Vol. 11/2012 Nr 1(38)
Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp. W ostatnich latach coraz częściej podkreśla się, że dzieci urodzone z hipotrofią wewnątrzmaciczną (SGA – small for gestational age) zagrożone są większym ryzykiem wystąpienia insulinooporności i dyslipidemii. Dotyczy to zwłaszcza tych, u których występuje pourodzeniowy skok wzrastania (catch up growth). Cel pracy. Celem pracy była próba oceny wybranych parametrów przemian węglowodanowych ze szczególnym uwzględnieniem insulino- oporności u dzieci z SGA. Materiał i metody. Do grupy badanej zakwalifikowano 118 dzieci w okresie przedpokwi- taniowym z SGA (średnio 7,8±1,6 lat). Dzieci podzielono na dwie podgrupy: I – 52 (45%) dzieci z catch up growth oraz II – 62 (54%) dzieci z non catch up growth. Do grupy kontrolnej zakwalifikowano 26 dzieci (w wieku 8,2±2,0 lat) urodzonych z prawidłowa masą (AGA – appropriate for gestational aga). U wszystkich pacjentów wykonano test OGTT z oznaczeniem wskaźników insulinooporności: HOMA IR, QUICKI, Belfiore i AUC ins. Wyniki. U dzie- ci z SGA stwierdzono istotnie wyższe stężenia glukozy i insuliny na czczo aniżeli u dzieci z AGA. Wykazano rów- nież istotne wyższe wartości wskaźników HOMA IR, QUICKI oraz Belfiore. Stężenia glukozy na czczo w120 min te- stu OGTT oraz wartości wskaźników insulinooporności w podgrupach (z doganianiem wzrostu i bez takiego skoku) dzieci z SGA nie różniły się istotnie. Wnioski. Zaburzenia przemian węglowodanowych u dzieci z SGA rozpoczyna- ją się już w okresie przedpokwitaniowym. Nie wydaje się, aby te z nich, które nadganiają wysokość, zagrożone były większym ryzykiem tych zaburzeń niż niskie. Endokrynol. Ped. 11/2012;1(38):43-52.
Introduction. It’s well recognized that children born SGA are at increased risk of insulin resistance and dyslipidemii.
That’s especially observed in SGA with catch up growth. Aims. The aim of the study was to investigate insulin resistance in SGA children. Methods. The study group consisted of 118 prepubertal children born as SGA (age
Ocena wybranych parametrów gospodarki węglowodanowej u dzieci urodzonych z hipotrofią wewnątrzmaciczną
The glucose parameters estimation in SGA children
¹Alicja Korpysz, ¹Mieczys�aw �zalecki�aw �zaleckiaw �zalecki, ²Mieczys�aw �alczak�aw �alczakaw �alczak, ³Roman Janas
¹Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Instytut „Pomnik–Centrum Zdrowia Dziecka”
²Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii PAM, Szczecin
³Zakład Radioimunologii IPCZD, Warszawa
Adres do korespondencji: Alicja Korpysz, Klinika Endokrynologii i Diabetologii, Instytut „Pomnik–Centrum Zdrowia Dziecka”, 04-730 Warszawa, Al. Dzieci Polskich 20
��owa kluczowe: SGA/IUGR, insulinooporność, skok wzrostowy Key words: SGA/IUGR, insulin resistance, catch up growth
7,8±1,6 years). Those group was divided for two subgroups: I – 52 (45%) children with catch up growth and II – 62 (54%) children with non catch up growth. The control group included 26 children (age 8,2±2 years) born as AGA (appropriate for gestational age). OGTT with HOMA IR, QUICKI, Belfiore, AUC were analyzed in each subject.
Results. Fasting glucose and insulin level were significantly higher in SGA children as well as HOMA IR, QUICKI and Belfiore. Fasting glucose level, after 120’ in OGTT and all insulin resistance factors were not different in catch up and non catch up groups. Conclusion. Presence of reduced insulin sensitivity and increased risk of type 2 diabetes can appear in SGA at prepubertal age. There is no significant difference in insulin resistance factors between SGA with catch up and non catch up growth. Pediatr. Endocrinol. 11/2012;1(38):43-52.
związana jest ze zwiększoną lipolizą oraz z hamo- waniem lipogenezy, co przyczynia się do zwiększo- nego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych (WKT).
Przyczyny insulinooporności u dzieci z upośle- dzeniem wewnątrzmacicznego wzrastania nie zo- stały dotychczas dokładnie poznane. Istnieje wiele hipotez dotyczących jej powstania. Według Czer- nichowa i wsp. [27] przyczyną insulinooporności u dzieci z IUGR jest interakcja rozwoju płodowego oraz czynników genetycznych.
Baker i wsp. [28] na początku lat 90 zapropono- wali hipotezę „oszczędnego fenotypu”. Hipoteza ta zakłada zmniejszoną liczbę komórek �� wysp trzust��� wysp trzust� wysp trzust- kowych u płodów z IUGR. Następstwem tego jest zmniejszone wydzielanie insuliny. Wobec danych, które nie w pełni potwierdzały hipotezę „oszczęd- nego fenotypu”, niektórzy badacze zaproponowa- li hipotezę „przetrwania” [29, 30]. Zakłada ona, że u niedostatecznie odżywionego płodu występuje obwodowa oporność na insulinę, dotycząca przede wszystkim komórek mięśniowych, aby zabezpie- czyć konieczną ilość glukozy do przeżycia naj- ważniejszych organów, takich jak mózg. Zespół oporności na insulinę powstaje zarówno na skutek niektórych czynników działających na płód, jak i podatności genetycznej. Wykazano wiele zaburzeń genetycznych, które biorą udział w tym zjawisku:
mutacja genu glukokinazy [31], polimorfizm genu INS VNTR [32], polimorfizm genu IGF-I [33], poli- morfizm genu PPAR – �� 2/ Pro 12 Ala [34], polimor- fizm genu kodującego glikoproteinę 1 komórek pla- zmatycznych (PC�1) [35].
W 1970 r. Ravelli i wsp. [36] stwierdzili, że nie- dożywienie w okresie płodowym predysponować może do otyłości w okresie pourodzeniowym. Ob- serwacje te zwróciły uwagę nie tylko na niedoży- wienie w okresie płodowym i małą urodzeniową masę ciała, ale również na pourodzeniowy przy- rost masy ciała jako jedną z możliwych przyczyn otyłości w życiu późniejszym. Wiele prace do- wodzi, że powstanie insulinooporności u dziecka
�stęp
Hipotrofia wenątrzmaciczna stanowi polskie na- zewnictwo niskiej masy i/ lub długości urodzenio- wej. Jej synonimem obcym jest określenie SGA (small for gestational age). IUGR (intrauterine growth restriction) oznacza upośledzenie proce- sów wewnątrzmacicznego wzrastania płodu. SGA jest stanem niedoboru masy i/lub długości ciała no- worodka < 10 centyla do wieku ciążowego. W świe- tle obecnych zaleceń ESPE za kryterium granicz- ne masy i/lub długości ciała dziecka urodzonego z SGA/IUGR przyjmuje się wartość jednego lub obu spośród tych parametrów mniejszą niż �2 SDS w odniesieniu do norm referencyjnych populacji dla danego wieku ciążowego i płci.
Wiele prac wskazuje na częstsze występowa- nie u osób dorosłych urodzonych z hipotrofią we- wnątrzmaciczną otyłości, zaburzeń przemian li- pidowych i węglowodanowych, w tym cukrzycy typu 2 oraz nadciśnienia tętniczego, choroby wień- cowej, czyli cech zespołu metabolicznego [1–14].
W ostatnich latach podkreśla się, że dzieci urodzo- ne z IUGR/SGA zagrożone są wystąpieniem insu- linooporności i dyslipidemii [15–23]. Zaburzenia te obserwowane są zwłaszcza wśród tych dzieci, u których występuje pourodzeniowy skok wzrasta- nia – catch up growth [24–26].
Obniżona wrażliwość na insulinę z podwyższo- nym stężeniem insuliny w krążeniu określana jest mianem insulinooporności. Obniżona wrażliwość na insulinę dotyczy przede wszystkim tkanek insuli- nowrażliwych: mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej.
Insulinooporność tłumaczy się jako zmniejszoną utylizację glukozy przez mięśnie. Zmniejszone zu- życie glukozy w tkance mięśniowej spowodowane insulinoopornością wynika zarówno ze zmniejszo- nego „spalania” glukozy, jak również zmniejszone- go gromadzenia glukozy w formie glikogenu. In- sulinooporność oznacza także wzrost wytwarzania glukozy w procesie glukoneogenezy zachodzącym w wątrobie. W tkance tłuszczowej insulinooporność
z SGA może być związane ze wzrostem stężeń IGF�
I w okresie pourodzeniowego doganiania wzrasta- nia catch up growth [37–39]. Bazaes i wsp. [40]
stwierdzili, że wzrost ilości tkanki tłuszczowej jest charakterystyczny dla pourodzeniowego „doga- niania” wzrastania. Cytowani autorzy podkreślają zmniejszoną wrażliwość na insulinę u dzieci ze zbyt niską urodzeniową masą ciała w okresie pourodze- niowego „skoku” wzrastania, związaną zarówno ze wzrostem wskaźnika BMI, jak również z wzrostem stężeń IGF�I. Hofman [37] twierdzi jednak, że za in- sulinooporność w okresie pourodzeniowego „doga- niania wzrastania” odpowiada raczej wzrost wskaź- nika BMI w tym okresie niż wzrost stężenia IGF�I.
Inni badacze [15] są zdania, że pacjenci z SGA posiadają większy odsetek tkanki tłuszczowej w stosunku do całkowitej masy ciała niż osoby z prawidłową urodzeniową masą ciała. Autorzy podkreślają jednocześnie fenomen zjawiska „do- ganiania wzrastania”, polegający m.in. na zmniej- szeniu termogenezy celem utrzymania masy tkanki tłuszczowej. Zmniejszenie termogenezy prowadzi do spadku utylizacji glukozy w tkance mięśniowej.
W pracy Marinos i wsp. [41] autorzy przedstawiają ocenę wydatku energetycznego u dzieci z SGA jako istotnego w okresie catch up growth. Gromadzenie tkanki tłuszczowej prowadzi do hiperinsulinemii oraz insulinooporności [15]. Zatem BMI i związa- na z tym ilość trzewnej tkanki tłuszczowej stano- wić może zasadniczy element powstawania insuli- nooporności w okresie pourodzeniowego rozwoju u dzieci z SGA.
Biorąc pod uwagę zagrożenia wynikające z upo- śledzenia wewnątrzmacicznego wzrastania, celem pracy jest ocena wybranych parametrów gospodar- ki węglowodanowej u dzieci urodzonych z SGA i z AGA, przy uwzględnieniu obecności lub braku pourodzeniowego skoku wzrastania u dzieci ze zbyt małą urodzeniową masą ciała.
Materia�
Grupę badaną stanowiły dzieci urodzone z hipo- trofią wewnatrzmaciczną, tj. dzieci, których urodze- niowa masa ciała była poniżej �2SDS w stosunku do norm referencyjnych dla danego wieku ciążo- wego. Dzieci te urodziły się w oddziałach położni- czych warszawskich szpitali w latach 1991–2000.
Wiek ciążowy wynosił średnio 39,4±1,6 (37�43 ty�±1,6 (37�43 ty�1,6 (37�43 ty- godnie), a masa urodzeniowa średnio 2120±235,4g±235,4g235,4g (1180 g–2650 g). Wszystkie dzieci były pacjen- tami Kliniki Endokrynologii IPCZD w Warsza-
wie. Do grupy badanej zakwalifikowano 118 dzieci z SGA w wieku od 6 do 8 lat, średnio 7,8±1,6.W gru�±1,6.W gru�1,6.W gru- pie tej było 65 (55%) dziewcząt i 53 (44,9%) chłop- ców. Wszystkie dzieci były w stadium przedpokwi- taniowym według Tannera (dziewczęta Ax I, P I, T I; chłopcy AxI PI RI objętość jąder 2 ml). Dzie- ci z grupy badanej podzielono na dwie podgrupy:
I z nich stanowiło 52 (45%) dzieci z pourodzenio- wym „doganianiem” wzrastania (catch up growth), podgrupę II stanowiło 62 (54%) dzieci bez pouro- dzeniowego „doganiania” wzrastania (non catch up growth). Wzrost dzieci z catch up growth wynosił średnio 120,41±9,53 cm (96,7–136,6 cm), a dzie�±9,53 cm (96,7–136,6 cm), a dzie�9,53 cm (96,7–136,6 cm), a dzie- ci z non catch up growth 110,71±10,5 (89,0–133,1±10,5 (89,0–133,110,5 (89,0–133,1 cm). Masa ciała u dzieci z „pourodzeniowym sko- kiem wzrastania” wynosiła średnio 22,66±6,16kg±6,16kg6,16kg (14–40kg), a u dzieci bez takiego skoku wynosiła 16,41±4,07kg (10,5–30,5kg).±4,07kg (10,5–30,5kg).4,07kg (10,5–30,5kg).
Grupę kontrolną stanowiły dzieci urodzone z masą ciała adekwatną do danego wieku ciążo- wego (AGA – Appropriate for Gestational Age), u dzieci tych wcześniej wykluczono zaburzenia go- spodarki węglowodanowej. Wiek ciążowy wyno- sił średnio 38,8±0,8 (38–40 tyg.), a masa urodze�±0,8 (38–40 tyg.), a masa urodze�0,8 (38–40 tyg.), a masa urodze- niowa 3273,8±275,6 (2690 g–3620 g). Do grupy tej±275,6 (2690 g–3620 g). Do grupy tej275,6 (2690 g–3620 g). Do grupy tej zakwalifikowano 26 dzieci w wieku od 6 do 9 lat , średnio 8,2±2 lat. W grupie było 14 (53%) dziew�±2 lat. W grupie było 14 (53%) dziew�2 lat. W grupie było 14 (53%) dziew- cząt i 12 (47%) chłopców. Wszystkie dzieci były także w stadium przedpokwitaniowym według Tan- nera.
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Ko- misji Bioetycznej przy Instytucie–„Pomnik Cen- trum Zdrowia Dziecka” w Warszawie.
Metody
Dane dotyczące czasu trwania ciąży oraz uro- dzeniowej masy ciała uzyskano na podstawie ksią- żeczki zdrowia dziecka. Za kryterium osiągnię- cia prawidłowego wzrostu przyjęto uzyskanie przez dziecko wysokości ciała większej niż �2SDS w okresie dwóch pierwszych lat po urodzeniu. BMI (Body Mass Index wyliczone wg wzoru: masa (kg)/
wzrost (m)2). Na podstawie konsultacji genetycz�. Na podstawie konsultacji genetycz� Na podstawie konsultacji genetycz- nej z badania wykluczono dzieci z chorobami ge- netycznie uwarunkowanymi (np. z Sliver�Russel).
W wyniku badań hormonalnych z badania wyklu- czono dzieci z wrodzonym przerostem nadnerczy, guzem wirylizującym nadnerczy oraz z hiperpro- laktynemią. Z badania wykluczono również dzieci z nadmiarem masy ciała (BMI>97c). Do oceny go- spodarki węglowodanowej zastosowano test doust-
nego obciążenia glukozą (OGTT = glukoza 1,75g/
kg po). Parametrami oznaczanymi w teście była glukoza oraz insulina. Insulinooporność określa- no obliczając wielkość następujących wskaźników:
HOMA IR (Homeostasis Assesment Model – gluko- za 0’ (mmol/l) × insulina 0’(�IU/ml) / 22,5); QU��IU/ml) / 22,5); QU�IU/ml) / 22,5); QU- ICKI (Quantitative insulin check index – 1/ log (in- sulina 0’) + log (glukoza 0’); Belfiore: 2/ [1/(INSp
× GLYp)]+1, ( INSPp: 1/2insulina 0’+ insulina 60’
+ ˝ insulina 120’/37,1), GLY p: 1/2glukoza 0’+
glukoza 60’+ 1/2glukoza 120’/189,3); AUC ins – (Area under the curve), pole pod krzywą insuliny:
AUC=120 × insulina 0’ + (15 × (insulina 30’ – insu- lina 0’)) + (45 × (insulina 30’ – insulina 120’)) + 90
× (insulina 120’ – insulina 0’).
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycz- nej. Zmienne ilościowe zostały wstępnie poddane analizie zgodności z rozkładem normalnym w teście W Shapiro–Wilka oraz Kołmogorowa–Smirnowa.
Do porównania dwóch cech zmiennych o rozkła- dzie normalnym i jednorodnej wariancji zastosowa- no test t Studenta, w pozostałych przypadkach uży- to nieparametrycznego testu U Manna–Whitneya.
Parametry o rozkładzie normalnym sprawdzono analizą korelacji Pearsona, a pozostałe parametry analizą korelacji Spearman Rank R. Za statystycz- nie znamienny uznawano poziom istotności (p) ana- lizowanych wartości niższy od 0,05.
�yniki
Charakterystykę badanych dzieci przedstawia tabela I. Wiek dzieci urodzonych z SGA nie róż- nił się istotnie od dzieci urodzonych z masą prawi- dłową w stosunku do czasu trwania ciąży (7,8±1,6±1,61,6
vs 8,2±2,0;±2,0;2,0; p = 0,09). Średnie wartości czasu trwa- nia ciąży były również bez istotnej różnicy w obu grupach (39,4±1,6 vs 38,8±0,8; p = 0,38). Zgodnie z oczekiwaniami stwierdzono istotną różnicę uro- dzeniowej masy ciała dzieci z SGA w porównaniu z dziećmi z AGA (2120±235,4g±235,4g235,4g vs 3273,8±275,6g;±275,6g;275,6g;
p < 0,0001). U dzieci urodzonych z SGA war- tość średnia BMI była istotnie niższa w porówna- niu z tym wskaźnikiem u dzieci urodzonych z AGA (14,3±1,7 kg/m2±1,7 kg/m21,7 kg/m2 vs 15,7±1,41 kg/m±1,41 kg/m1,41 kg/m2; p = 0,0001) (tab. I).
Stężenia glukozy na czczo były istotnie wyższe u dzieci z SGA w porównaniu z grupą dzieci uro- dzonych z masą ciała adekwatną do wieku ciążowe- go (odpowiednio: 4,68±0,89 mmol/l±0,89 mmol/l0,89 mmol/l vs 4,47±0,28±0,280,28 mmol/l; p = 0,0005). U dzieci w grupie badanej i kontrolnej nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w stężeniach glukozy (mmol/l) w czasie 120 min testu, choć wyższe średnie stężenia glukozy ob- serwowano u dzieci z SGA (5,81±1,31±1,311,31 vs 5,39±0,8,±0,8,0,8, p = 0,07).
W porównaniu z grupą kontrolną w grupie bada- nej stwierdzono istotne różnice w stężeniach insu- liny na czczo (7,06±2,71�IU/ml±2,71�IU/ml2,71�IU/ml�IU/mlIU/ml vs 4,48±1,45�IU/±1,45�IU/1,45�IU/�IU/IU/
ml; p = 0,000096). Między grupą dzieci z SGA a dziećmi z grupy kontrolnej wykazano także istot- ne różnice w zakresie n wskaźników HOMA IR, QUICKI oraz Belfiore. Wartość wskaźnika AUC ins w porównywanych grupach nie różniła się na- tomiast istotnie. Wskaźnik insulinooporności HOMA IR był istotnie wyższy w grupie dzieci uro- dzonych z SGA (1,49±0,64) w porównaniu z gru- pą AGA (0,89±0,29, p = 0,00029). W odróżnie- niu od wskaźnika HOMA IR wartości wskaźnika QUICKI u dzieci z SGA (0,36±0,03) były niż- Tabela I. Charakterystyka badanych dzieci
Table I. The childrens characteristic
Rodzaj grupy
SGA x ± SD AGA x ± SD Istotność różnic p
Liczba 118 26
Wiek (lata) 7,8 ± 1,6 8,2 ± 2,0 0,09
Płeć K/M 65/53 14/12
Czas ciąży (tyg) 39,4 ± 1,6 38,8 ± 0,8 0,38
Masa ur (g) 2120 ± 235,4 3273,8 ± 275,6 < 0,0001
BMI (kg/m2) 14,3 ± 1,7 15,7 ± 1,4 0,0001
x – wartość średnia SD – odchylenie standardowe
sze niż te wartości u dzieci z AGA (0,39±0,03, p = 0,00003). Podobnie jak w przypadku wskaźni�
ka HOMA IR wartości wskaźnika Belfiore były istotnie wyższe u dzieci z SGA (1,15±0,28) w po- równaniu z AGA (0,89±0,27, p = 0,0005). Je- dynie wskaźnik AUC ins nie różnił się istotnie (3738±1937 vs 2923±2107; p = 0,133), choć war- tości tego wskaźnika były wyższe u dzieci z SGA.
Wartości średnie wszystkich wymienionych para- metrów gospodarki węglowodanowej przedstawio- no w tabeli II.
Wśród 118 dzieci urodzonych z SGA wyodręb- niono 52 z pourodzeniowym skokiem wzrastania i 62 bez takiego skoku. Wskaźnik BMI obu podgrup nie różnił się istotnie (14,2±1,47 vs 14,11±1,49;
p = 0,75). Różnica wzrostu w obu podgrupach była zgodnie z oczekiwaniem istotna statystycz- nie (120,41±9,53 vs 110,7±10,05, p = 0,0014).
Stwierdzono również istotną różnicę masy ciała
Tabela II. Wartości stężeń glukozy na czczo i w120 min testu OGTT, insuliny na czczo, wartości wskaźników insulinooporności w grupie badanej (SGA) oraz kontrolnej (AGA)
Table II. Glucose fasting parametrs and after 120’ OGTT test, fasting insulin, the insulin resistance factors in SGA and AGA
w obu podgrupach (22,66±6,16 vs 16,41±4,07, p <
0,0001) (tab. III).
Stężenia glukozy na czczo oraz w 120 min testu OGTT w obu badanych podgrupach dzieci z SGA nie różniły się istotnie, choć średnio wyższe stężenia glukozy obserwowano w podgrupie dzieci z pouro- dzeniowym skokiem wzrastania (odpowiednio pod- grupa catch up growth i non catch up growth gluko- za na czczo 4,72±0,83 mmol/l±0,83 mmol/l0,83 mmol/l vs 4,64±0,96 mmol/l,±0,96 mmol/l,0,96 mmol/l, p = 0,981; glukoza w 120’: 5,98±1,08 mmol/l±1,08 mmol/l1,08 mmol/l vs 5,64±1,46 mmol/l,±1,46 mmol/l,1,46 mmol/l, p = 0,277). Różnica w stężeniach insuliny na czczo w badanych podgrupach była także nieistotna (odpowiednio podgrupa catch up growth i non catch up growth, 6,76±3,14�IU/ml±3,14�IU/ml3,14�IU/ml�IU/mlIU/ml vs 7,52
±2,87 �IU/ml;2,87 �IU/ml;�IU/ml;IU/ml; p = 0,11). W podgrupach dzieci z po- urodzeniowym skokiem wzrastania oraz bez takie- go skoku nie stwierdzono również istotnych staty- stycznie różnic w wartościach wszystkich badanych wskaźników inulinooporności (tab. IV).
Rodzaj grupy
Wskaźnikiinsulinooporności SGA x ± SD AGA x ± SD Istotność różnic p
Glukoza 0’ (mmol/l) 4,68 ± 0,89 4,47 ± 0,28 0,0005
Glukoza 120’(mmol/l) 5,81 ± 1,31 5,39 ± 0,8 0,07
Insulina 0’ (uIU/ml) 7,06 ± 2,71 4,48 ± 1,45 0,000096
HOMA IR 1,49 ± 0,64 0,89 ± 0,29 0,00029
QUICKI 0,36 ± 0,03 0,39 ± 0,03 0,00003
Belfiore 1,15 ± 0,28 0,89 ± 0,27 0,0005
AUC 3738 ± 1937 2923 ± 2107 0,1335
Tabela III. Charakterystyka podgrup dzieci z SGA z catch up growth oraz non catch up growth Table III. The characteristic of SGA with catch up growth and non catch up growth
Rodzaj podgrupy
SGAcatch up growth x ± SD AGAnon catch up growth x ± SD Istotność różnic p
N 52 62
BMI (kg/m2) 14,2 ± 1,47 14,11 ± 1,49 0,75
Wzrost (cm) 120,41 ± 9,53 110,7 ± 10,05 0,0014
Masa ciała (kg) 22,66 ± 6,16 16,41 ± 4,07 < 0,0001
x – wartość średnia SD – odchylenie standardowe
Dyskusja
Na częste występowanie zespołu metabolicz- nego u dorosłych urodzonych z ciąży powikłanej upośledzeniem wewnątrzmacicznego wzrastania (IUGR) wskazują prace wielu autorów. Prace ta- kie pojawiły się już na początku lat 90. Poruszały one zagadnienia związane z występowaniem oty- łości, zaburzeń gospodarki lipidowej i węglowo- danowej, w tym cukrzycy typu 2, nadciśnienia tęt- niczego, choroby wieńcowej u osób z IUGR [1–4].
Insulinooporność, dyslipidemia oraz hiperandroge- nizm nadnerczowy (adrenarche praecox) stanowiły główne zagrożenia osób z IUGR [9–14].
Przeprowadzone badanie stanowi jeden z pierw- szych polskich materiałów klinicznych potwierdza- jących europejskie i światowe dane na ten temat.
Podjęto w nim próbę potwierdzenia predyspozycji do zaburzeń węglowodanowych i lipidowych w przed- pokwitaniowej grupie dzieci z SGA wraz z ustosun- kowaniem się do związku insulinooporności z pouro- dzeniowym wzrastaniem catch up growth.
W grupie 118 dzieci urodzonych z SGA w okre- sie przedpokwitaniowym uzyskano wyższe średnie stężenia glukozy na czczo. Nie stwierdzono jednak istotnych statystycznie różnic w stężeniach gluko- zy w 120 minucie testu OGTT, chociaż parametry te były wyższe u dzieci z SGA. Świadczyć to może o predyspozycji tych dzieci do porannej hiperglike- mii i nietolerancji węglowodanowej. Podobne re- zultaty uzyskali Dabelea i wsp. [42]. Według tych autorów u 1876 dzieci z IUGR w wieku 5–7 lat stę- żenia glukozy na czczo i w 120 min testu doustne-
go obciążenia glukozą (OGTT) korelowały odwrot- nie z urodzeniową masą ciała. Wielu autorów nie potwierdza jednak tych wyników. W wieku przed- pokwitaniowym stężenia glukozy na czczo u dzie- ci z SGA w porównaniu ze stężeniami tego związku u dzieci urodzonych z AGA według Bazaes [40] nie różniły się. Bavdekar [43] nie stwierdził również związku stężeń glukozy na czczo i w 120 min testu OGTT z urodzeniową masą ciała. Według Cianfa- rani [18] wartości średnie stężeń glukozy na czczo były istotnie niższe u dzieci z upośledzeniem we- wnątrzmacicznego wzrastania. Veening i wsp. [44]
zbadali 28 europejskich dzieci z małą urodzeniową masą ciała i 22 dzieci z prawidłową urodzeniową masą ciała w wieku 9±1,1 lat. Wartości średnie stę�±1,1 lat. Wartości średnie stę�1,1 lat. Wartości średnie stę- żeń glukozy na czczo nie różniły się istotnie w obu badanych grupach.
W świetle przedstawionych prac wyniki prze- prowadzonej pracy sugerują możliwość zabu- rzeń przemian węglowodanowych prowadzących do nietolerancji węglowodanów i cukrzycy typu 2 u osób urodzonych z SGA, rozpoczynających się już w okresie przedpokwitaniowym.
Kolejnymi badanymi parametrami były stęże- nia insuliny i wartości wskaźników insulinooporno- ści. Wartości średnie stężeń insuliny na czczo oraz wskaźników HOMA i Belfiore były istotnie wyż- sze w grupie dzieci z SGA w porównaniu z grupą kontrolną, a wskaźnik insulinowrażliwości QUIC- KI miał niższe wartości u dzieci z SGA w stosunku do grupy AGA. Statystycznie nieistotne były różni- ce w wartościach wskaźnika AUC ins w obu tych grupach, jednak wyższe jego wartości uzyskano Tabela IV. Wartości wskaźników insulinooporności w podgrupach dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem wzrastania z catch up growth oraz bez takiego skoku non catch up growth
Table IV. Insulin resistance factors in SGA with catch up growth and non catch up growth
Rodzaj podgrupy Wskaźniki
insulinooporności SGA catch up growth x ± SD SGA non catch up growth x ± SD Istotność różnic p
Glukoza 0’ (mmol/l) 4,72 ± 0,83 4,64 ± 0,96 0,981
Glukoza 120’(mmol/l) 5,98 ± 1,08 5,64 ± 1,46 0,277
Insulina 0’ (uIU/ml) 6,76 ± 3,14 7,52 ± 2,87 0,11
HOMA IR 1,42 ± 0,65 1,54 ± 0,65 0,388
QUICKI 0,36 ± 0,03 0,36 ± 0,03 0,473
Belfiore 1,18 ± 0,27 1,14 ± 0,29 0,505
AUC 3619 ± 1569 3884 ± 2279 0,915
u dzieci z SGA. Wyniki te są tym bardziej znaczą- ce, że odzwierciedlający stan odżywienia wskaź- nik BMI był istotnie niższy u dzieci z SGA. Podob- ne rezultaty uzyskał w pracy z roku1999 Chiarelli [45]. W jego badaniach wskaźnik insulinoopor- ności HOMA IR był znacząco wyższy w europej- skiej grupie przedpokwitaniowej (średnio 8,5�let- nich) dzieci urodzonych z IUGR w porównaniu z grupą dzieci urodzonych jako AGA. Według Da- belea i wsp. [42] stężenia insuliny na czczo i w 120 min. testu doustnego obciążenia glukozą (OGTT) oraz wskaźnik HOMA IR u dzieci z IUGR w wieku 5–7 lat były odwrotnie proporcjonalne do ich uro- dzeniowej masy ciała. Rodrigo Bazaes [40] stwier- dził natomiast istotnie wyższe stężenia insuliny na czczo oraz większy wskaźnik HOMA IR w grupie 5–7�letnich dzieci urodzonych z bardzo niską masą w porównaniu z dziećmi urodzonymi z prawidło- wą masą ciała. W grupie 201 dzieci z IUGR w wie- ku 8 lat Bavdekar [43] zaobserwował istotny wzrost stężeń insuliny i wartości wskaźników HOMA IR w stosunku do dzieci urodzonych z AGA. Odmien- ne wyniki uzyskał Cianfarani [18]. Autor ten nie stwierdził bowiem różnic stężeń insuliny na czczo i wartości wskaźnika HOMA IR u 8,5�letnich dzieci z IUGR w porównaniu do dzieci z AGA. Podobnie Radetti [46] nie stwierdził istotnych różnic w war- tościach wskaźnika insulinowrażliwości (QUICKI) wśród 6–8�letnich dzieci z IUGR i AGA. Być może odmienne wyniki uzyskane przez tych badaczy spo- wodowały różnice w doborze grupy.
Podobnie jak w przeprowadzonym badaniu, w pracy Veening [44] wskaźnik BMI nie różnił się istotnie, a nawet był większy, u dzieci z AGA w porównaniu z IUGR. Także w badaniu Rodri- go Bazaesa [40] nie stwierdzono istotnych różnic w wielkości wskaźnika BMI w porównywanych grupach dzieci z IUGR i AGA pomimo istotnych różnic w zakresie wielkości wskaźnika HOMA IR i w stężeniach insuliny na czczo. Świadczyć to może o istotnym zaburzeniu wskaźników insulino- oporności u dzieci z IUGR w wieku przedpokwi- taniowym.
Wyniki przeprowadzonych badań w grupie dzie- ci urodzonych z SGA będących w okresie przedpo- kwitaniowym wskazywały na istotnie wyższe war- tości wskaźników insulinooporności, stężeń insuliny i glukozy na czczo w porównaniu z dziećmi urodzo- nymi z prawidłową masą ciała. Wartości przedsta- wionych parametrów mogą więc stanowić o ryzyku insulinooporności pacjentów urodzonych jako SGA w życiu dorosłym.
Wiele prac dowodzi, że insulinooporność zwią- zana z SGA dotyczy przede wszystkim tych dzie- ci, u których występuje zjawisko pourodzeniowe- go skoku wzrastania (catch up growth). Przyczyny upatrywano nie tylko we wzroście stężenia IGF�I, ale przede wszystkim we wzroście BMI, który to- warzyszy temu zjawisku [16, 17, 24, 37–40, 43].
W przedstawionej pracy wśród dzieci z SGA z po- urodzeniowym skokiem wzrastania i bez takiego skoku nie stwierdzono istotnych różnic w zakre- sie wszystkich badanych parametrów. Być może przyczyną tego mógł być brak różnic w wielkości wskaźnika BMI w obu porównywanych podgru- pach. Uzyskane wyniki badania są zgodne z wyni- kami wielu innych prac. Bazaes [40] w badanych grupach SGA i AGA stwierdził wzrost insulino- oporności, który nie korelował jednak ze skokiem wzrastania po zniwelowaniu różnic wskaźnika BMI. Według cytowanego autora tylko istotne róż- nice wielkości wskaźnika BMI, a zatem większa ilość tkanki tłuszczowej związana z pourodzenio- wym skokiem wzrastania, może dodatnio korelo- wać z wielkością wskaźników insulinooporności.
Podobne wnioski uzyskała Veening [44]. Tylko wśród dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem wzrastania z BMI > 17 kg/m2 uzyskano istotnie mniejsze wartości wskaźnika insulinowrażliwości w porównaniu z dziećmi z AGA. W przeprowadzo- nym badaniu w podgrupach dzieci z SGA z catch up growth i non catch up growth wartości wskaźni- ka BMI wynosiły średnio 14 kg/m2. Być może dla- tego nie znaleziono istotnych różnic w wartościach wskaźników insulinooporności. Badania innych au- torów podkreślały również istotność przede wszyst- kim masy tkanki tłuszczowej, wysokiego BMI czy intensywnego wzrostu masy ciała jako kluczowych czynników rozwoju insulinooporności w okresie pourodzeniowego skoku wzrastania.
�nioski
Wyższe stężenia glukozy i insuliny na czczo oraz wyższe wartości wskaźników insulinoopor- ności u dzieci urodzonych z SGA świadczyć mogą o tym, że zaburzenia przemian węglowodanowych, prowadzące do cukrzycy typu 2 z predyspozycją w wieku dorosłym, rozpoczynają się już w okresie przedpokwitaniowym. Mierzone wskaźniki prze- mian węglowodanowych nie różniły się istotnie u dzieci z SGA z pourodzeniowym skokiem wzra- stania i bez takiego skoku. Nie wydaje się zatem, aby dzieci urodzone z SGA, które nadganiają wy-
[1] Hales C.N., Barker D.J., Clark P.M. et al.: Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. Br. Med. J., 1991:303, 1019-1022.
[2] Phipps K., Barker D.J., Hales C.N. et al.: Fetal growth and impaired glucose tolerance in men and women. Diabetologia, 1993:36, 225-228.
[3] Robinson S., Walton R.J., Clark P.M. et al.: The relation of fetal growth to plasma glucose in young men. Diabetologia, 1992:35, 444-446.
[4] Barker D.J., Hales C.N., Fall C.H. et al.: Type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrom X) relation to reduced fetal growth. Diabetologia, 1993:36, 62-67.
[5] Barker D.J., Osmond C., Golding J. et al.: Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease. Br. Med. J., 1989:298, 564-567.
[6] Phillips D.I., Barker D.J., Hales C.N. et al.: Thinness at birth and insulin resistance in adult life. Diabetologia, 1994:37, 150-154.
[7] Gluckman P.D., Hanson M.A.: The consequences of being born small – an adaptive perspective. Horm. Res., 2006:65, 5-14.
[8] Martin J.A., Hamilton B.E., Ventura S.J. et al.: Birth: final data for 2000. Natl. Vital. Stat. Rep., 2002:50, 1-102.
[9] Barker D.J.: Fetal programming of coronary heart disease. Trends Endocrinol. Metab., 2002:13, 364-368.
[10] Ozanne S.E., Hales C.N.: Early programming of glucose-insulin metabolism. Trends Endocrinol. Metab., 2002:13, 364-368.
[11] Valdez R., Athens M.A., Thompson G.H. et al.: Birthweight and adult health outcomes in a biethnic population in the USA.
Diabetologia, 1994:37, 624-631.
[12] McKeique P.M., Lithell H.O., Leon D.A.: Glucose tolerance and resistance to insulin stimulated glucose uptake in men aged 70 years in relation to size at birth. Diabetologia, 1998:41, 1133-1138.
[13] Murtaugh M.A., Jacobs D.R., Moran A. et al.: Relation of birth weight to fasting insulin, insulin resistance and body size in adolescence. Diabetes Care, 2003:26, 187-193.
[14] Leger J., Levy-Marchal C., Bloch J. et al.: Reduced final height and indications for early development of insulin resistance in 20 year old population born small for gestational age. Br. Med. J., 1997:315, 341-347.
[15] Whincup P.H., Cook D.G., Adshead F. et al.: Childhood size is more strongly related than size at birth to glucose and insulin levels in 10-11-year - old children. Diabetologia, 1997:40, 319-326.
[16] Duollo A.G.: Regulation of fat storage via suppressed thermogenesis: a thrifty Phenotype that predisposes individuals with catch up growth to insulin resistance and obesity. Horm. Res., 2006:65, 90-97.
[17] Soto N., Bazaes R.A., Pena W. et al.: Insulin sensitivity and secretion are related to catch up growth in small – for – gestational-age infants at age 1 year: results from a prospective cohort. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 3645-3650.
[18] Cianfarani S., Maiorana A., Geremia C. et al.: Blood glucose concentrations are reduced in children born small for gestational age (SGA), and thyroid – stimulating hormone levels are increased in SGA with blunted postnatal catch-up growth. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 2003:88, 2699-2705.
[19] Wang X., Cui Y., Tong X. et al.: Glucose and lipidd metabolism in small for gestational age infants at 72 hours of age. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2007:92, 681-684.
[20] Dyer J.S., Rosenfeld C.R., Rice J. et al.: Insulin resistance in hispanic largefor-gestational-age neonates at birth. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 2007:92, 3836-3843.
[21] Tappy L.: Adiposity in children born small for gestational age. Int. J. Obes. (Lond)., 2006:30 (Suppl 4), S36-40.
[22] Harder T., Rodekamp E., Schellong K. et al.: Birth weight and subsequent risk of type 2 diabetes: a meta-analysis. Am. J. Epidemiol., 2007:165, 849-857.
[23] Saenger P., Czernichow P., Hughes I. et al.: Small for gestational age: short stature and beyond. Endocr. Rev., 2007:28, 219-251.
[24] Ekelund U., Ong K.K., Linné Y.et al.: Association of weight gain in infancy and early chilhood with metabolic risk in young adults.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92, 98-103.
[25] Mohn A., Chiavaroli V., Cerruto M. et al.: Increased oxidative stress in prepubertal children born small for gestational age. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2007:92, 1372-1378.
[26] Amador-Licona N., Martinez-Cordero C., Guizar-Mendoza J.M. et al.: Catch up growth in infants born small for gestational-age – a longitudinal study. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2007:20, 379-386.
[27] Jaquet D., Leger J., Levy-Marchal C. et al.: Low birth weight: effect on insulin sensitivity and lipid metabolism. Horm. Res., 2003:59, 1-6.
[28] Barker D.J. Fetal programming of coronary heart disease. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2002:13, 364-368.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
sokość swoich zdrowych rówieśników, zagrożone były większym ryzykiem zaburzeń przemian wę- glowodanowych prowadzących do cukrzycy typu
2 niż niskie dzieci z SGA. Wymaga to jednak roz- szerzenia badań, zwłaszcza w kontekście wskaźni- ka BMI.
[29] Simmons R.A., Gounis A.S., Bangalore S.A. et al.: Intrauterine growth Retardation fetal glucose transport is diminished in lung but spared in brain. Pediatr. Res., 1985:31, 59-63.
[30] Simmons R.A., Flozak A.S., Ogata E.S.: The efect of insulin and insulin - like growth factor 1 on glucose transport in normal and small for gestational age fetal rats. Endocrinology, 1993:133, 1361-1368.
[31] Hattersley A.T., Beards F., Ballantyne E. et al.: Mutation in the glucokinase gene of the fetus result in reduced birth weight. Nat.
Genet., 1999:21, 262- 263.
[32] Ibanez L., Ong K., Potau N. et al.: Insulin gene variable number of tandem repeat genotype and low birth weight, precocious pubarche, and hyperinsulinism sequence. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001:86, 5788-5792.
[33] Arends N., Johnston L., Hokken-Koelega A. et al.: Polymorphism in the IGF-1 gene: clinical relevance for short children born small for gestational age (SGA). J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 2720-2724.
[34] Meirhaeghe A., Boreham C.A.G., Murray L.J. et al.: A possible role for PPARG Pro12Ala polymorphism in preterm birth. Diabetes, 2007:56, 494-498.
[35] Kubaszek A., Markkanen A., Eriksson J.G. et al.: The association of the K121Q polymorphism of the plasma cell glycoprotein-1 gene with type 2 diabetes and hypertension depends on size at birth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 2044-2047.
[36] Ravelli G.P., Stein Z.A., Susser M.W.: Obesity in young men after famine exposure in utero and early infancy. New. Engl. J. Med., 1976:295, 349-353.
[37] Hofman P.L., Cutfield W.S., Robinson E.M.: Insulin resistance in short children with intrauterine growth retardation. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1997:82, 402-406.
[38] Tenhola S., Halonen P., Jaskelainen J. et al.: Serum markers of GH and insulin action in 12-year-old children born small for gestational age. Eur. J. Endocrinol., 2005:152, 335-340.
[39] Kajantie E., Fall C.H.D., Seppala M. et al.: Serum insulinlike growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-1 in eldery people:
relationships with cardiovascular risk factors, body composition, size at birth, and childhood growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003:88, 1059-1065.
[40] Bazaes R.A., Alegria A., Pittaluga E. et al.: Determination of insulin sensitivity and secretion in very-low-birth-weight children. J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2004:89, 1267-1272.
[41] Marinos E., Betts P., Jackson D.M. et al.: Fetal programming of body dimensions and percentage body fat measured in prepubertal children with a 4-component model of body composition, dual-energy X-ray absorptiometry, deuterium dilution, densitometry,and skinfold thicknesses. Am. J. Clin. Nutr., 2007:86, 618-624.
[42] Dabelea D., Pettitt D.J., Hanson R.L. et al.: Birth weight, type 2 diabetes, and Insulin resistance in Pima Indian children and young adults. Diabetes Care, 1999:22, 944-950.
[43] Bavdekar A., Yajnik C.S., Fall C.H.D. et al.: Insulin resistance syndrome in 8-year-old Indian children. Small et birth, big at 8 years, or both? Diabetes, 1999:48, 2422-2429.
[44] Veening M.A., Van Weissenbruch M.M., Delemarre-van de Waal H.A.: Glucose tolerance, insulin sensitivity, and insulin secretion in children born small for gestational age. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87,4657-4661.
[45] Chiarelli F., Di Ricco L., Mohn A. et al.: Insulin resistance in short children with intrauterine growth retardation. Acta. Paediatr., 1999:
428 Suppl, 62-65.
[46] Radetti G., Renzullo L., Gottardi E. et al.: Altered thyroid and adrenal function in children born at term and preterm, small for gestational age. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89, 6320-6324.
