Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

(1)

Vol. 10/2011 Nr 4(37)

Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Rola limfocytów Th17 w cukrzycy typu 1 The Role of Th17 Cells in Type 1 Diabetes

Robert Piekarski, Leszek Szewczyk

Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Adres do korespondencji: Robert Piekarski, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, DSK w Lublinie, 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2, e-mail: r.piekarski@wp.pl

Słowa kluczowe: lymphocytes Th17, cukrzyca typu 1 Key words: Th17 cells, type 1 diabetes mellitus grant MNiSW N N407 160740

STRESZCZENIE/ABSTRACT

Limfocyty Th17 są nową populacją limfocytów pomocniczych nazwanych od wydzielanej przez nie swoistej IL-17A o działaniu prozapalnym. Wywiera ona działanie stymulujące, wpływając na produkcję kolejnych cytokin prozapalnych przez wiele populacji komórek odpowiadających zarówno za nieswoistą, jak i swoistą odpowiedź immunolo- giczną. Dotychczas przeprowadzone badania wskazują na udział tych cytokin w patogenezie chorób o podłożu zapalnym, alergicznym, a przede wszystkim autoimmunologicznym (cukrzyca typu 1, nieswoiste zapalenia jelit, toczeń rumieniowy układowy, RZS, stwardnienie rozsiane, łuszczyca). W pracy przedstawiono charakterystykę populacji ko- mórek Th17, profil wydzielanych cytokin oraz stan wiedzy nt. udziału tej populacji komórkowej w patogenezie cukrzycy typu 1. Endokrynol. Ped. 10/2011;4(37):61-68.

Th17 lymphocytes are a new population of cells which are characterized by specific IL-17A secretion with proinflammatory action. It has a stimulating effect, influencing the production of following proinflammatory cytokines by many subpopulations of cells influencing both innate and adaptive immunity. So far, studies indicate the involvement of these cytokines in the pathogenesis of inflammatory diseases, allergic and most of all autoimmune diseases (type 1 diabetes, inflammatory bowel disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, pso- riasis). The paper presents the characteristics of the population of Th17 cells, the profile of their secreted cytokines and the state of current knowledge concerning the participation of this cell population in the pathogenesis of type 1 diabetes. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;4(37):61-68.

(2)

do ich całkowitego zniszczenia i bezwzględnego niedoboru insuliny. Ogólny schemat regulacji odpowiedzi immunologicznej z pełnioną rolą przez poszczególne populacje limfocytów pomocniczych przedstawiono na rycinie 1.

Doniesienia ostatnich lat [5, 6] wskazują na istotną rolę w rozwoju reakcji zapalnej w przebiegu różnych chorób o podłożu autoimmunologicznym (w tym w cukrzycy) populacji limfocytów posiada- jących selektywną zdolność produkcji interleukiny 17, stąd ich nazwa „Th17” (ryc. 1). IL-17, a wła- ściwie IL-17A, obok stosunkowo niedawno odkry- tej IL-17F, swoistych dla komórek Th17, należą do rodziny liczącej sześć cytokin wydzielanych przez różne rodzaje komórek (IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E in. IL-25, IL-17F). Obie izoformy IL-17 odpowiadają za działanie prozapalne komó- rek Th17. IL-17A/IL-17F przypisuje się głównie rolę w obronie przeciwbakteryjnej i przeciwgrzy- biczej poprzez indukcję innych cytokin (IL-6, IL-8, GM-CSF, G-CSF) i chemokin (CXCL1, CXCL10) wpływających na aktywację i migrację neutrofilów, jak i innych populacji komórek uczestniczących w odpowiedzi swoistej, ale również wskazuje się na udział tych cytokin w patogenezie chorób o podło- żu zapalnym, alergicznym (astma oskrzelowa), autoimmunologicznym (nieswoiste zapalenia jelit, toczeń rumieniowy układowy, RZS, stwardnienie rozsiane, łuszczyca) czy wreszcie w odpowiedzi przeciwnowotworowej ze względu na m.in. właściwości

Wstęp

Wiedza dotycząca patogenezy cukrzycy typu 1 o podłożu autoimmunologicznym wydaje się stale niewystarczająca, wciąż nie poznaliśmy wielu istot- nych elementów. W klasycznym, tzw. Kopenhaskim modelu [1] patogenezy cukrzycy typu 1, zakłada się u osób predysponowanych genetycznie udział w in- dukowaniu procesu insulitis czynników zarówno endogennych, takich jak cytokiny, wolne rodniki, jak i egzogennych, takich jak wirusy, toksyny, nie- które składniki zawarte w pożywieniu. Proces niszczenia komórek beta ma swój początek dużo wcze- śniej przed klinicznym ujawnieniem się cukrzycy u chorego. W proces niszczenia komórek beta wysp trzustki zaangażowane są komórki dendrytyczne, które w lokalnych węzłach chłonnych aktywują autoreaktywne limfocyty T pomocnicze [2, 3], te natomiast uruchomiają kaskadę zdarzeń w postaci aktywacji odpowiedzi humoralnej – aktywację lim- focytów B, makrofagów, komórek beta prowadzą- cą do zwiększonej produkcjii sekrecji wielu cytokin prozapalnych oraz odpowiedzi komórkowej – efekt cytotoksyczny indukowany limfocytami T CD8+, komórkami NK, na co nakłada się również zaburzo- na funkcja komórek biorących udział w regulacji to- lerancji w stosunku do własnych tkanek – limfocyty T regulatorowe (Treg) [4]. Ostatecznie odpowiedź immunologiczna skierowana przeciwko antyge- nom komórek β wysp trzustkowych doprowadza

Ryc. 1. Regulacja odpowiedzi immunologicznej Fig. 1. Regulation of the immune response

��

(3)

proangiogenne [7–11]. Komórki Th17 są źródłem obok IL17 również innych cytokin, głównie o charakterze zapalnym, jak: IL-6, IL-21, IL-22, IL-26, TNFα [9] (Tab. 1).

Różnicowanie limfocytów Th17

W procesie różnicowania dziewiczych limfocy- tów Th w kierunku Th17 najważniejszą rolę odgry- wa interleukina 6 oraz TGFβ, prowadząc do wzro- stu ekspresji czynnika transkrypcji RORγt (retinoid acid related orphan receptor γt), podstawowego wy- znacznika wewnątrzkomórkowego TH17 [12, 13].

Alternatywną drogą aktywacji limfocytów pomocniczych w kierunku Th17 jest stymulacja IL-21 wy- dzielanej przez komórki NK w obecności TGFβ [5]. Pod wpływem tej stymulacji dochodzi do ak- tywacji szlaku z udziałem STAT3 (sygnal transdu- cer and activator of transcription 3), czego efek- tem jest wzrost ekspresji genu receptora dla IL-21 i IL-23, oraz aktywacji autokrynnej regulacji róż- nicowania Th17 przez IL-21 [14]. Wzrost ekspresji RORγt obok innych czynników transkrypcji, takich jak RORα, BATF (B cell-activating transcription factor), E-FABP (interferon-inducible factor-4), odpowiada za stymulację transkrypcji genu dla IL- 17, podstawowej cytokiny komórek Th17 [15]. Wy- dzielana przez zróżnicowane komórki Th17 IL-21 na drodze autokrynnej wpływa na proliferację ko- mórek, natomiast IL-23 wywiera wpływ na prze- życie i utrzymanie ekspansji oraz produkcję innych cytokin. Interesujące jest, że IL-23 należy do rodziny IL-12. Obie cytokiny łączy jednakowa podjednostka p-40 oraz budowa receptora, utworzonego przez wspólną podjednostkę IL-12Rβ1 oraz swo- ista dla IL-23 podjednostka IL-23R [15]. Pomimo podobieństwa efekt pobudzenia przez obie cytokiny jest zupełnie odmienny, prowadząc do pobudzenia linii Th17 lub Th1. Co więcej, cytokiny wy- dzielane przez komórki Th1 (INFγ, IL-12) lub Th2 (IL-4, IL-5, IL-25) hamują dojrzewanie dziewiczych limfocytów pomocniczych w kierunku Th17

przez aktywację szlaków wewnątrzkomórkowych przez box-containing T protein expressed in T cells (T-bet) – komórki Th1 lub GATA-binding protein 3 (GATA-3) i c-Maf – komórki Th2, ostatecznie za- hamowaniu ulega ekspresja RORγt [12, 16]. Podob- ne działanie wywiera IL-2, cytokina będąca stymu- latorem większości subpopulacji limfocytów T [17]

(ryc. 2).

Relacja limfocytów Th17 z komórkami regulatorowymi (Treg)

Nie bez znaczenia pozostaje relacja Th17 z komórkami regulatorowymi (Treg) CD4+C- D25+Foxp3+. Produkowana przez Tregs oraz inne populacje komórek, m.in. makrofagi TGFβ, stymu- luje ekspresję Foxp3, czynnika transkrypcyjnego charakterystycznego dla limfocytów T regulatorowych [18, 19]. Badania eksperymentalne wykazały, że dziewicze limfocyty pomocnicze stymulowane antygenem jedynie w obecności TGFβ (na drodze stymulacji przez SMAD4 dochodzi do indukcji wzrostu czynnika transkrypcyjnego Foxp3 z jedno- czesnym zahamowaniem RORγt) rzeczywiście ule- gają przekształceniu w Treg i wykazują czynność supresorową w stosunku do autoreaktywnych lim- focytów T [20]. Jednakże obecność IL-6 lub IL-21 w opisanym układzie znosi indukowaną TGFβ ge- nerację Treg w związku z aktywacją alternatywne- go szlaku pobudzenia przez STAT3, prowadzącego do wzrostu ekspresji czynnika transkrypcji RORγt swoistego dla Th17, pojawienia się ekspresji genów receptorów dla IL-21 i IL-23 oraz wydzielania IL- 17 [21]. Opisany mechanizm stymulacji wytwarza- nia limfocytów Th17 być może zachodzi również u ludzi w przebiegu chorób o podłożu autoimmunologicznym, jak cukrzyca typu 1, gdzie miejscowo w obrębie ogniska zapalnego obejmującego wyspy beta trzustki w obecności wysokich stężeń cytokin prozapalnych, jak IL-6, dochodzić może do hamowania różnicowania Treg lub hamowania funkcji już istniejących komórek regulatorowych, zjawisk

Tabela I. Cechy różnych subpopulacji limfocytów pomocniczych Table I. Features of various lymphocyte T helper subpopulations

Subpopulacja Stymulacja różnicowania Czynniki transkrypcyjne Wydzielane cytokiny Th1Th2

Th17Treg

IL-12, IFN-γ IL-4

TGF-β+ IL-6 lub IL-21 IL-10, TGF-β

T-bet, STAT-1, STAT-4 GAT-3, STAT-6

ROR-γt, ROR-α, STAT-3 FoxP3

IL-2, IFN-γ, IL-12, TNFα IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-25 IL-17, IL-21, IL-22, IL-6, TNFα IL-10, TGF-β

(4)

opisywanych wcześniej w literaturze [22]. Komórki regulatorowe mogą natomiast hamować różnicowa- nie limfocytów Th17 poprzez stymulację wytwa- rzania IL-27 przez DC [23]. Powyższe dane wska- zują na obecność odwrotnej relacji Treg – Th17.

Rola limfocytów Th17 w cukrzycy typu 1

W ostatnich latach ukazały się pojedyncze prace oceniające rolę Th17 w cukrzycy typu 1, wśród któ- rych większość opiera się na modelach zwierzęcych cukrzycy, głównie myszy NOD (the nonobese dia- betic mouse). Mianowicie wykazano podwyższo- ne stężenie IL-17 miejscowo w ognisku zapalnym w obrębie wysp trzustki u myszy NOD i podwyż- szone stężenie tej cytokiny w krążeniu obwodowym [24]. Korelowało ono z rozwojem cukrzycy. Nato- miast wykorzystanie swoistej terapii antygenowej z zastosowaniem GAD2 spowodowało ustąpienie cukrzycy i wiązało się ze zmniejszeniem populacji Th17 [25]. Podobny efekt w postaci inaktywacji limfocytów Th17 w lokalnych węzłach chłonnych trzustki (zmniejszona ekspresja RORγt oraz fosfo- rylacja STAT3), a klinicznie w postaci normalizacji glikemii u myszy NOD, po uprzednio wyidukowa- nej małymi, powtarzanymi dawkami streptozocyny cukrzycy typu 1, uzyskano poprzez zastosowanie szczepionki opartej na autoreaktywnych limfocy- tach T, skierowanych przeciwko odpowiednim an- tygenom komórek beta trzustki, lecz niezdolnych do replikacji w wyniku odpowiednio przeprowadzonej

procedury (T-cell vaccination) [26]. Co więcej, uzyskany efekt był zbliżony po zastosowaniu prze- ciwciał anty-IL-17. Badania Emamaullee i wsp.

[27] dowodzą, że blokada IL-17 przez przeciwcia- ła anty-IL17 lub anty-IL-25 chroni przed zachorowaniem na cukrzycę myszy jedynie po 10 tygodniu życia przy interwencji, wpływając na zmniejszenie okołowyspowego nacieku komórkowego CD4+, CD8+. Natomiast Neurath i Finotto [28] dokona- li przeglądu dostępnych w literaturze badań eksperymentalnych oceniających znaczenie blokady pro- zapalnej cytokiny – IL-6 w inaktywacji limfocytów Th oraz przywróceniu prawidłowej równowagi po- między Tregs a Th17. Autorzy stwierdzili, że zastosowanie przeciwciał anty-IL6 lub anty-IL6R może stanowić kolejny interesujący model badawczy w hamowaniu odpowiedzi autoimmunologicznej m.in. w cukrzycy typu 1 w wyniku korzystnej regulacji komórek Th17. Blokada Th17 wpływa jed- nocześnie na zwiększenie supresorowych komórek regulatorowych Foxp3+ wokół wysp oraz zmniejszenie nacieku komórkowego wysp trzustki. Zasta- nawiający pozostaje fakt wpływu blokowania Th17 na hamowanie progresji cukrzycy jedynie w okresie insulitis, co może być tłumaczone tym, że Th17 nie uczestniczą w inicjacji procesu autoimmunologicz- nego (brak wpływu ochronnego w okresie predia- betes), a raczej mają wpływ na podtrzymanie i nasi- lenie reakcji zapalnej.

W opozycji do wcześniej cytowanych badań pozostają prace eksperymentalne wykorzystujące

DC – komórka dendrytyczna, NK – Natural Killer, STAT, SMAD, ROR t – czynniki transkrypcyjne, CXCL – chemokiny Ryc. 2. Proces różnicowania Th17 za [20] w modyfi kacji własnej (opis w tekście)

Fig. 2. Th17 lineage development from [20] by author’s modifi cation (described in text)

IL-21+

TGF-β DC

IL- 23

amplifikacja

IL-22

TGF-β +IL-6

NK

IL-21

różnicowanie dojrzewanie

IL-21 STAT3 Smads

Rorγt IL-17

STAT4

RORγt STAT3 IL-17A, IL-17F

Il-17

Th17 RORγt

IL-17 IL-21

Il-17

IL-23r RORγt

GM-CSF, TNF, IL-6, PDGFγ CXCL1, CCL7, CCL17, CCL20,

CCL22

(5)

model badawczy oparty na transgenicznych my- szach NOD BDC-2.5 TCR (obecność linii LTh1 z ekspresją diabetogennego TCR) spontanicznie rozwijających cukrzycę o podłożu autoimmunologicznym [29–31]. Autorzy udowodnili, że prze- niesienie komórek Th17 od myszy NOD BDC-2.5 TCR+ do zwierząt NOD/SCID (z ciężkim złożo- nym niedoborem odporności) wywołuje u nich cu- krzycę, lecz wynika to z konwersji przeniesionych komórek w lokalnych węzłach chłonnych trzustki i kreskowych w kierunku komórek LTh1-podob- nych, za czym przemawia obecność czynnika trans- krypcyjnego T-bet oraz profil cytokin – IFNγ, IL-12.

Co więcej, zastosowanie szczepionki podanej w in- iekcji, zawierającej szczepy Mycobacterium (BCG lub CFA) lub doustnie zawiesiny szczepu N6.2 Lac- tobacillus johnsoni myszom NOD lub szczurom BBDP (Bio-Breeding diabetes prone), pozytywnie wpływa na rezydualną florę jelitową, modulując od- powiedź immunologiczną poprzez zaangażowanie komórek prezentujących antygen w stymulację róż- nicowania LTh w kierunku Th17, ale o charakterze supresorowym o odmiennym profilu wydzielanych cytokin (IL-17, IL-10), i hamując jednocześnie ujawnienie cukrzycy u tych zwierząt. Powyższe dane mogą wskazywać na potencjalną ochronną rolę Th17 w hamowaniu odpowiedzi autoimmunologicznej, co potwierdzają wyniki prac opartych na modelach eksperymentalnych nieswoistych zapaleń jelit [32].

Nieliczne prace przeprowadzone na materiale ludzkim wskazują na związek zwiększonej odpowiedzi Th17 z zachorowaniem na cukrzycę typu 1 [33–36]. W pracach badawczych wykorzystano dwa źródła komórek Th17: dziewicze Th stymulowa- ne TGFβ i IL-21 oraz komórki pamięci stymulowa- ne IL-1β i IL-6. Pośrednim dowodem na rolę Th17 w cukrzycy typu 1 u ludzi jest wykazanie sekrecji IL-17 przez allogeniczne LT pamięci pod wpływem stymulacji tych komórek monocytami syntetyzują- cymi IL-1 i IL-6 pochodzącymi od osób chorych na cukrzycę [34]. Podobnie jak na modelach zwierzę- cych, jedynie w grupie pacjentów z cukrzycą trwa- jącą ponad 12 miesięcy stwierdzono wzrost sekrecji IL-17 pod wpływem stymulacji w przeciwieństwie

do cukrzycy o krótkim przebiegu < 12 miesięcy oraz osób zdrowych [34]. W ciekawej pracy, która ukazała się w najnowszym numerze Diabetes, autorzy stwierdzili zwiększoną aktywność subpopulacji komórek Th17 oraz dysfunkcję Tregs w lokalnych węzłach chłonnych trzustki u badanych 19 pacjen- tów z typem 1 cukrzycy, czego nie potwierdzono we krwi obwodowej tych pacjentów [35].

W jedynym dostępnym w bazach medline bada- niu przeprowadzonym u dzieci z cukrzycą typu 1 wykazano w subpopulacji limfocytów pamięci zwiększoną sekrecję IL-17, zwiększoną ekspresję IL-17, IL-22, czynnika transkrypcyjnego RORC2 (retinoid acid related orphan receptor isoform 2) oraz jednocześnie ekspresję FoxP3+, czynnika transkrypcyjnego dla Treg [36]. Opisywana popula- cja o pośrednim fenotypie Foxp3+RORC2+ wskazuje na „plastyczność” układu immunologiczne- go, możliwość przekształcania zróżnicowanych komórek regulatorowych w komórki Th17, a tym samym na możliwość modulacji odpowiedzi immunologicznej w zależności od charakteru mikrośro- dowiska. Co więcej, komórki Th17 mogą ulec prze- kształceniu do Th1 w środowisku, w którym brak jest TGFβ.

Podsumowując, nieliczne wciąż badania przeprowadzone głównie na modelach zwierzęcych cukrzycy na tle autoimmunologicznym wskazują na zaburzenia dotyczące populacji komórek Th17, mogące mieć istotne znaczenie w patogenezie tej jednostki chorobowej. Również pierwsze prace kli- niczne oparte na materiale ludzkim wskazują na istnienie poważnych zaburzeń dotyczących tej populacji komórek w cukrzycy typu 1. Dlatego inte- resujące w dalszym wyjaśnieniu znaczenia limfo- cytów Th17 w cukrzycy typu 1 wydawać się mogą badania, które ocenią rolę komórek Th17 już od etapu klinicznie bezobjawowego (tzw. okres pre- diabetes) poprzez okres wczesny choroby (mo- ment rozpoznania cukrzycy po wystąpieniu charak- terystycznych objawów) aż po okres późniejszy (po zakończeniu remisji), a tym samym ocenią ich zna- czenie w procesie inicjowania i modulowania insu- litis i w konsekwencji ujawnienia się cukrzycy oraz wpływu na przebieg choroby.

(6)

[1] Freiesleben De Blasio., Bak P., Pociot F., Karlsen A.E. & Nerup J.: Onset of type 1 diabetes: a dynamical instability. Diabetes,1999:

48, 1677-1685.

[2] Morel P.A., Vasquez A.C., Feili-Hariri M.: Immunobiology of DC in NOD mice. J. Leukoc. Biol., 1999:66, 276-280.

[3] Calderon B., Suri A., Miller M.J., Unanue E.R.: Dendritic Cells in islets of Langerhans constitutively present beta cell-derived peptides bound to their class II MHC molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008:105, 6121-6126.

[4] Brusko T.M., Putnam A.L., Bluestone J.A.: Human regulatory T cells: role in autoimmune disease and therapeutic pportunities. Im- munol Rev., 2008:223, 371-390.

[5] Bettelli E., Korn T., Kuchroo V.K.: Th17: the third member of the effector T cell trilogy. Curr. Opin. Immunol., 2007:(6), 652-657.

[6] Kurts C.: Th17 cells: a third subset of CD4+ T effector cells involved in organ-specific autoimmunity. Nephrol Dial Transplant., 2008:

(3), 816-819.

[7] Romagnani S.: Human Th17 cells. Arthritis Res. Ther., 2008:10, 206-213.

[8] Liang S.C., Tan X.Y., Luxenberg D.P., Karim R., Dunussi-Joannopoulos K., Collins M., Fouser L.A.: Interleukin (IL)-22 and IL-17 are coexpressed by Th17 cells and cooperatively enhance expression of antimicrobial peptides. J. Exp. Med., 2006:203, 2271-2279.

[9] Arican O., Aral M., Sasmaz S., Ciragil P.: Serum levels of TNF-a, IFN-, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with active pso- riasis and correlation with disease severity. Mediators Inflamm., 2005:5, 273-279.

[10] Bullens D.M., Truyen E., Coteur L., Dilissen E., Hellings P.W., Dupont L.J., Ceuppens JL.: IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and granulocytic influx? Respir. Res., 2006:7, 135.

[11] Hus I., Maciąg E., Roliński J.: Znaczenie limfocytów Th17 w odporności przeciwnowotworowej. Post. Hig. Med. Dosw., 2010:64, 244-250.

[12] Manel N., Unutmaz D., Littman D.R.: The differentiation of human T(H)-17 cells requires transforming growth factor-beta and induc- tion of the nuclear receptor RORgammat. Nat. Immunol., 2008:(6), 641-649.

[13] Ivanov I.I., McKenzie B.S., Zhou L., Tadokoro C.E., Lepelley A., Lafaille J.J. et al.: The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell., 2006:126, 1121-1133

[14] Hwang E.S.: Transcriptional Regulation of T Helper 17 Cell Differentiation. Yonsei Med. J., 2010:51(4), 484-491.

[15] Kastelein R.A., Hunter C.A., Cua D.J.: Discovery and Biology of IL-23 and IL-27: Related but Functionally Distinct Regulators of Inflammation. Annu Rev. Immunol., 2007:25, 221-242.

[16] Chen Z., Tato C.M., Muul L., Laurence A., O’Shea J.J.: Distinct regulation of interleukin-17 in human T helper lymphocytes. Arthritis Rheum., 2007:56, 2936-2946.

[17] Martinez G.J., Nurieva R.I., Yang X.O., Dong C.: Regulation and function of proinflammatory Th17 cells. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2008:

1143, 188-211.

[18] Li M.O., Wan Y.Y., Sanjabi S., Robertson A.K., Flavell R.A.: Transforming Growth Factor-beta regulation of immune responses. Annu Rev. Immunol., 2006:24, 99-146.

[19] Li M.O., Wan Y.Y., Flavell R.A.: T cell-produced Transforming Growth Factor-beta1 controls T cell tolerance and regulates Th1- and Th17-cell differentiation. Immunity, 2007:26, 579-591.

[20] Hori S., Nomura T., Sakaguchi S.: Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science, 2003:299, 1057-1061.

[21] Bettelli E., Carrier Y., Gao W., Korn T., Strom T.B., Oukka M., Weiner H.L., Kuchroo V.K.: Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector Th17 and regulatory T cells. Nature, 2006:441, 235-238.

[22] Łuczyński W., Wawrusiewicz-Kurylonek N., Stasiak-Barmuta A. et al.: Zaburzenia ekspresji niektórych genów w komórkach T regulatorowych u dzieci z cukrzycą typu 1. Endokrynol. Ped., 2009:1(26), 17-26.

[23] Batten M. et al.: Interleukin 27 limits autoimmune encephalomyelitis by suppressing the development of interleukin 17-producing T cells. Nat. Immunol., 2006:7(9), 929-36.

[24] Martin-Orozco N., Chung Y., Hee Chang S., Hong Wang Y., Dong Ch.: Th17 cells promote pancreatic inflammation but only induce diabetes efficiently in lymphopenic hosts after conversion into Th1 cells. Eur. J. Immunol., 2009:39, 216-224.

[25] Jain R., Tartar D.M., Gregg R.K., Divekar R.D., Bell J.J., Lee H.H., Yu P. et al.: Innocuous IFN gamma induced by adjuvant-free anti- gen restores normoglycemia in NOD mice through inhibition of IL-17 production. J. Exp. Med., 2008:205, 207-218.

[26] Wang M., Yang L., Sheng X. et al.: T-cell vaccination leads to suppression of intrapancreatic Th17 cells through Stat3-mediated ROR�t inhibition in autoimmune diabetes. Cell. Res., 2011:9, 1358-1369.

[27] Emamaullee J.A., Davis J., Merani S., Toso Ch., Elliott J.F., Thiesen A., James Shapiro A.M.: Inhibition of Th17 Cells Regulates Au- toimmune Diabetes in NOD mice. Diabetes, 2009:58, 1302-1311.

[28] Neurath M.F., Finotto S.: IL-6 signaling in autoimmunity, chronic inflammation and inflammation-associated cancer. Cytokine Growth Factor Rev., 2011:22, 83-89.

[29] Nikoopour E., Schwartz J.A., Huszarik K. et al.: Th17 polarized cells from nonobese diabetic mice following mycobacterial adjuvant immunotherapy delay type 1 diabetes. J. Immunol., 2010: 84, 4779-4788.

PIŚMIENNICTWO/REFERENCES

(7)

[30] Han G., Wang R., Chen G. et al.: Interleukin-17-producing gammadelta(+) T cells protect NOD mice from type 1 diabetes through a mechanism involving transforming growth factor-beta. Immunology, 2010:129, 197-206.

[31] Lau K., Benitez P., Ardissone A. et al.: Inhibition of type 1 diabetes correlated to a Lactobacillus johnsonii N6.2-mediated Th17 bias.

J. Immunol., 2011:186, 3538-3546.

[32] O’Connor W., Kamanaka Jr. M., Booth C.J. et al.: A protective function for interleukin 17A in T cell-mediated intestinal inflammation.

Nat. Immunol., 2009:10, 603-609.

[33] Lee Y.K., Mukasa R., Hatton R.D., Weaver C.T.: Developmental plasticity of Th17 and Treg cells. Curr. Opin. Immunol., 2009:21, 274-280.

[34] Bradshaw E.M., Raddassi K., Elyaman W., Orban T., Gottlieb P.A., Kent S.C., Hafler D.A.: Monocytes from patients with type 1 diabetes spontaneously secrete proinflammatory cytokines inducing Th17 cells. J. Immunol., 2009:183, 4432-4439.

[35] Ferraro A., Socci C., Stabilini A. et al.: Expansion of th17 cells and functional defects in T regulatory cells are key features of the pancreatic lymph nodes in patients with type 1 diabetes. Diabetes, 2011:11, 2903-2913.

[36] Honkanen J., Nieminen J.K., Gao R., Luopajarvi K., Salo H.M., Ilonen J., Knip M., Otonkoski T., Vaarala O.: IL-17 Immunity in Human Type 1 Diabetes. J. Immunol., 2010:185(3),1959-1967.