Vol. 11/2012 Nr 1(38)
Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp. W diagnostyce niskorosłości istotny problem stanowi różnicowanie przyczyn niskich stężeń insulinopodobnego czynnika wzrostu-I (IGF-I) u pacjentów z prawidłową sekrecją hormonu wzrostu (GH). Przyczyną niskich stężeń IGF-I mogą być mutacje genów kodujących czynniki biorące udział w transdukcji sygnału wzrostowego, ich receptory czy białka wiążące. Jednak również w niektórych chorobach przewlekłych może dochodzić do znaczącego obniżenia stę- żeń IGF-I, co może sugerować zespół niewrażliwości na hormon wzrostu. W przypadkach trudnych diagnostycznie po- stuluje się prowadzenie wydłużonego, nawet do miesiąca lub dwóch, testu generacyjnego IGF-I. Niezależnie pojawia- ją się doniesienia o możliwej większej podatności białka nośnikowego IGFBP-3 w stosunku do IGF-I w odpowiedzi na podawanie hormonu wzrostu. Cel pracy. Założeniem pracy było dokonanie próby oceny wartości diagnostycznej ozna- czeń stężeń IGF-I i IGFBP-3 w trakcie testu generacji. Materiał i metody. Badaniom poddano 34 pacjentów obu płci, w wieku od 8,3 do 17,1 roku życia, prezentujących deficyt wzrostu rzędu od (-) 2,4 do (-) 4,1 odchylenia standardowe- go z prawidłową sekrecją hormonu wzrostu i niskimi stężeniami IGF-I. U wszystkich badanych wykonano test genera- cji IGF-I, oznaczając w poszczególnych dniach stężenia zarówno IGF-I, jak i IGFBP-3. Wykazano, że stężenie IGF-I i IGFBP-3 wzrastało zwłaszcza w drugim dniu testu, ale IGF-I osiągało wyższe wartości także w następnych dniach ba- dania. Wzrost stężenia IGFBP-3 po drugim dniu stosowania hormonu wzrostu nie był już tak znaczący. Wnioski. Ozna- czanie stężeń IGF-I wydaje się bardziej przydatne diagnostycznie z punktu widzenia klinicznego niż IGFBP-3, pomimo pewnych niedoskonałości metody. Endokrynol. Ped. 10/2011;4(37):17-26.
Introduction. In dwarfism diagnosis, it is very problematic to differentiate causes of low concentration of insulin-like growth factor 1 (IGF-I) in patients with secretion of growth hormone (GH). One of the causes of low concentrations
Ocena przydatności oznaczania stężenia białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu-I w teście generacji somatomedyn
The diagnostic usefulness of concentration determination of insulin-like growth factor 1 in the somatomedin generation test
Andrzej Kędzia, Urszula Bauerfeind, Barbara Wisłocka, Maria Buczyńska-Górna
Katedra Auksologii Klinicznej i Piel�gniarst�a Pediatr�cznego �ni�ers�tetu �ed�cznego i��� Karola �arcinko�skiego � Poznaniu�gniarst�a Pediatr�cznego �ni�ers�tetu �ed�cznego i��� Karola �arcinko�skiego � Poznaniugniarst�a Pediatr�cznego �ni�ers�tetu �ed�cznego i��� Karola �arcinko�skiego � Poznaniu
Adres do korespondencji: Andrzej K�dzia, Katedra Auksologii Klinicznej i Piel�gniarst�a Pediatr�cznego �ni�ers�tetu �ed�cznego i��� Karola �arcinko�skiego � Poznaniu, Klinika Diabetologii i Ot�łości Wieku Roz�ojo�ego,
ul�� Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań; tel��: +48 61 849 14 81, fax: +48 61 848 02 91, e-�ail: akedzia@u�p��edu��pl Słowa kluczowe: IGF-I, IGFBP-3, test generacji IGF-I
Key words: IGF-I, IGFBP-3, the IGF-I generation test
of IGF-I may be mutations of genes encoding receptors, binding proteins or factors that participate in signal transduction. In addition, significant decrease in IGF-I concentration may also occur in some chronic diseases, which may indicate on growth hormone insensitivity syndrome (GHIS). Extension of generation test by up to 1 or 2 months is even recommended in difficult diagnostic situations. However, new data have reported about higher susceptibility of Insulin-like growth factor-binding protein 3 (IGFBP-3) to IGF-I in response to the administration of growth hormone. Results. The assumption of the present work was evaluation of the diagnostic usefulness of concentration determination of IGF-I and IGFBP-3 during the generation test. Material and Methods. The study group consisted of thirty-four patients of both genders and at the age of 8.3 to 17.1 years, demonstrating deficiency of growth with SD (-) 2.4 to (-) 4.1 and having normal secretion of growth hormone, and low IGF-I levels. The IGF-I generation test was performed to determine concentrations of IGF-I as well as IGFBP-3 during some days in all studied patients.
It was observed that concentration of IGF-I and IGFBP-3 increased especially on the second day of the generation test; although, IGF-I concentration was maintained on an increased level also in later days. Increase in IGFBP-3 concentration was insignificant after the second day of application of the growth hormone. Conclusions. Besides some imperfections of the method, determination of IGF-I concentration seems to be more diagnostically useful from the clinical point than the evaluation of IGFBP-3 level. Pediatr. Endocrinol. 10/2011;4(37):17-26.10/2011;4(37):17-26.
Wstęp
Wzrastanie organizmu jest uwarunkowane wie- loma czynnikami. Potencjalny wzrost ostateczny jest już określony na etapie pierwszych podziałów komórkowych. Jest on zakodowany w chromoso- mach i wynika przede wszystkim z dziedziczenia genów rodzicielskich. Jednak realizacja takiego założenia wzrostowego podlega działaniu czynni- ków modulujących. Tylko prawidłowe, niczym niezakłócone funkcjonowanie czynników stymulu- jących wzrastanie, przy jednoczesnym braku dzia- łania wpływów negatywnych, pozwoli na pełną realizację założenia genetycznego.
Głównym czynnikiem regulującym procesy wzrostowe jest hormon wzrostu (GH); pod jego wpływem dochodzi do biosyntezy insulinopodob- nego czynnika wzrostu-I (IGF-I), który działa bez- pośrednio na tkanki docelowe, powodując podziały komórkowe, a co za tym idzie – rośnięcie kości na długość. Tak więc to IGF-I jest rzeczywistym hor- monem wzrostu odpowiedzialnym za rośnięcie.
Proste odniesienie stężeń hormonu wzrostu i in- sulinopodobnego czynnika wzrostu-I nie jest zawsze możliwe. W sytuacjach fizjologicznych w odpowie- dzi na sekrecję GH dochodzi do syntezy IGF-I.
Jednak stężenia tego czynnika podlegają wielu od- działywaniom zewnętrznym, jak np. wpływowi od- żywiania. Powszechnie znaną konsekwencją niedo- żywienia jest obniżenie stężeń IGF-I [1]. Ponadto w wielu chorobach przewlekłych stężenia insu- linopodobnego czynnika wzrostu-I są obniżone.
Przykładem mogą być nieprawidłowości w synte- zie IGF-I w przebiegu ciężkich postaci alergii czy chorób układowych. Niedobór ten jest konsekwen- cją zarówno samej choroby, jak i stosowanego
leczenia [2, 3]. Podobna niewspółmierność stężeń GH/IGF-I pojawia się w przypadkach dzieci uro- dzonych o czasie z niską wagą. Oporność obwodo- wa tkanek na działanie IGF-I również ma znaczący wpływ, będący przyczyną trudności diagnostycz- nych [4]. Dodatkowe utrudnienie stanowi wczesny okres rozwojowy dziecka, poniżej 6 roku życia, po- wodujący mniejszą przydatność diagnostyczną oce- ny stężeń IGF-I [1].
W praktyce klinicznej stosuje się test generacji somatomedyn tylko w sytuacjach trudnych diagno- stycznie. W przypadku pacjentów ze znacznym nie- doborem wzrostu, u których wykazano prawidło- we spontaniczne uwalnianie hormonu wzrostu przy jednoczesnym niskim stężeniu insulinopodobnego czynnika wzrostu-I, istnieje konieczność wykaza- nia przyczyny niskich stężeń IGF-I. W części przy- padków przyczynę taką stanowi mutacja powodu- jąca powstawanie błędnego kodowania czynników biorących udział w przekazie sygnału wzrostowe- go. Tak dzieje się np. w zespole Larona, gdzie muta- cje, głównie genów kodujących domenę zewnątrz- błonową, prowadzą do sytuacji, w której cząsteczka hormonu wzrostu bądź nie jest wiązana z jej recep- torem (GHR), bądź też wiąże się trwale, uniemoż- liwiając tym samym prawidłową transdukcję sy- gnału wzrostowego [5]. Do zahamowania przekazu sygnału wzrostowego prowadzą także mutacje ge- nów kodujących pozostałe domeny receptora GHR, a także mutacje genu białka STAT 5b [6, 7]. Rów- nież mutacje genów odpowiedzialnych za syntezę kwasolabilnej podjednostki ALS i IGF-I prowadzą do drastycznego obniżenia stężenia IGF-I i zatrzy- mania procesów wzrostowych [8].
Tak więc w przypadku stwierdzenia bardzo ni- skich wartości stężeń IGF-I przy prawidłowo uwal-
ciu) – powyżej 10 ng/ml oraz niskie wartości stężeń IGF-I – poniżej (-) 2 SD. Hormon wzrostu ozna- czano w surowicy metodą immunoradiometryczną (IRMA) przy użyciu monoklonalnych przeciw- ciał (HGH-IRMA, Ośrodek Badawczo-Rozwojo- wy Izotopów, Polatom, Otwock-Świerk). Stężenia IGF-I mierzono metodą radioimmunologiczną (RIA) zestawem IGF-I-D-RIA-CT (Biosource Eu- rope SA, Belgium). Otrzymane wyniki oceniano w odchyleniach standardowych przy wykorzysta- niu siatki centylowej dla IGF-I w odniesieniu do wieku i płci. Siatka została opracowana przez Dia- gnostic System Laboratories na podstawie analizy dużej grupy badanych. Stężenia IGFBP-3 ocenia- no również metodą IRMA przy pomocy zestawu IGFBP-3-IRMA-CT KIPB1014 (Biosource Europe SA, Belgium).
W teście generacji IGF-I podawano rekombino- wany ludzki hormon wzrostu (Genotropin 5.3 mg, Pfizer) w dawce 0,1 j/kg masy ciała (0,033 mg/kg m.c.). Iniekcje rhGH wykonywano przez cztery dni o godz. 18.00. Krew do oznaczania stężeń IGF-I i IGFBP-3 pobierano o godz. 9.00 przez pięć dni – od dnia rozpoczynającego test, a kończąc po 15 godzinach od ostatniej dawki rhGH.
Wyniki
Badania przeprowadzono w grupie 34 niskoro- słych pacjentów z prawidłowym uwalnianiem GH i niskimi stężeniami IGF-I (tabela I). W trakcie te- stu u wszystkich prezentowanych w pracy pacjen- tów doszło do wzrostu stężeń zarówno IGF-I, jak i IGFBP-3.
Stężenie IGF-I wzrastało w kolejnych dniach te- stu. Najbardziej intensywny wzrost stężenia IGF-I wystąpił w drugim dniu trwania testu (prawie dwu- krotny). W następnych dniach stężenie nadal wzra- stało, ale w zdecydowanie mniejszym zakresie (ta- bela II).
nianym hormonie wzrostu istnieje wskazanie do wykonania oceny odpowiedzi IGF-I na podawany re- kombinowany hormon wzrostu. Teoretycznie w sy- tuacji prawidłowo funkcjonującego układu przekazu sygnału wzrostowego w czasie testu generacyjnego powinno dojść do wyraźnego zwiększenia stężeń IGF-I w kolejnych dniach stymulacji. Brak odpowie- dzi generacyjnej świadczy o obecności przeszkody w drodze przekazu sygnału. W praktyce klinicznej interpretacja testu nie jest już jednak taka prosta.
Wynika to z wielu powodów. Po pierwsze, nie ma jednoznacznego schematu wykonywania testu. Wąt- pliwości dotyczą zarówno czasu podawania rhGH, stosowanej dawki, jak i interpretacji otrzymywanych wyników [1]. Poddawany dyskusji jest też rodzaj oznaczanej w teście cząsteczki. Praktycznie oznacza się stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu-I, jednak pojawiają się także prace sugerujące więk- szą wrażliwość wykazywaną w odpowiedzi na poda- wany hormon wzrostu przez główne białko wiążące IGF-I (IGFBP-3) [9]. To wszystko powoduje, że i tak trudny do interpretacji wynik testu generacji IGF-I staje się jeszcze mniej przydatny diagnostycznie.
W pracy podjęto próbę określenia reaktywno- ści obu generowanych w teście czynników – IGF-I i IGFBP-3.
Materiał i metody
Badaniom poddano 34 pacjentów z niskorosło- ścią, obu płci, w wieku od 8,3 do 17,1 roku życia.
Deficyt wzrostu pacjentów wahał się od (-) 2,4 do (-) 4,1 odchylenia standardowego (SD), średnio (-) 3,25 SD. Przy doborze pacjentów nie uwzględniano korekcji wzrostu na podstawie wzrostu rodziciel- skiego (mpSDS) z racji tego, że nieprawidłowości w przekazie sygnału wzrostowego mogły być uwa- runkowane dziedziczonymi mutacjami. U wszyst- kich badanych wykazano prawidłową spontaniczną sekrecję hormonu wzrostu (profil GH po zaśnię- Tabela I. Charakter�st�ka badanej grup�
Table I. Characteristics of studied group
Liczba
badan�ch Dzie�cz�ta Chłopc� Niedobór
�zrostu (SD)
�ax�� st�żenie GH
� profilu po zaśni�ciu
(ng/�l)
St�żenie IGF-I
(SDS) IGFBP-3
(ng/�l)
34 10 24 (-) 2,4-
(-) 4,1 18,3-50,2 (-) 2,0-
(-) 3,1 1970-5177
śr�� (-) 3,25 śr�� 34,25 śr�� (-) 2,55 śr��(-) 3573,5
Wartości stężeń białka nośnikowego IGFBP-3 wykazały znaczący wzrost w drugim dniu testu, po- dobnie jak IGF-I. W następnych dniach nie wykazy- wały już znaczących zmian (tabela II).
Tylko u pojedynczych osób stężenie IGF-I wzro- sło w pierwszej dobie badania (6,1% badanych).
Stężenie IGFBP-3 w tym samym czasie nie zmie- niło się. U największej liczby badanych odnotowa- no wzrost stężenia IGF-I w trzeciej i czwartej dobie.
Stężenie IGFBP-3 wzrastało najczęściej w drugiej, trzeciej i czwartej dobie (tabela III).
U większości pacjentów obserwowano w trak- cie testu generacyjnego wzrost stężenia IGF-I o po- nad 100% w stosunku do wartości spoczynkowej – przed rozpoczęciem stymulacji rhGH. Stężenie IGFBP-3 wzrastało w tym samym czasie jedynie o niespełna 34%.
Dyskusja
Od ponad czterdziestu lat, tj. od opisania muta- cji genu kodującego receptor dla hormonu wzro- stu przez Larona, prowadzone są badania nad prze- kazem sygnału wzrostowego. Konsekwencją tego było odkrycie następnych mutacji genu kodującego
poszczególne domeny GHR. Okazało się, że doty- czy to nie tylko eksonów kodujących domenę ze- wnątrz błonową, ale także cytoplazmatyczną i śród- błonową. Szczególnie ważne było odkrycie mutacji eksonu 8, powodującej uwalnianie domeny cyto- plazmatycznej. W rezultacie początkowo uznawane powszechnie wskazanie do poszukiwania mutacji GHR, jakim było niskie stężenie białka wiążącego hormon wzrostu (GHBP), przestało być decydują- cym kryterium u wszystkich pacjentów [10].
Dalszy postęp badań i poznawania genomu ludz- kiego spowodował odkrycie genów odpowiedzial- nych za kodowanie czynników biorących udział w komórkowej transdukcji sygnału wzrostowego.
W ciągu ponad 10 lat opisano także kolejne mutacje dotyczące genu kodującego białko STAT 5b [7, 11].
Przełomem w badaniach nad genami kodujący- mi nośniki sygnału wzrostowego stało się odkry- cie, że za ich niskie stężenia mogą także odpowia- dać nieprawidłowości w rejonach promotorowych tych genów. Przykładem mogą być nieprawidłowo- ści w rejonie promotora P1 genu igf-1. Dotychczas opisano szereg takich błędów i w przypadku części z nich wykazano ścisły związek z niskimi stężenia- mi IGF-I i niskim wzrostem. Promotor P1 zdaje się Tabela II. Średni procento�� �zrost st�żeń IGF-I i IGFBP-3 � teście generacji
Table II. Mean increase in IGF-I and IGFBP-3 concentrations in the generation test
Dzień testu Średni procentowy wzrost
stężenia IGF-I (%)
Średni procentowy wzrost stężenia IGFBP-3
(%)
I 50,7 13,2
II 96,2 32,6
III 111,4 33,8
IV 124,4 33,8
Tabela III. Procento�� rozkład liczb� badan�ch ��kazując�ch �aks��alne st�żenia IGF-I i IGFBP-3 � poszczególn�ch dniach testu
Table III. Percentage distribution of studied individuals with maximum concentration of IGF-I and IGFBP-3 in particular days of examination
Dzień testu �ax�� st�żenie IGF-I
(% badan�ch) �ax�� st�żenie IGFBP-3
(% badan�ch)
I 6,1 0,0
II 15,2 29,9
III 36,3 40,0
IV 42,4 30,1
Ryc. 1. Średni procento�� �zrost st�żeń IGF-I i IGFBP-3 � teście generacji Fig. 1. Mean increase in IGF-I and IGFBP-3 concentrations in the generation test
Ryc. 2. Średni procento�� �zrost st�żeń IGF-I i IGFBP-3 � teście generacji Fig. 2. Mean increase in IGF-I and IGFBP-3 concentrations in the generation test
szczególnie podatny na powstawanie nieprawidło- wych sekwencji. Zatem taka lokalizacja jest niepo- równywalnie częstszą przyczyną niskorosłości niż zachowawczy gen igf-1 [12]. Dodatkowo należy także zwrócić uwagę na to, że nawet zmiany nukle- otydowe dotychczas opisywane jako polimorficzne mogą być niekiedy przyczyną niedoborów wzrostu [13]. Okazuje się bowiem, że w różnych okresach rozwojowych różne czynniki transkrypcyjne odpo- wiadają za syntezę IGF-I.
Obecnie uwagę zwraca się także na mutacje ge- nów kodujących białka wiążące. Opisano mutacje genów kodujących białko IGFBP-3 i kwasolabilną podjednostkę ALS. Dowiedziono, że niskie stęże- nia każdego z tych białek także prowadzą do nisko- rosłości wskutek skracania okresu półtrwania IGF-I [11, 14].
Pomimo stosunkowo rzadkiego występowania mutacji jako przyczyny niskorosłości liczne po- tencjalne miejsca, w których może dochodzić do nieprawidłowości transdukcji sygnału wzrostowe- go, powodują, że liczba takich pacjentów nie jest wcale mała. Przyczyny takiej poszukuje się przede wszystkim u chorych, u których niedobór wzrostu jest szczególnie drastyczny. Trzeba jednak pamię- tać, że nie wszystkie mutacje powodują aż tak duże
niedobory wzrostu. Ponadto szczególnie duże defi- cyty wzrostu prezentują ci chorzy, którzy są homo- zygotami. Kodowanie heterozygotyczne nie powo- duje aż takich niedoborów wzrostu. Często napotyka się na trudności w ich zdiagnozowaniu i różnicowa- niu z innymi przyczynami niskorosłości. Ponieważ także inne czynniki, jak na przykład niedożywie- nie, mogą powodować niskie stężenia IGF-I, grupa chorych wymagająca diagnostyki różnicowej jest duża [15].
Test generacji IGF-I jest tym narzędziem, które potencjalnie powinno diagnozować poziom uszko- dzenia w drodze przekazu wzrostowego oraz po- zwalać na różnicowanie pacjentów z niewrażliwo- ścią na hormon wzrostu wynikającą z mutacji od tych, którzy wykazują częściową oporność na GH powodowaną innymi przyczynami. Problem stano- wi jednak fakt, że część z niskorosłych pacjentów może nie wykazać generacji IGF-I w czasie stan- dardowego testu, a zademonstruje prawidłową od- powiedź po wielu dniach podawania rhGH [16].
Sugeruje się nawet, żeby w przypadkach trud- nychdiagnostycznie stosować podawanie hormonu wzrostu przez miesiąc lub dłużej.
Opisane trudności diagnostyczne zmuszają do podejmowania prób poszukiwania bardziej precy-
Ryc. 3. Procento�� rozkład liczb� badan�ch ��kazując�ch �aks��alne st�żenia IGF-I i IGFBP-3 � poszczególn�ch dniach testu
Fig. 3. Percentage distribution of studied individuals with maximum concentration of IGF-I and IGFBP-3 in particular days of examination
zyjnego narzędzia ułatwiającego postawienie roz- poznania. Dlatego też uwagę zwrócono na moż- liwości oznaczania w teście generacji dodatkowo lub tylko IGFBP-3. Pojawiły się pojedyncze do- niesienia sugerujące, że białko to wykazuje więk- szą wrażliwość na działanie hormonu wzrostu niż IGF-I [9].
U naszych pacjentów wykonaliśmy test gene- racji oznaczając zarówno stężenia IGF-I, jak i IG- FBP-3. Okazało się, że w pierwszym oznaczeniu stężeń obu badanych czynników, nie licząc dnia ze- rowego, u około 6% badanych stężenie IGF-I było najwyższe w całym teście. Żaden z badanych nie wykazał takiej reakcji w tym samym czasie w sto- sunku do IGFBP-3. Może to wskazywać na więk- szą czułość IGF-I na podawanie rekombinowanego hormonu wzrostu, przynajmniej u niektórych nisko- rosłych pacjentów. Podobne wyniki otrzymali tak- że inni autorzy [17]. Największa liczba badanych odpowiedziała maksymalnym stężeniem IGF-I w czwartej, ostatniej dobie testu. Niemniej różni- ca pomiędzy trzecim a czwartym dniem nie była aż tak istotna. Wydaje się więc, że większość ba- danych odpowiada maksymalną generacją insulino- podobnego czynnika wzrostu-I w trzeciej i czwartej dobie. Blair i wsp. obserwowali najwyższe stęże-
nia IGF-I w 84 godzinie testu, to jest w czwartej do- bie [17]. Najwięcej niskorosłych odpowiedziało na stymulację, osiągając najwyższe stężenia IGFBP-3, w trzeciej dobie. Co więcej, liczba chorych, którzy uzyskali maksymalne stężenie IGFBP-3, była zbli- żona w drugiej i w czwartej dobie. Podsumowu- jąc, w drugiej dobie testu prawie dwukrotnie wię- cej chorych odpowiedziało maksymalną generacją IGFBP-3 w porównaniu do IGF-I. W trzeciej dobie testu liczba pacjentów, którzy zareagowali na sty- mulację najwyższymi stężeniami obu badanych pa- rametrów, była zbliżona. Może to świadczyć z ko- lei o bardziej zdecydowanej reakcji IGFBP-3 na podawany rhGH. Blair i wsp. najwyższe stężenia IGF-I i IGFBP-3 obserwowali u swoich pacjentów w czwartej dobie testu [17].
Po 24 godzinach od pierwszego podania re- kombinowanego hormonu wzrostu stężenie IGF-I u większości badanych wzrosło o połowę w stosun- ku do wartości wyjściowej. W kolejnej dobie osią- gnęło podwojenie stężenia spoczynkowego, a w na- stępnych dniach podnosiło się już nie tak radykalnie.
Natomiast stężenie IGFBP-3 w pierwszym dniu po stymulacji wzrosło tylko o nieco ponad 13%, aby w kolejnych dniach oscylować wokół 30%. Świad- czy to o umiarkowanej reaktywności tego czynni- Ryc. 4. Procento�� rozkład liczb� badan�ch ��kazując�ch �aks��alne st�żenia IGF-I i IGFBP-3 � poszczególn�ch dniach testu
Fig. 4. Percentage distribution of studied individuals with maximum concentration of IGF-I and IGFBP-3 in particular days of examination
[1] Ro�er ������: �est generacji IGF-1 � rozpozna�aniu zespołu całko�itej nie�rażli�ości na hor�on �zrostu�� �ndor�nol�� Ped��, 2009:9,Ro�er ������: �est generacji IGF-1 � rozpozna�aniu zespołu całko�itej nie�rażli�ości na hor�on �zrostu�� �ndor�nol�� Ped��, 2009:9, 45-50��
[2] Se�er�nek ���: Stoso�anie steroidó� �zie�n�ch � terapii dróg oddecho��ch �� po�ikłania i �etod� diagnozo�ania�� Alergia, 2008:Se�er�nek ���: Stoso�anie steroidó� �zie�n�ch � terapii dróg oddecho��ch �� po�ikłania i �etod� diagnozo�ania�� Alergia, 2008:
4, 5-11��
[3] Lee Y��, Jogie-Brahi� S��, Harada A�� et al��: Inhibitor� role of IGFBP-3 in the pathogenesis of asth�a�� Gro�th Genet�� Hor���, 2010:26, 1�� �����gghjournal��co���
[4] de Waal W��J��, Hokken-Koelega A��C��, Stijnen ��� et al��: �ndogenous and sti�ulated GH secretion, urinar� GH excretion, and plas�a IGF-I and IGF-II levels in prepubertal children �ith short stature after intrauterine gro�th retardation�� Clin�� �ndocrinol�� (Oxf��), 1994:
41, 621-630��
[5] A�sele� S��, Duquesno� P��, Duries B�� et al��: Spectru� of gro�th hor�one receptor �utations and associated haplot�pes in Laron s�ndro�e�� Hu��� �ol�� Genet��, 1993:2, 355-359��
[6] H�a V��, Little B��, Adi�a�an P�� et al��: Severe gro�th hor�one insensitivit� resulting fro� total absence of signal transducer and activator of transcription 5b�� J�� Clin�� �ndocrinol�� �etab��, 2005:90, 4260-4266��
[7] Pugliese-Pires P��N��, �onelli C��A��, Dora J����� et al��: A novel S�A�5B �utation causing GH insensitivit� s�ndro�e associated �ith h�perprolactine�ia and i��une d�sfunction in t�o �ale siblings�� �ur�� J�� �ndocrinol��, 2010:163, 349-355��
[8] Fofanova-Ga�betti O��V��, H�a V��, Wit J����� et al��: I�pact of heteroz�gosit� for acid-labile subunit (IGFALS) gene �utations on stature:
results fro� the international acid-labile subunit consortiu��� J�� Clin�� �ndocrinol�� �etab��, 2010:95, 4184-4191��
[9] Buck�a� C��K��, Selva K��A��, Pratt K��L�� et al��: Insulin-like gro�th factor binding protein-3 generation as a �easure of GH sensitivit���
J�� Clin�� �ndocrinol�� �etab��, 2002:87, 4754-4765��
[10] Laron Z��: Laron s�ndro�e (pri�ar� gro�th hor�one resistance or insensitivit�): the personal experience 1958-2003�� J�� Clin��
�ndocrinol�� �etab��, 2004:89, 1031-1044��
[11] Rosenfeld R��G��, Belgorosk� A��, Ca�acho-Hübner C�� et al��: Defects in gro�th hor�one receptor signaling�� �rends �ndocrinol��
�etab��, 2007:18, 134-141��
[12] K�dzia A��, Obr�palska-St�plo�ska A��, Pacholska-Bogalska J�� et al��: Genetic variants in the pro�oter region of the IGF-I gene as a reason for short stature�� J�� Pediatr�� �ndocrinol�� �etab��, 2006:19, 733-739��
[13] Rietveld I��, Janssen J��A��, Hof�an A�� et al��: A pol��orphis� in the IGF-I gene influences the age-related decline in circulating total IGF-I levels�� �ur�� J�� �ndocrinol��, 2003:148, 171-175��
[14] Do�ene H�����, Bengolea S��V��, �artinez A��S�� et al��: Deficienc� of the circulating insulin-like gro�th factor s�ste� associated �ith inactivation of the acid-labile subunit gene�� N�� �ngl�� J�� �ed��, 2004:350, 570-577��
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
ka w porównaniu do IGF-I. Jorge i wsp. podobnie słabą odpowiedź IGFBP-3 w teście generacji obser- wowali u niespełna połowy swoich pacjentów, dru- ga połowa badanych odpowiedziała w sposób nie- skoordynowany [18].
Tak więc IGF-I wydaje się lepszym, bardziej diagnostycznym czynnikiem testu. Jednak trzeba zdawać sobie sprawę, że u części badanych, odpo- wiedź ta może być modyfikowana wskutek działa- nia innych czynników wpływających na procesy wzrostowe.
Należy się zastanowić nad tym, czy wydłużone podawanie rhGH nie doprowadzi do dalszego wzro- stu stężeń IGF-I i IGFBP-3. Wartości IGF-I w teście generacji rosną przez cały czas trwania badania, aż do czwartego dnia. Być może, dalsze podawa- nie rekombinowanego hormonu wzrostu skutko- wałoby dalszym wzrostem stężeń IGF-I. Z drugiej strony wydłużenie czasu trwania testu do siedmiu dni nie powodowało już dalszego znaczącego wzro- stu stężeń IGF-I [19]. Również zwiększenie dawki rhGH jako bodźca stymulacyjnego wydaje się nie
powodować większych różnic w zakresie odpo- wiedzi generacyjnej IGF-I nawet do siódmego dnia testu [20]. Co do IGFBP-3, to jego stężenia w dru- giej dobie podawania rhGH osiągały u większo- ści badanych wartości zbliżone do maksymalnych, a więc dalsze prowadzenie testu nie wydawało się sensowne.
Warto rozważyć, czy prowadzenie stymulacji przy użyciu większych dawek hormonu wzrostu nie wpłynie na dalszą generację stężeń IGFBP-3.
Brakuje wiarygodnych badań dotyczących wpływu większych dawek rhGH w teście generacji na wiel- kość stężeń IGFBP-3 w poszczególnych dniach ba- dania.
W podsumowaniu należy stwierdzić, że stężenia IGF-I uzyskiwane w teście generacji wykazywały bardziej dynamiczny wzrost w stosunku do stężeń IGFBP-3. Zatem pomimo pewnych niedoskonało- ści diagnostycznych, które mogą wynikać ze współ- istnienia chorób przewlekłych, czynnik ten wydaje się bardziej przydatny klinicznie niż IGFBP-3.
[15] �artinez de Ica�a P��, Fernandez C��, Vazquez C�� et al��: IGF-1 and its binding proteins IGFBP-1 and 3 as nutritional �arkers in prepubertal children�� Ann�� Nutr�� �etab��, 2000:44, 139-143��
[16] Spiliotis B�����, Alexandrides ���K��, Kar�stianos C�� et al��: �he insulin-like gro�th factor-I (IGF-I) generation test as an indicator of gro�th hor�one status�� Hor�ones (Athens), 2009:8, 117-128��
[17] Blair J��C��, Ca�acho-Hübner C��, �iraki �oud F�� et al��: Standard and lo�-dose IGF-I generation tests and spontaneous gro�th hor�one secretion in children �ith idiopathic short stature�� Clin�� �ndocrinol�� (Oxf), 2004:60, 163-168��
[18] Jorge A��A��, Souza S��C��, Arnhold I��J�� et al��: Poor reproducibilit� of IGF-I and IGF binding protein-3 generation test in children �ith short stature and nor�al coding region of the GH receptor gene�� J�� Clin�� �ndocrinol�� �etab��, 2002:87, 469-472��
[19] Krzesiek ���, I�ańczak B��: Ocena g�stości �ineralnej kości u dzieci chorując�ch na chorob� trze�ną�� Pol�� �erk�� Lek��, 200:24,Krzesiek ���, I�ańczak B��: Ocena g�stości �ineralnej kości u dzieci chorując�ch na chorob� trze�ną�� Pol�� �erk�� Lek��, 200:24, 219-226��
[20] Buck�a� C��K��, Guevara-Aguirre J��, Pratt K��L�� et al��: �he IGF-I generation test revisited: a �arker of GH sensitivit��� J�� Clin�� �ndocrinol��
�etab��, 2001:86, 5176-5183��
