także metali cięż-kich i antybiotyków β-laktamowych [60]. W ostatnim czasie u pałeczek Acinetobacter baumannii zidentyfikowano sys-tem efluks określony jako Acel (ang. Acinetobacter chlorhe-xidine efflux), który usuwa z komórki bakteryjnej substan-cje, takie jak: chlorheksydyna, chlorki benzalkoniowe, de-kwalina, proflawina i akryflawina. System transportu Acel reprezentuje nową klasę rodziny PACE (ang. proteobacte-rial antimicrobial compound efflux) i jest obecny także u in-nych bakterii, w tym u Vibrio parahaemolyticus [61].
Zasadnicze pytania dotyczące wrażliwości na chlorhek-sydynę koncentrują się na trzech kwestiach:
t jaki odsetek izolowanych szczepów ma geny
odpo-wiedzialne za efluks;
t czy ekspozycja na chlorheksydynę ma wpływ
na czę-stość występowania tych genów;
t czy obecność genów odpowiedzialnych za
mecha-nizm efluksu jest jednoznaczna z opornością bakte-rii na ten antyseptyk.
Badania oceny częstości występowania genów qac u gronkowców dotyczą przede wszystkim szczepów MRSA. W zależności od źródła, geny te występują u 1% metycylio-noopornych szczepów S. aureus we wschodniej części Sta-nów Zjednoczonych i u blisko 80% szczepów w Australii, z dominacją qacA/B [62, 63].
W badaniach doświadczalnych wykazano, że ekspozycja bakterii na podprogowe stężenia chlorheksydyny powoduje wzrost wartości minimalnych stężeń hamujących (ang. mi-nimal inhibitory concentration – MIC) [64, 65]. W badaniu oceniającym skutki ekspozycji 18 gatunków na podprogo-we stężenia substancji antybakteryjnych (w tym: cetrymidu, chlorheksydyny i triklosanu) dowiedziono, że po dziesięciu pasażach co najmniej czterokrotnie wzrastały wartości MIC i MBC (ang. minimal bactericidal concentration) na cetry-mid (28% szczepów), chlorheksydynę (44% szczepów) i tri-klosan (61% szczepów). Po usunięciu CHX ze środowiska w przypadku Enterococcus faecalis obserwowano całkowi-ty powrót do wcześniejszych wartości MIC, częściową re-wersję uzyskano w przypadku Burkholderia cepacia
i Serra-tia marcescens, natomiast nie obserwowano jej
w odniesie-niu do: Klebsiella pneumoniae, Stenotrophomonas
maltophi-lia i Staphylococcus lugdunensis [65].
Wisplinghoff i wsp. oceniali wrażliwość epidemicznych i nieepidemicznych szczepów Acinetobacter baumannii na: propanol, połączenia 1-propanol, 2-propanol i etylosiarczan mecetroniowy, jodopowidon, triklosan i chlorheksydynę. Czas ekspozycji wahał się od 15 sekund do 2 minut, a stę-żenia antyseptyków od nierozcieńczonego (stęa stę-żenia użytko-we) do rozcieńczonego (1:4000). Wzrost wszystkich bada-nych szczepów hamowały antyseptyki w formie nierozcień-czonej, jeżeli ich czas działania był zgodny z czasem zale-canym przez producenta. Ekspozycja krótsza niż 30 sekund lub rozcieńczenie preparatów skutkowało przeżywalnością
szczepów. Nie stwierdzono różnic między szczepami po-chodzącymi z epidemicznych ognisk zakażeń szpitalnych a pojedynczo izolowanymi [66].
W badaniach obserwacyjnych, oceniających wpływ eks-pozycji na chlorheksydynę na zmianę wrażliwości szcze-pów, uzyskano zróżnicowane wyniki. Wieloletnia obserwa-cja na Tajwanie wykazała, że dwudziestoletni okres inten-sywnego stosowania 4% CHX skutkował wzrostem odset-ka szczepów z wartością MIC ≥4 mg/L: z 1,7% w 1990 roku do 46,7% w 2005 roku [67]. W badaniu prowadzonym w Baltimore (Stany Zjednoczone) dowiedziono, że w od-działach, w których powszechnie stosowano chlorheksydy-nę do codziennej kąpieli pacjentów, odsetek szczepów wraż-liwych na ten antyseptyk był znacząco niższy (64% vs. 86%;
p=0,028) [68]. W innym badaniu, prowadzonym w Stanach
Zjednoczonych, pięciodniowa kąpiel z użyciem 4% chlor-heksydyny nie wpłynęła znacząco na wzrost szczepów za-wierających gen qacA/B [69]. Podobnie stosowanie nasą-czonych 2% CHX ściereczek trzykrotnie w ciągu tygodnia przez okres sześciu tygodni nie wpłynęło na selekcję szcze-pów opornych [70]. W badaniu z grupą kontrolną, obej-mującym 10 030 amerykańskich żołnierzy, nie wykazano związku między cotygodniową 10-minutową kąpielą z uży-ciem 4% chlorheksydyny a opornością na ten antyseptyk szczepów MRSA izolowanych od badanych osób [71].
Najwięcej kontrowersji budzi ocena oporności bakterii na chlorheksydynę i inne antyseptyki. W przeciwieństwie do antybiotyków, nie ma wystandaryzowanej metody okre-ślania wartości MIC dla CHX (podłoża hodowlane, gęstość inokulum, wiek hodowli itp.), a także brak jest ustalonych wartości minimalnych stężeń hamujących, stanowiących punkty odcięcia dla szczepów wrażliwych i opornych. Naj-częściej w badaniach za dowód oporności szczepów na ten antyseptyk uznaje się MIC ≥4 mg/L [64, 67, 71]. Należy podkreślić, że oznaczane w badaniach wartości minimalne-go stężenia hamująceminimalne-go oraz przyjęta wartość graniczna dla szczepów opornych są nieporównywalnie niższe niż stęże-nia chlorheksydyny w preparatach użytkowych, w których stężenie tego antyseptyku waha się od 5000 mg/L (0,5% roz-twór) do 40 000 mg/L (4% rozroz-twór). W związku z tym, we-dług Hornera i wsp., wartości MIC ≥4 mg/L powinny być interpretowane nie jako dowód oporności szczepów, lecz jako zmniejszona wrażliwość na CHX. Określenie „opor-ność” według tych autorów należałoby odnieść do sytuacji, w których obserwowane jest przeżywanie drobnoustrojów w stężeniach użytkowych antyseptyku [72].
PODSUMOWANIE
Chlorheksydyna, ze względu na długi czas i powszech-ność stosowania, jest jednym z najdokładniej przebada-nych antyseptyków. W oparciu o przegląd aktualnego
piśmiennictwa należy uznać, że nadal jest skuteczna w ogra-niczaniu ryzyka zakażeń, zwłaszcza w oddziałach szpital-nych. Powszechna opinia o gwałtownym narastaniu opor-ności bakterii na CHX i częstej nadwrażliwości na ten anty-septyk nie znajduje uzasadnienia w opublikowanych wyni-kach badań naukowych.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Russell AD, Day MJ. Antibacterial activity of chlorhexidine. J Hosp Infect 1993;25(4):229– 238.
2. Gilbert P, Moore LE. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet. J Appl Microbiol 2005;99(4):703– 715.
3. WHO guidelines on hand hygiene in health care: a summary. First global patient safety challenge „Clean Care is Safer Care”. World Health Organiza-tion (online) 2009; http://www.who.int/gpsc/5may/tools/who_guidelines-handhygiene_summary.pdf
4. Ammerlaan HS, Kluytmans JA, Berkhout H et al. Eradication of carriage with methicillin-resistant Staphylococcus aureus: effectiveness of a national guide-line. J Antimicrob Chemother 2011;66(10):2409– 2417.
5. Tacconelli E, Johnson AP. National guidelines for decolonization of methicil-lin-resistant Staphylococcus aureus carriers: the implications of recent expe-rience in the Netherlands. J Antimicrob Chemother 2011;66(10):2195– 2198. 6. Coia JE, Duckworth GJ, Edwards DI et al. Guidelines for the control and pre-vention of meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in healthcare fa-cilities. J Hosp Infect 2006;63(Suppl. 1):S1– S44.
7. Cheng VC, Tai JW, Chau PH et al. Intervention for controlling nosocomial transmission of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in resource limi-ted setting with high endemicity. PLoS One 2014;9(6):e100493.
8. Schora DM, Boehm S, Das S et al. Impact of detection, education, research and decolonization without isolation in long-term care (DERAIL) on methicil-lin-resistant Staphylococcus aureus colonization and transmission at 3 long--term care facilities. Am J Infect Control 2014;42(Suppl. 10):S269– S273. 9. Vernon MO, Hayden MK, Trick WE et al. Chlorhexidine gluconate to cleanse
patients in a medical intensive care unit: the effectiveness of source control to reduce the bioburden of vancomycin-resistant Enterococci. Arch Intern Med 2006;166(3):306– 312.
10. Borer A, Gilad J, Porat N et al. Impact of 4% chlorhexidine whole-bo-dy washing on multidrug-resistant Acinetobacter baumannii skin colo-nisation among patients in a medical intensive care unit. J Hosp Infect 2007;67(2):149– 155.
11. Hayden MK, Lin MY, Lolans K et al. Prevention of colonization and infection by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in long-term acute-care hospitals. Clin Infect Dis 2014;60(8):1153– 1161. 12. Tacconelli E, Cataldo MA, Dancer SJ et al. ESCMID guidelines for the
mana-gement of the infection control measures to reduce transmission of multi-drug-resistant Gram-negative bacteria in hospitalized patients. Clin Micro-biol Infect 2014;20(Suppl. 1):S1– S55.
13. Berríos-Torres SI, Umscheid CA, Bratzler DW et al. Draft guideline for preven-tion of surgical site infecpreven-tion. HICPAC (online) 2013; http://www.jscva.org/fi-les/CDC-SSI_Guideline_Draft2014.pdf
14. Webster J, Osborne S. Preoperative bathing or showering with skin an-tiseptics to prevent surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev 2015;2:CD004985.
15. Sarmey N, Kshettry VR, Shriver MF, Habboub G, Machado AG, Weil RJ. Evi-dence-based interventions to reduce shunt infections: a systematic review. Childs Nerv Syst 2015;31(4):541– 549.
16. Bryce E, Wong T, Forrester L et al. Nasal photodisinfection and chlorhexidine wipes decrease surgical site infections: a historical control study and propen-sity analysis. J Hosp Infect 2014;88(2):89– 95.
17. Maiwald M, Chan ES. The forgotten role of alcohol: a systematic review and meta-analysis of the clinical efficacy and perceived role of chlorhexidine in skin antisepsis. PLoS One 2012;7(9):e44277.
18. Kalish JA, Farber A, Homa K et al. Factors associated with surgical site infec-tion after lower extremity bypass in the Society for Vascular Surgery (SV S) Va-scular Quality Initiative (VQI). J Vasc Surg 2014;60(5):1238– 1246.
cost analysis comparing use of chlorhexidine with use of iodine for preope-rative skin antisepsis to prevent surgical site infection. Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31(12):1219– 1229.
20. National Institute for Health and Clinical Excellence. Surgical site infection. Prevention and treatment of surgical site infection. NICE clinical guideline 74. NICE (online) 2008; http://www.nice.org.uk/guidance/cg74/resources/ guidance-surgical-site-infection-pdf
21. Department of Health. High impact intervention: care bundle to prevent sur-gical site infection. National Archives (online) 2011; http://hcai.dh.gov.uk/fi-les/2011/03/2011– 03– 14-HII-Prevent-Surgical-Site-infection-FINAL.pdf 22. Dumville JC, McFarlane E, Edwards P, Lipp A, Holmes A. Preoperative skin
an-tiseptics for preventing surgical wound infections after clean surgery. Co-chrane Database Syst Rev 2013;3:CD003949.
23. O’Grady NP, Alexander M, Burns LA et al. Guidelines for the prevention of in-travascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2011;52(9):e162– e193. 24. Hryniewicz W, Kusza K, Ozorowski T et al. Strategia zapobiegania lekooporno-ści w oddziałach intensywnej terapii. Rekomendacje profilaktyki zakażeń w od-działach intensywnej terapii. Narodowy Instytut Leków, Warszawa, 2013. 25. Maiwald M, Chan ES. The forgotten role of alcohol: a systematic review and
meta-analysis of the clinical efficacy and perceived role of chlorhexidine in skin antisepsis. PLoS One 2012;7(9):e44277.
26. Chaiyakunaprak N, Veenstra DL, Lipsky BA, Saint S. Chlorhexidine compared with povidone-iodine solution for vascular catheter care: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002;136(11):792– 801.
27. Bouza E, Burillo A, Guembe M. Managing intravascular catheter-related infec-tions in heart transplant patients: how far can we apply IDSA guidelines for immunocompromised patients? Curr Opin Infect Dis 2011;24(4):302– 308. 28. Huang EY, Chen C, Abdullah F et al. Strategies for the prevention of
cen-tral venous catheter infections: an American Pediatric Surgical Association Outcomes and Clinical Trials Committee systematic review. J Pediatr Surg 2011;46(10):2000– 2011.
29. Soothill JS, Bravery K, Ho A, Macqueen S, Collins J, Lock P. A fall in blood-stream infections followed a change to 2% chlorhexidine in 70% isopro-panol for catheter connection antisepsis: a pediatric single center before/ after study on a hematopoietic stem cell transplant ward. Am J Infect Con-trol 2009;37(8):626– 630.
30. Paglialonga F, Consolo S, Biasuzzi A et al. Reduction in catheter-related infec-tions after switching from povidone-iodine to chlorhexidine for the exit-si-te care of tunneled central venous catheexit-si-ters in children on hemodialysis. He-modial Int 2014;18(Suppl. 1):S13– S18.
31. Casey AL, Mermel LA, Nightingale P, Elliott TS. Antimicrobial central venous catheters in adults: a systematic review and metaanalysis. Lancet Infect Dis 2008;8(12):763776.
32. Jamal MA, Rosenblatt JS, Hachem RY et al. Prevention of biofilm coloniza-tion by Gram-negative bacteria on minocycline-rifampin-impregnated ca-theters sequentially coated with chlorhexidine. Antimicrob Agents Chemo-ther 2014;58(2):1179– 1182.
33. Ho KM, Litton E. Use of chlorhexidine – impregnated dressing to prevent vascular and epidural catheter colonization and infection: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2006;58(2):281– 287.
34. Timsit JF, Schwebel C, Bouadma L et al. Chlorhexidine-impregnated spon-ges and less frequent dressing chanspon-ges for prevention of catheter-rela-ted infections in critically ill adults: a randomized controlled trial. JAMA 2009;301(12):1231– 1241.
35. Ruschulte H, Franke M, Gastmeier P et al. Prevention of central venous ca-theter-related infections with chlorhexidine gluconate impregnated wound dressings: a randomized controlled trial. Ann Hematol 2009;88(3):267– 272. 36. Karpanen TJ, Casey AL, Conway BR, Lambert PA, Elliott TS. Antimicrobial
ac-tivity of a chlorhexidine intravascular catheter site gel dressing. J Antimicrob Chemother 2011;66(8):1777– 1784.
37. Timsit JF, Mimoz O, Mourvillier B et al. Randomized controlled trial of chlorhexidine dressing and highly adhesive dressing for preventing ca-theter-related infections in critically ill adults. Am J Respir Crit Care Med 2012;186(12):1272– 1278.
38. O’Horo JC, Silva GL, Munoz-Price LS, Safdar N. The efficacy of daily bathing with chlorhexidine for reducing healthcare-associated bloodstream infec-tions: a meta-analysis. Infect Control Hosp Epidemiol 2012;33(3):257– 267. 39. Seyman D, Oztoprak N, Berk H, Kizilates F, Emek M. Weekly chlorhexidine
do-uche: does it reduce healthcare-associated bloodstream infections? Scand J Infect Dis 2014;46(10):697– 703.
40. Noto MJ, Domenico HJ, Byrne DW et al. Chlorhexidine bathing and health care-associated infections: a randomized clinical trial. JAMA 2015;313(4):369– 378.
Cultures; Approved Guideline. Clinical Laboratory Standards Institute docu-ment M47-A. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, 2007. 42. Septimus EJ, Hayden MK, Kleinman K et al. Does chlorhexidine
ba-thing in adult intensive care units reduce blood culture contamina-tion? A pragmatic cluster-randomized trial. Infect Control Hosp Epidemiol 2014;35(Suppl. 3):S17– S22.
43. Labeau SO, Van de Vyver K, Brusselaers N, Vogelaers D, Blot SI. Prevention of ventilator-associated pneumonia with oral antiseptics: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2011;11(11):845– 854.
44. Shi Z, Xie H, Wang P et al. Oral hygiene care for critically ill patients to pre-vent to pre-ventilator-associated pneumonia. Cochrane Database Syst Rev 2013;8:CD008367.
45. El-Rabbany M, Zaghlol N, Bhandari M, Azarpazhooh A. Prophylactic oral health procedures to prevent hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: a systematic review. Int J Nurs Stud 2015;52(1):452– 464. 46. Munro CL, Grap MJ, Sessler CN et al. Preintubation application of oral
chlor-hexidine does not provide additional benefit in prevention of early-onset ventilator-associated pneumonia. Chest 2015;147(2):328– 334.
47. Tanner J, Swarbrook S, Stuart J. Surgical hand antisepsis to reduce surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD004288.
48. Mullany LC, Darmstadt GL, Tielsch JM. Safety and impact of chlorhexidine an-tisepsis interventions for improving neonatal health in developing countries. Pediatr Infect Dis J 2006;25(8):665– 675.
49. Hocevar SN, Lessa FC, Gallagher L, Conover C, Gorwitz R, Iwamoto M. In-fection prevention practices in neonatal intensive care units reporting to the national healthcare safety network. Infect Control Hosp Epidemiol 2014;35(9):1126– 1132.
50. Quach C, Milstone AM, Perpête C, Bonenfant M, Moore DL, Perrault T. Chlor-hexidine bathing in a tertiary care neonatal intensive care unit: impact on central line-associated bloodstream infections. Infect Control Hosp Epide-miol 2014;35(2):158– 163.
51. Ohlsson A, Shah V S, Stade BC. Vaginal chlorhexidine during labour to pre-vent early-onset neonatal group B streptococcal infection. Cochrane Data-base Syst Rev 2014;12:CD003520.
52. Silvestri DL, McEnery-Stonelake M. Chlorhexidine: uses and adverse reac-tions. Dermatitis 2013;24(3):112– 118.
53. Sadakane K, Ichinose T. Effect of the hand antiseptic agents benzalkonium chloride, povidone-iodine, ethanol, and chlorhexidine gluconate on atopic dermatitis in NC/Nga mice. Int J Med Sci 2015;12(2):116– 125.
54. Wall JB, Divito SJ, Talbot SG. Chlorhexidine gluconate-impregnated central-li-ne dressings and central-li-necrosis in complicated skin disorder patients. J Crit Care 2014;29(6):1130.e1– 1130.e4.
55. Odedra KM, Farooque S. Chlorhexidine: an unrecognised cause of anaphyla-xis. Postgrad Med J 2014;90(1070):709– 714.
56. Weng M, Zhu M, Chen W, Miao C. Life-threatening anaphylactic shock due to chlorhexidine on the central venous catheter: a case series. Int J Clin Exp Med 2014;7(12):5930– 5936.
57. Guleri A, Kumar A, Morgan RJ, Hartley M, Roberts DH. Anaphylaxis to chlor-hexidine-coated central venous catheters: a case series and review of the li-terature. Surg Infect (Larchmt) 2012;13(3):171– 174.
58. Sijbesma T, Röckmann H, van der Weegen W. Severe anaphylactic reaction to chlorhexidine during total hip arthroplasty surgery. A case report. Hip Int 2011;21(5):630– 632.
59. Opstrup MS, Malling HJ, Krøigaard M et al. Standardized testing with chlor-hexidine in perioperative allergy – a large single-centre evaluation. Allergy 2014;69(10):1390– 1396.
60. McDonnell G, Russell AD. Antiseptics and disinfectants: activity, action, and resistance. Clin Microbiol Rev 1999;12(1):147– 179.
61. Hassan KA, Liu Q, Henderson PJ, Paulsen IT. Homologs of the Acinetobacter
baumannii AceI transporter represent a new family of bacterial multidrug
ef-flux systems. MBio 2015;6(1).
62. McGann P, Kwak YI, Summers A, Cummings JF, Waterman PE, Lesho EP. De-tection of qacA/B in clinical isolates of methicillin-resistant Staphylococcus
aureus from a regional healthcare network in the eastern United States.
In-fect Control Hosp Epidemiol 2011;32(11):1116– 1119.
63. Ho J, Branley J. Prevalence of antiseptic resistance genes qacA/B and speci-fic sequence types of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in the era of hand hygiene. J Antimicrob Chemother 2012;67(6):1549– 1550.
64. Vali L, Davies SE, Lai LL, Dave J, Amyes SG. Frequency of biocide resistance genes, antibiotic resistance and the effect of chlorhexidine exposure on cli-nical methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates. J Antimicrob Che-mother 2008;61(3):524– 532.
bacterial adaptation following repeated sublethal exposure to microbicides and a novel human antimicrobial peptide. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(10):5809– 5817.
66. Wisplinghoff H, Schmitt R, Wöhrmann A, Stefanik D, Seifert H. Resistance to disinfectants in epidemiologically defined clinical isolates of Acinetobacter
baumannii. J Hosp Infect 2007;66(2):174– 181.
67. Wang JT, Sheng WH, Wang JL et al. Longitudinal analysis of chlorhexidi-ne susceptibilities of nosocomial methicillin-resistant Staphylococcus
au-reus isolates at a teaching hospital in Taiwan. J Antimicrob Chemother
2008;62(3):514– 517.
68. Suwantarat N, Carroll KC, Tekle T et al. High prevalence of reduced chlorhexi-dine susceptibility in organisms causing central line-associated bloodstream infections. Infect Control Hosp Epidemiol 2014;35(9):1183– 1186.
in Staphylococcus aureus in patients with community-onset skin and soft tis-sue infections. Antimicrob Agents Chemother 2013;57(1):559– 568. 70. Johnson MD, Schlett CD, Grandits GA et.al. Chlorhexidine does not select for
resistance in Staphylococcus aureus isolates in a community setting. Infect Control Hosp Epidemiol 2012;33(10):1061– 1063.
71. Schlett CD, Millar EV, Crawford KB et al. Prevalence of chlorhexidine-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus following prolonged exposure. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(8):4404– 4410.
72. Horner C, Mawer D, Wilcox M. Reduced susceptibility to chlorhexidine in staphylococci: is it increasing and does it matter? J Antimicrob Chemother 2012;67(11):2547– 2559.
